專(zhuān)利名稱(chēng)：耐酒精的腸溶藥物組合物的制作方法
耐酒精的腸溶藥物組合物
背景技術(shù)：
無(wú)意中，將在劑型中含有的藥物的全部量或很大部分在短時(shí)間內(nèi)的快速藥物釋放稱(chēng)為“劑量?jī)A卸(dose dumping)”。劑量-傾卸由于安全性問(wèn)題和/或減弱功效會(huì)給患者帶來(lái)很大風(fēng)險(xiǎn)，具體的是在控釋劑型(其中活性藥物可以以相對(duì)高的量存在)中。在這些控釋劑型中，藥物從劑型中釋放的速率受控于控制釋放率的結(jié)構(gòu)。典型的控制釋放率的結(jié)構(gòu)包含可溶脹的聚合物、凝膠基質(zhì)和聚合物包衣等?？刂漆尫怕实慕Y(jié)構(gòu)受影響或失效是劑量?jī)A卸的一個(gè)可能的原因。對(duì)于某些控釋產(chǎn)品當(dāng)將其與食物一起施用時(shí)有可能會(huì)發(fā)生劑量-傾卸，這已經(jīng)被公認(rèn)超過(guò) 20 年。參見(jiàn) Hendeles L, Wubbena P, Weinberger M. Food-induceddose dumping ofonce-a-day theophylline. Lancet. 22:1471(1984)。除了食物以外，酒精的存在也可影響控釋劑型的控制釋放率的結(jié)構(gòu)。采用控制釋放率的結(jié)構(gòu)的某些控釋劑型在酒精存在下比其它控制釋放率的結(jié)構(gòu)更易受劑量?jī)A卸影響。
在2005年，由于乙醇對(duì)藥物控釋制劑的影響，美國(guó)食品和藥物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration) (FDA)需要從市面上撤回若干藥物或需要變化警告標(biāo)記。例如，F(xiàn)DA要求Purdue Pharma ofStamford, CT從市面上撤回PaHadOIie⑧(鹽酸氫嗎啡酮)延長(zhǎng)釋放膠囊，因?yàn)樗幋鷦?dòng)力學(xué)研究顯示當(dāng)將PaHadone 與酒精一起服用時(shí)，延長(zhǎng)釋放制劑會(huì)受影響并導(dǎo)致劑量?jī)A卸(參見(jiàn)2005年7月13日的FDA PressRelease)。FDA推斷由于其酒精誘導(dǎo)劑量?jī)A卸的敏感性,所以Pa丨丨adone 藥物產(chǎn)品的整體風(fēng)險(xiǎn)與收益比并不樂(lè)觀。FDA決策部分基于在健康受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究(使用納曲酮阻斷劑)，該研究顯示Pallado丨H、 與240mL (8盎司)的40% (80度)酒精共同攝入會(huì)導(dǎo)致氫嗎啡酮的平均濃度峰值約是與水一起服用時(shí)的6倍。此外，在該研究中的一名受試者當(dāng)與40%酒精一起攝入該藥物時(shí)經(jīng)歷的增加是與水一起攝入該藥物的16-倍。該研究也顯示8盎司4%酒精(與典型一份啤酒的2/3等效)在某些受試者中可導(dǎo)致血漿氫嗎啡酮濃度的峰值是當(dāng)將藥物與水一起攝入時(shí)的幾乎兩倍。FDA Alert for HealthcareProfessionals(2005 年 7 月):Hydromorphone Hydrochloride Extended-ReleaseCapsules(marketed as PaBadone )· http// www. fda. gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/hydromorphoneHCP. pdf。體內(nèi)耐酒精劑量?jī)A卸的測(cè)定并不是優(yōu)選的方法，因?yàn)樵摐y(cè)定可對(duì)人受試者造成潛在的傷害。根據(jù)FDA，優(yōu)選的方法是在40%乙醇存在下的體外溶出測(cè)定。在2005年10月26日的藥物科學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議(Pharmaceutical Sciences Advisory Committee Meeting)上，來(lái)自 CDER (藥品評(píng)價(jià)與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research))的OPS (藥物科學(xué)部(Office of Pharmaceutical Science))人員提供的數(shù)據(jù)顯示在易受酒精影響的控釋劑型中，較高濃度的乙醇(例如，40%)可能比較低濃度的乙醇(例如，20%或4%)更快引發(fā)藥物釋放?？赡苁沁@種情況或可能不是，這取決于控釋制劑的特性。(參見(jiàn) Presentations at thePharmaceutical Sciences Advisory Committee MeetingOct. 26，2005)。因此，生物等效性部門(mén)-2 (Division of Bioequivalence - 2)、CDER/FDA 非專(zhuān)利藥物部門(mén)(Office of Generic Drugs CDER/FDA)在 2009 年 5 月 13 日 AAPS workshop上，發(fā)表Physical Pharmacy and Biopharmaceutics提出了用于非專(zhuān)利MR 口服藥物產(chǎn)品的酒精誘導(dǎo)的劑量-傾卸的溶出測(cè)定。提出的溶出研究旨在比較非專(zhuān)利(測(cè)定)產(chǎn)品和相應(yīng)的參考文獻(xiàn)列出的藥物的溶出表現(xiàn)。用于溶出的條件包括具有添加不同量的乙醇(v/v)的O. IN HCL介質(zhì)，以得到在介質(zhì)中下列百分比的乙醇0. 0%、5. 0%、20%和40%。采用與這些規(guī)定的溶出研究相似的方案，以確定本發(fā)明的耐酒精藥物組合物的穩(wěn)固性。