專利名稱：抗菌組合物和使用方法
抗菌組合物和使用方法本申請是2005年9月7日提交的申請?zhí)枮?00580037036.6 (PCT/US2005/