已經(jīng)做了至少一次嘗試以使控釋制劑耐乙醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A卸。受讓于PenwestPharmaceuticals Co. , of Patterson NY 的美國(guó)公布的專(zhuān)利申請(qǐng)第 2007/0212414 號(hào)(通過(guò)引用并入本文)要求保護(hù)通過(guò)向用該藥物治療時(shí)可能飲用(consume)乙醇的患者提供耐酒精持續(xù)釋放制劑形式的有效量的藥物來(lái)預(yù)防在乙醇存在下藥物的劑量-傾卸的方法。所述藥物和持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)包含至少一種雜多糖膠、至少一種同多糖膠和至少一種藥物稀釋齊U。該耐乙醇的持續(xù)釋放制劑要求保護(hù)在乙醇存在下基本上保持其持續(xù)釋放溶出特性。本領(lǐng)域需要耐乙醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A卸的包有腸溶衣的藥物制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及耐酒精的藥物組合物，其包含具有在pH小于5. 5時(shí)耐降解或溶出的腸溶層的活性劑和足以在酒精存在下預(yù)防大量活性劑釋放的量的酒精保護(hù)劑。在另一方面，本發(fā)明涉及具有酒精保護(hù)劑的組合物，該酒精保護(hù)劑預(yù)防該活性劑在放置于酒精環(huán)境中時(shí)以小于由在相同的酒精環(huán)境中不含酒精保護(hù)劑的相同的組合物釋放的活性劑的量的量從組合物中釋放。還描述了通過(guò)向患有疾病的患者施用有效量的耐酒精的藥物組合物(包含適用于治療該疾病的活性劑)用所述活性劑來(lái)治療該疾病的方法。在又一方面，本發(fā)明涉及具有活性劑和酒精保護(hù)劑的耐酒精的藥物組合物，該酒精保護(hù)的制劑在40%酸的乙醇溶液(O. IN HCl)中2小時(shí)(USPI或III)隨后在磷酸鹽緩沖液pH 6. 8 (USP I或II)中4小時(shí)的體外溶出特性與商業(yè)上等效產(chǎn)品相似。在又一方面，本發(fā)明涉及與商業(yè)上等效產(chǎn)品生物等效的酒精保護(hù)的制劑。附圖簡(jiǎn)述圖I為未包衣的、市售的rymbaWa 微球的藥物——鹽酸度洛西汀在5%,20%和40%酸的乙醇溶液中的平均釋放量(％釋放)隨時(shí)間(分鐘)的曲線(實(shí)施例I)。圖2為下列微球的藥物——度洛西汀在40%酸的乙醇溶液中的平均釋放量(％釋放)隨時(shí)間(分鐘)的曲線(1)未包衣的、市售rymha丨微球(實(shí)施例I) ;(2)用水基 CAP 包衣的 Cymbalta 微球(由 FMCBiopolymer of Philadelphia, PA 出售的
AQUACOAT -CPD)(實(shí)施例2C);和⑶用有機(jī)基cap分散體包衣的rymbalta 微球(實(shí)施例7)。圖3為用水性海藻酸鈉和有機(jī)基cap分散體包衣的CtVmbaIta'"微球(實(shí)施例9)和用水性HPMC/ Polyplasione xl和有機(jī)基cap分散體包衣的Cymbalta·微球(實(shí)施例10)的藥物——度洛西汀在40%酸的乙醇溶液中的釋放量(％釋放)隨時(shí)間(分鐘)的曲線。圖4為用水性HPMC和有機(jī)基CAP分散體包衣的CymbaHa 微球(實(shí)施例ιι)和用水性HPMC和有機(jī)基cap分散體包衣的(微球(實(shí)施例12)的藥物——度洛西
汀在40%酸的乙醇溶液中的釋放量(％釋放)隨時(shí)間(分鐘)的曲線。圖5為下列樣品的藥物——度洛西汀按USP III在O. IN HCl (2小時(shí))和磷酸鹽緩沖液(pH 6. 8，4小時(shí))中的釋放量(％釋放)隨時(shí)間(分鐘)的曲線(1)用水性海藻酸鈉和有機(jī)基cap分散體包衣的Cymba丨ta 微球(實(shí)施例9);⑵用水性hpmc/Polyplasdone xl和有機(jī)基cap分散體包衣的Cymba丨ta 微球(實(shí)施例 ο);和⑶用水性hpmc和有機(jī)基cap分散體包衣的C.:ymbaItaii微球(實(shí)施例ιι);圖6為在下列條件中下列微球的曲線⑴未包衣的、市售Cymba丨ta 微球的按USP III在20%酸的乙醇溶液中(實(shí)施例Ib) ; (2)用水性HPMC和有機(jī)基CAP分散體包衣的Cymbatta⑩微球按usp m在20%酸的乙醇溶液中(實(shí)施例12)；⑶用水性hpmc和有機(jī)基cap分散體包衣的(、丨nba丨ta 微球按usp iii在40%酸的乙醇溶液中(實(shí)施例12)。 圖7為下列樣品的藥物——度洛西汀按USP III在O. IN HCl (2小時(shí))和磷酸鹽緩沖液(pH 6. 8，4小時(shí))中的釋放量(％釋放)隨時(shí)間(分鐘)的曲線(1)未包衣的、市售Cymbalta 微球(實(shí)施例I);和⑵用水性hpmc和有機(jī)基cap分散體包衣的Cymbalta 微球(實(shí)施例12)。圖8為實(shí)施例12中所述制劑的度洛西汀在O. IN HCl/40%酸的乙醇溶液(2小時(shí))接著磷酸鹽緩沖液(4小時(shí))中的％釋放的曲線。圖9為如在實(shí)施例13中更詳細(xì)描述的Trilipix 的非諾貝酸在乙醇磷酸鹽(pH3. 5)2小時(shí)接著磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中的％釋放的曲線。圖 ο為如在實(shí)施例13中更詳細(xì)描述的根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案包衣的TriLiphis制劑的非諾貝酸在乙醇磷酸鹽(pH 3. 5)2小時(shí)接著磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中的％釋放的曲線。

圖11為實(shí)施例13所述制劑的NE5CIUM 微球的艾美拉唑鎂在O. lNHCl/40%酸的乙醇溶液(2小時(shí))接著磷酸鹽緩沖液(4小時(shí))中的％釋放的曲線。圖12為來(lái)自用63%和77%CAP包衣的NEXIUM 微球的艾美拉唑鎂在O. INHCl/40%酸的乙醇溶液(2小時(shí))接著磷酸鹽緩沖液(4小時(shí))中的％釋放的曲線。圖13為來(lái)自MHIIJMe微球和CAP包衣的肩微球的艾美拉唑鎂在O. IN HCl接著磷酸鹽緩沖液(4小時(shí))中的％釋放的曲線。圖14為來(lái)自用309ffiudragit S (丙烯酸樹(shù)脂S)包衣的的艾美拉唑鎂在O. IN HCl/40%酸的乙醇溶液(2小時(shí))接著磷酸鹽緩沖液(4小時(shí))中的％釋放的曲線。發(fā)明詳述FDA已指明對(duì)于控釋劑型，對(duì)酒精誘導(dǎo)的劑量?jī)A卸的體外測(cè)定作為常規(guī)表征測(cè)定可能是合理的。這些測(cè)定不僅涉及阿片樣物質(zhì)(例如氫嗎啡酮，一種嗎啡)，也被推薦用于某些其它藥物，例如但不限于，具有窄治療指數(shù)的藥物、或如果劑量?jī)A卸將導(dǎo)致高Cmax或低Cmin的可怕后果的藥物、或如果傾卸將導(dǎo)致不利的毒理學(xué)事件的藥物。FDA優(yōu)選將制劑通過(guò)設(shè)計(jì)制備為耐乙醇的，而不是僅僅通過(guò)體內(nèi)研究證實(shí)劑量?jī)A卸不會(huì)發(fā)生。(參見(jiàn)如在2005年10 月 26 日的藥物科學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)會(huì)議(Pharmaceutical Sciences Advisory CommitteeMeeting)上提出的對(duì)酒精誘導(dǎo)的劑量?jī)A卸的觀點(diǎn)的總結(jié)(Summary of FDA’s positiononalcohol-induced dose dumping))。FDA已提示控釋劑型的體外溶出測(cè)定在變化濃度的乙醇HCl (0. IN)，例如5%乙醇HCl (0. IN)、20%乙醇HCl (0. IN)和40%乙醇HCl (0. IN)中實(shí)施2小時(shí)，每15分鐘進(jìn)行采樣，適當(dāng)時(shí)接著在pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液浴(bath)中實(shí)施4(4)小時(shí)。浴條件適當(dāng)?shù)鼗趧┬蛠?lái)確定，并包括美國(guó)藥典裝置(USP)I (轉(zhuǎn)籃，40目)槳速75rpm (介質(zhì)體積[email protected]°C)具有基于與60mg的活性劑等效的重量、或USP III (40目)介質(zhì)體積25OmL 37°C具有基于與15mg的活性劑等效的重量。(參見(jiàn)Dissolution Testing:An FDAPerspective, AAPS Workshop, PhysicalPharmacy and Biopharmaceutics, Division ofBioequivalence-2, Office ofGeneric Drugs, CDER/FDA, 13May 2009)這類(lèi)測(cè)定被用于研究本發(fā)明的藥物制劑。自2009AAPS Workshop起，F(xiàn)DA就不要求提供DR產(chǎn)品在多介質(zhì)中溶出特性。
在一方面，本發(fā)明涉及那些活性劑，其應(yīng)該不允許在胃中溶出，例如因?yàn)樗鼈儾槐晃?、或它們可能被酸降解或它們可能刺激胃，但?dāng)劑型到達(dá)偏中性PH(例如下段腸(lowerintestine)或小腸的pH)環(huán)境時(shí)則會(huì)溶出。通常，這些活性劑會(huì)需要預(yù)防在胃中溶出的藥物制劑-通常被稱(chēng)為腸溶制劑(“EC”)或緩釋(“DR”)制劑。與這些制劑形成對(duì)照的是被稱(chēng)為“延長(zhǎng)釋放ER或XR”、“控釋CR”、“每日一次(once-daily) ”或“每天一次(once-a-day) ”產(chǎn)品的其它制劑(參見(jiàn)例如,CORKGiCR (每天一次卡維地洛磷酸鹽，GlaxoSmithKline)和ADDERALL*,XR (苯丙胺，右苯丙胺混合鹽，shire US Inc.))。將這些非腸溶制劑具體設(shè)計(jì)為在胃中釋放一部分的活性劑并在小腸中以受控方式釋放活性劑。盡管無(wú)論該產(chǎn)品為了本發(fā)明的目的被稱(chēng)為“控釋”、“延長(zhǎng)釋放”、“每日一次”或“每天一次”，關(guān)鍵的確定方法都是是否該藥物制劑允許在胃中釋放活性劑。根據(jù)一個(gè)示例性實(shí)施方案，本發(fā)明涉及不應(yīng)允許在胃中顯著溶出的那些活性劑。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“傾卸”描述了活性物的災(zāi)難性釋放或根據(jù)Cmax、Tmax和/或AUC參數(shù)的FDA標(biāo)準(zhǔn)不是生物等效的釋放。美國(guó)食品和藥物管理局(United States Food andDrug Administration) (FDA)已將生物等效性定義為“在藥物等效形式或藥物替代品中的活性劑或活性部分當(dāng)以相同的摩爾劑量在適當(dāng)設(shè)計(jì)的研究中的相似條件下施用時(shí)在藥物作用部位變得可用的速率和程度上并不存在顯著差異”。(FDA，2003)換言之，F(xiàn)DA認(rèn)為當(dāng)測(cè)定制劑對(duì)參考制劑的每個(gè)或所有相對(duì)平均Cmax、AUC((l_t)和AUCm的90%CI在80. 00%至125. 00%之內(nèi)時(shí)，兩種產(chǎn)品生物等效。當(dāng)生物等效研究由于它會(huì)使受試者受到傷害而不能完成時(shí)，將測(cè)定制劑的體外溶出測(cè)定與參考制劑(例如，商業(yè)上等效的產(chǎn)品)的進(jìn)行比較。無(wú)論測(cè)定制劑(例如，本發(fā)明的酒精保護(hù)的制劑)是否與參考制劑(例如，商業(yè)上等效的產(chǎn)品)等效，這都是FDA可接受的確定方法。當(dāng)將測(cè)定制劑和參考制劑進(jìn)行比較時(shí)，應(yīng)使用相似因子(f2)對(duì)溶出特性進(jìn)行比較。相似因子是總平方誤差的對(duì)數(shù)反平方根代換，且是兩條曲線之間溶出百分比(%)的相似性的測(cè)量值。當(dāng)f2值> 50時(shí)，兩個(gè)溶出特性被認(rèn)為“相似”。參見(jiàn)Waiver of InVivo Bioavailability and Bioequivalence Studies forImmediate-Release Solid OralDosage Forms Based on a BiopharmaceuticsClassification System, U. S. Departmentof Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for DrugEvaluation andResearch(CDER)，August 2000。有諸多預(yù)防活性劑在制劑通過(guò)胃時(shí)從該制劑釋放的已知制劑。實(shí)例包括在通過(guò)引用并入本文的美國(guó)專(zhuān)利第7，011，847 ;6，159，501 ;5，273，760號(hào)；和美國(guó)公布的專(zhuān)利申請(qǐng)2008/0085304 ；2004/0170688 ;和 2008/0226711 中討論的那些制劑。用于這些系統(tǒng)的材料包括，例如，脂肪酸、蠟、蟲(chóng)膠和塑料。典型地，制備這類(lèi)系統(tǒng)的材料分為兩組水基和溶劑基系統(tǒng)。大多數(shù)腸溶系統(tǒng)靠顯露的表面工作，該表面在胃中發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)酸性PH下是穩(wěn)定的，但是在更低酸性(相對(duì)更堿性)pH下則快速分解。例如，腸溶系統(tǒng)不會(huì)溶解在酸性胃液(約PH3)中，但是它們會(huì)溶解在小腸中存在的更高pH(約pH5以上，例如5. 5)環(huán)境中。預(yù)防活性劑在胃中溶出的任何系統(tǒng)，包括但不限于上述舉例說(shuō)明的那些，在本文中被統(tǒng)稱(chēng)為“腸溶系統(tǒng)”。腸溶系統(tǒng)的非限制性實(shí)例包括水基和有機(jī)基HPMC-AS :羥基丙基甲基纖維素醋酸琥拍酸酯-HF(由Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd. of Japan出 售的 AQ0AT) ;PVAP :聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(由 Colorcon, Inc.，Harleysville, PA 出售的Sl)RETERK..:_e );水基CAP :纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(由FMCBiopolymer ofPhiladelphia，PA出售的ACJUACOAT -CPD);有機(jī)基CAP :纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(Eastman C-A-P,Eastman Co.) ；以商品名KUDRACIT L、s和FS級(jí)出售的聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)陰離子型共聚物(Evonik Degussa, Darmstadt, DE)。將腸溶系統(tǒng)作為層或包衣應(yīng)用于劑型，或其為基質(zhì)的形式。腸溶系統(tǒng)是單一物質(zhì)，或材料的組合。采用包衣或?qū)有问降哪c溶系統(tǒng)以預(yù)防活性劑在胃中溶出的示例性市售的藥物制劑包括CYMBALTA⑩(度洛西汀 HC1，Lilly usa，LLC) ； NEXIiJM (艾美拉唑，AstraZeneca LP) ； ACIPHEX (雷貝拉唑鈉，Eisai Inc.和Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals、Inc. ) ； ASACOJL HD (5-氨基水楊酸，Procter & GamblePharmaceuticals, Inc. ) ； .LIALDA (5-氨基水楊酸，Shire USInc. ) ;.PENTASA (5-氨基水楊酸,Shire US Inc) ；ENTECORT EC (布地奈德膠囊，AstraZeneca LP) ； LAMICTAL 狀(拉莫三嗪片劑、GlaxoSmithKline)；
[⑩(右蘭索拉唑，TakedaPharmaceuticals North America, Inc.)；Creon (胰酶膠囊,SolvayS. A) ；ULTRA.SE (胰脂肪酶膠囊，Axcan Pharma US)；PROTONIX⑩(泮托拉唑， Pfizer Inc. )；DEPAKOTE (雙丙戊酸鈉，AbbottLaboratories) ； P—R(MX)SEC⑩(奧美拉唑，AstraZeneca LP) ； PREVACIB (蘭索拉唑(lanzoprazole), Novartis Consumer Health, Inc. ) ； AK IHO I KC(雙氯芬酸鈉，Pfizer Inc. ) ；(丙戍酸，Noven Therapeutics LLC)；
TRILIPIX (非諾貝酸緩釋膠囊，Abbott Laboratories);和VIDEX㊣EC (去羥肌苷，Bristol-MyersSquibbX采用或可能采用腸溶衣以預(yù)防活性劑在胃中溶出的示例性活性劑(無(wú)論是否可用于市售產(chǎn)品)包括阿司匹林、比沙可啶、萘普生、紅霉素、雷貝拉唑鈉、腺病毒疫苗4型、降隹丐素、達(dá)拉地(darapladib)、美沙拉秦(mesalzine)、阿侖膦酸、伊泊替羅、NE-F(腎炎因子)、格拉默、CH-1504 (來(lái)自 Chelse Therapeutics International, Ltd.的非代謝抗葉酸劑)、ORAZOL⑩(二膦酸鹽(唑來(lái)膦酸)化合物，MerrionPharmaceuticals)、巰乙胺、拉雷佐肽和口服胰島素。本發(fā)明不限于目前商業(yè)化的腸溶劑型，并考慮與易受乙醇誘導(dǎo)傾卸影響的活性劑使用。本發(fā)明的耐酒精藥物組合物的示例性實(shí)施方案使用“酒精保護(hù)劑”以預(yù)防或減緩活性劑從劑型發(fā)生乙醇誘導(dǎo)傾卸。酒精保護(hù)劑可以是單一物質(zhì)，例如聚合物，或材料的組合，例如，在賦形劑溶液中的聚合物組合。將酒精保護(hù)劑儲(chǔ)存在層或包衣中，或在可代替的實(shí)施方案中其為基質(zhì)的形式。適合的酒精保護(hù)劑材料包括但不限于，有機(jī)基的纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、天然和合成淀粉、聚環(huán)氧烷烴，以及天然和合成的纖維素包括例如羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥基甲基纖維素(HMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)和羧甲纖維素(CMC)的變性纖維素， 例如昆蟲(chóng)和動(dòng)物蠟、植物蠟、礦物蠟、石油蠟和合成蠟的蠟。在示例性實(shí)施方案中，酒精保護(hù)劑是以商品名Eastman C-A- P 或Cellacefate, NF 由 Eastman Chemical Company, Kingsport, TN USA 出售的有機(jī)基纖維素醋
酸鄰苯二甲酸酯。酒精保護(hù)劑可以以在給定的乙醇濃度下足以賦予耐酒精性的量存在于制劑中。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，將該酒精保護(hù)劑以按重量增加計(jì)的20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450%和500%的量加到商業(yè)上等效制劑中。基于活性劑從在酒精環(huán)境中或在劑型暴露于酒精環(huán)境之后的非酒精環(huán)境中劑型的百分比釋放之間的關(guān)系，本發(fā)明的藥物組合物是耐酒精的。在其它示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明是提供對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性并且與該活性劑的商業(yè)上等效制劑生物等效的耐酒精的藥物組合物。如先前討論的，為了對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性進(jìn)行定量，在5%、20%和40%乙醇HCl中實(shí)施2小時(shí)溶出測(cè)定(參見(jiàn)上述討論的FDAGuidelines)。申請(qǐng)人加入乙醇的濃度為30%和 35%。在對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性進(jìn)行定量的另一個(gè)試驗(yàn)中，實(shí)施兩項(xiàng)、單獨(dú)的溶出測(cè)定，一項(xiàng)是在O. IN HCl中(2小時(shí)，如上所述)，然后另一個(gè)(使用不同的樣品)在pH6. 8磷酸鹽緩沖液中(4小時(shí))。然后分析每個(gè)的溶出特性。在對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性進(jìn)行定量的又一個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，實(shí)施相同樣品的相繼溶出。該溶出測(cè)定涉及在酸的乙醇溶液(2小時(shí))接著磷酸鹽緩沖液pH6. 8 (4小時(shí))中溶出。相繼的酸的乙醇溶液和磷酸鹽緩沖液浴意欲模擬人飲用酒精同時(shí)施用該劑型的體內(nèi)條件。該劑型將首先通過(guò)酒精/酸性的胃(平均胃腸道停留時(shí)間小時(shí))然后進(jìn)入小腸，其偏中性PH(平均胃腸道停留時(shí)間I小時(shí))。因?yàn)橐掖荚谖钢斜豢焖俚匚眨圆⒉徽J(rèn)為乙醇會(huì)到達(dá)下段腸中。使用USP裝置I (轉(zhuǎn)籃，40目)@75rpm[介質(zhì)體積[email protected]°C ]具有與60mg活性劑等效的重量；和USP裝置III (40目)[介質(zhì)體積[email protected]°C ]具有與15mg活性劑等效的重量來(lái)實(shí)施溶出研究。
任何人都不希望含有已知在胃中形成毒性降解物的活性劑的制劑的腸溶衣當(dāng)暴露于酒精環(huán)境時(shí)失效。遭受這樣命運(yùn)的一個(gè)這類(lèi)產(chǎn)品是由Lilly，Inc出售的CYMBALTA_(包腸溶衣的度洛西汀 HC1)。如在 TheRearrangement of DuloxetineUnder Mineral Acid Conditions, RJ Bopp, AP Breau, TJ Faulkinbury, PC Heath, CMiller, 206th Natl. Am. Che. M. Soc. Meeting;Mar 131993，Abstract#lll 中報(bào)告的；度洛西汀HCl快速被溶劑分解并在水性HCl中重排，產(chǎn)生1-(2-噻吩基(thieayl))甲醇、萘酚和I- (2-噻吩基)2-和4-被取代的萘酚?，F(xiàn)在考慮含有活性劑的包有腸溶衣的制劑，已知該活性制如果被允許在胃中溶出或甚至劑量-傾卸，那么不會(huì)引起毒性作用，而劑量?jī)A卸的結(jié)果是該活性劑的亞治療作用。這樣的一個(gè)這類(lèi)實(shí)例是TriLipix κ (非諾貝酸也稱(chēng)為膽堿非諾貝特)，由AbbottLaboratories of North Chicago, IL制備。Abbot實(shí)施一系列研究,該研究顯示非諾貝酸速釋片劑與rTriawe-145(非諾貝特)相比具有顯著較高的(I. 4倍)Cmax、較低的(O. 67倍)Tmax，和進(jìn)食/空腹(fed/fasted)變化性。它們的區(qū)域?qū)Ｒ恍匝芯康贸鼋Y(jié)論為了發(fā)展 與市售的非諾貝特片劑生物等效的制劑，需要減慢含有非諾貝酸的制劑(即，TrIIJpix )的釋放特性以便與非諾貝特(Trieor -i45)在胃腸道中較慢的吸收性質(zhì)相匹配。參見(jiàn)TriLipix SBA Study KLF178P 03 03 KH 05 02 (區(qū)域?qū)Ｒ恍匝芯?第 43 頁(yè)?；谶@種
考慮，根據(jù)Summary Basis of Approval, thej'ril Jpix^Medical Review Table7. 2. I. D.,用于M05-758研究的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特性將52. 3%的TriLipix 目標(biāo)患者群體鑒定為“飲酒者”、7. 2%為“前飲酒者(Ex-Drinkers) ”、40. 5%為“非飲酒者”。因此，如果允許Trilipix 的非諾貝酸作為乙醇誘導(dǎo)傾卸的結(jié)果而在胃中釋放，那么它將導(dǎo)致活性成分有較高的Cmax和較短的Tmax。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明預(yù)防或減緩該制劑的活性劑發(fā)生乙醇誘導(dǎo)傾卸達(dá)到當(dāng)將該劑型放置于40%乙醇中時(shí)沒(méi)有可測(cè)量的活性劑釋放的程度。因此，當(dāng)在40%乙醇中不多于 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性劑在 0. 25,0. 5,0. 75、I、L 25、I. 5、I. 75、或 2 小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。此外，當(dāng)在35%乙醇中不多于約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或99%的活性劑在0. 25,0. 5,0. 75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。此外，當(dāng)在30%乙醇中不多于約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%的活性劑在0. 25,0. 5,0. 75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。此外，當(dāng)在20%乙醇中不多于約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性劑在0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。此外，當(dāng)在5%乙醇中不多于約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性劑在 0. 25、0· 5、
0.75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及預(yù)防或減緩活性劑發(fā)生乙醇誘導(dǎo)傾卸的制劑，其中釋放的活性劑的量小于從商業(yè)上等效制劑釋放的活性劑的量。應(yīng)理解“商業(yè)上等效制劑或產(chǎn)品”意思是被FDA批準(zhǔn)使用，但是不具有本發(fā)明的酒精保護(hù)劑特征的活性劑的制劑。例如，根據(jù)該實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中在酒精存在下一定量的活性劑被釋放但是該量小于由商業(yè)上等效制劑釋放的量的制劑。因此，當(dāng)在40% 乙醇中不多于 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性劑在 O. 25,0. 5,0. 75、I、I. 25、
I.5,1. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，當(dāng)在相同濃度的乙醇中與商業(yè)上等效制劑釋放的活性劑的量在相同的時(shí)間相比時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。此外，當(dāng)在 35% 乙醇中不多于約 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性劑在 O. 25、0· 5、0· 75、I、I. 25、I. 5、I. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，當(dāng)在相同濃度的乙醇中與商業(yè)上等效制劑釋放的活性劑的量在相同的時(shí)間相比時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。此外，當(dāng)在30%乙醇中不多 于約 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或99% 的活性劑在 O. 25,0. 5,0. 75、1、1· 25,1. 5,1. 75、或 2 小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，當(dāng)在相同濃度的乙醇中與商業(yè)上等效制劑釋放的活性劑的量在相同的時(shí)間相比時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。仍然，當(dāng)在20%乙醇中不多于約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%的活性劑在O. 25,0. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，當(dāng)在相同濃度的乙醇中與商業(yè)上等效制劑釋放的活性劑的量在相同的時(shí)間相比時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。此外，當(dāng)在5%乙醇中不多于約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性劑在 O. 25、O. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75、或2小時(shí)之后從劑型釋放時(shí)，當(dāng)在相同濃度的乙醇中與商業(yè)上等效制劑釋放的活性劑的量在相同的時(shí)間相比時(shí)，該酒精保護(hù)劑賦予對(duì)乙醇誘導(dǎo)傾卸的耐性。在另一方面，本發(fā)明涉及在酒精環(huán)境中不會(huì)劑量?jī)A卸，且當(dāng)隨后放置于磷酸鹽緩沖液(以模擬胃下游消化道PH的變化)中時(shí)，與相同制劑(其中該制劑并未經(jīng)受先前暴露于酸的乙醇溶液)在磷酸鹽緩沖液溶出方面相比具有基本上相同的釋放特性的制劑。在本發(fā)明的該方面，本發(fā)明的制劑在磷酸鹽緩沖液中具有基本上不受先前在酒精環(huán)境下暴露影響的釋放速率。表2顯示在酸的乙醇溶液環(huán)境中似乎是穩(wěn)固的，但是當(dāng)隨后在磷酸鹽緩沖液中測(cè)定時(shí)，卻顯示其溶出速率變化的某些市售的劑型(即，商業(yè)上等效劑型)。表 A
權(quán)利要求
1.耐酒精的藥物組合物，其包含 ⑴活性劑； (ii)腸溶系統(tǒng); (iii)足以預(yù)防所述活性劑在酒精存在下釋放的量的酒精保護(hù)劑。
2.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述酒精保護(hù)劑選自有機(jī)基纖維素醋酸鄰苯ニ甲酸酯、輕丙甲纖維素鄰苯ニ甲酸酷、Eudragit S,以及Eudragit L 30D-55和Eudragit L100-55的混合物。
3.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述足以預(yù)防所述活性劑在酒精存在下釋放的酒精 保護(hù)劑的量是選自按重量增加計(jì)的以下量的量10%至500%、20%至80%、30%至70%、40%至60%、和 45% 至 55%。
4.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述足以預(yù)防所述活性劑在酒精存在下釋放的酒精保護(hù)劑的量是選自按重量增加計(jì)的以下量的量20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、250%、300%、350%、400%、450% 和 500%。
5.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述活性劑在酒精存在下的釋放由在40%こ醇HCl中2小時(shí)內(nèi)釋放的所述活性劑的百分比定義，所述百分比選自小于或約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中在40%こ醇HCl中放置2小時(shí)之后，將所述組合物放置于磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中4小時(shí)，并使選自多于或約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和 99% 的量的所述活性劑從所述組合物釋放。
7.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述活性劑在酒精存在下的釋放由在20%こ醇HCl中2小時(shí)內(nèi)釋放的所述活性劑的百分比定義，所述百分比選自小于或約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99%。
8.權(quán)利要求7所述的組合物，其中在20%こ醇HCl中放置2小時(shí)之后，將所述組合物放置于磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中4小時(shí)，并使選自多于或約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和 99% 的量的所述活性劑從所述組合物釋放。
9.權(quán)利要求I所述的組合物，其中在O.IN HCl中2小時(shí)內(nèi)使選自小于或約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和99%的量的所述活性劑從所述組合物釋放。
10.權(quán)利要求9所述的組合物，其中在O.IN HCl中放置2小時(shí)之后，將所述組合物放置于磷酸鹽緩沖液(pH6. 8)中4小時(shí)，并使選自多于或約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 和 99% 的量的所述活性劑從所述組合物釋放。
11.權(quán)利要求I所述的組合物，其中在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中4小時(shí)內(nèi)使選自多于或約 1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%和99%的量的所述活性劑從所述組合物釋放。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中在磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中放置4小時(shí)之前，所述組合物已經(jīng)暴露于40%こ醇HC12小時(shí)，并釋放小于或約1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%、25%、.30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、或 99% 的活性劑。
13.權(quán)利要求5所述的組合物，其中在40%こ醇HCl中2小時(shí)內(nèi)所述釋放的活性劑的百分比小于或約為35%。
14.權(quán)利要求7所述的組合物，其中在20%こ醇HCl中2小時(shí)內(nèi)所述釋放的活性劑的百分比小于或約為25%。
15.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述活性劑選自度洛西汀HC1、艾美拉唑、雷貝拉唑鈉、5 —氨基水楊酸、布地奈德、拉莫三嗪、右蘭索拉唑、胰酶、胰脂肪酶、雙丙戊酸鈉、奧美拉唑、蘭索拉唑、雙氯芬酸鈉、丙戊酸、非諾貝酸、去羥肌苷、阿司匹林、比沙可啶、萘普生、紅霉素、雷貝拉唑鈉、腺病毒疫苗4型、降鈣素、達(dá)拉地、美沙拉秦、阿侖膦酸、伊泊替羅、NE-F(腎炎因子)、格拉默、CH-1504、ニ膦酸鹽(唑來(lái)膦酸)化合物、巰こ胺、拉雷佐肽、ロ服胰島素，及其混合物或組合。
16.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述腸溶系統(tǒng)預(yù)防所述活性劑在胃中釋放。
17.權(quán)利要求I所述的組合物，其中將所述腸溶系統(tǒng)以選自下列的形式并入所述組合物中包衣、層、基質(zhì)，及其組合。
18.權(quán)利要求I所述的組合物，其中所述腸溶系統(tǒng)包含選自以下的成分水和有機(jī)基羥基丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酷、聚こ酸こ烯鄰苯ニ甲酸酷、有機(jī)基纖維素醋酸鄰苯ニ甲酸酷，和聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸こ酷)陰離子型共聚物。
19.權(quán)利要求I所述的組合物，還包含選自以下的崩解劑可溶脹材料、超級(jí)崩解劑及其混合物或組合。
20.權(quán)利要求I所述的組合物，還包含配置在所述活性劑和所述酒精保護(hù)劑之間的隔離材料。
21.一種用包有腸溶衣的、耐酒精的活性劑制劑治療疾病的方法，所述方法包括 鑒別在所述活性劑停留在患者的胃中期間易受伴隨攝入酒精影響的所述患者； 選擇比商業(yè)上等效制劑更適合用于治療所述疾病的所述包有腸溶衣的、耐酒精的活性劑制劑；以及 向患有所述疾病的所述患者施用所述包有腸溶衣的、耐酒精的活性劑制劑。
22.ー種包含活性劑和酒精保護(hù)劑的耐酒精的藥物組合物，當(dāng)將所述酒精保護(hù)的制劑和商業(yè)上等效制劑兩者都放置在相同的酒精環(huán)境中時(shí)，所述酒精保護(hù)的制劑以比所述商業(yè)上等效制劑釋放活性劑的量小的量釋放所述活性剤。
23.ー種包含活性劑和酒精保護(hù)劑的耐酒精藥物組合物，所述酒精保護(hù)的制劑在40%酸的こ醇溶液(O. IN HCl)中在2小時(shí)內(nèi)釋放小于5%的所述活性劑，并且在磷酸鹽緩沖液pH 6. 8中4小時(shí)內(nèi)具有的溶出特性與商業(yè)上等效制劑相似。
24.ー種包含活性劑和酒精保護(hù)劑的耐酒精的藥物組合物，所述酒精保護(hù)的制劑在O. IN HCl中2小時(shí)內(nèi)接著在磷酸鹽緩沖液pH 6. 8中4小時(shí)內(nèi)具有的體外溶出特性與商業(yè)上等效制劑相似。
25.耐酒精的藥物組合物，其包含 惰性核； 配置在所述核周?chē)幕钚詣┑膶樱? 配置在所述活性劑周?chē)哪c溶層；和以足以預(yù)防所述活性劑在酒精存在下釋放的量配置在所述腸溶衣周?chē)木凭Ｗo(hù)劑包衣。
26.權(quán)利要求25所述的組合物，還包含配置在所述腸溶衣和所述酒精保護(hù)劑之間的隔尚層O
27.權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述酒精保護(hù)劑選自有機(jī)基纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、輕丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、Eudragit S,以及Eudragit L 30D-55和Eudragit L100-55的混合物。
28.權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述足以預(yù)防所述活性劑在酒精存在下釋放的酒精保護(hù)劑的量選自按重量增加計(jì)的以下量的量20%至80%、30%至70%、40%至60%、和45%至 55%。
29.權(quán)利要求26所述的組合物，其中所述腸溶層包含選自以下的成分水或有機(jī)基HPMC-AS、PVAP、水或有機(jī)基CAP、聚(甲基丙烯酸-共聚-丙烯酸乙酯)Eudragit S，及其混合物或組合。
30.權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述酒精保護(hù)劑、腸溶層、活性劑和惰性核形成分散在膠囊中的多個(gè)多種多顆粒微球。
31.權(quán)利要求25所述的組合物，其中小于5%的所述活性劑在40%酸的乙醇溶液(O.INHCl)中2小時(shí)內(nèi)釋放，且其中所述組合物與商業(yè)上等效制劑相比在O. IN HCl中2小時(shí)內(nèi)接著在磷酸鹽緩沖液pH 6. 8中4小時(shí)內(nèi)的體外溶出特性的f2值> 50。
全文摘要
耐乙醇誘導(dǎo)的劑量?jī)A卸的藥物制劑和其的使用方法。
文檔編號(hào)A61K9/22GK102869349SQ201180020400
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者G·里弗斯德格, D·曼瑟, H·謝希, S·B·魯?shù)? G·S·雷基 申請(qǐng)人:阿爾科米斯制藥愛(ài)爾蘭有限公司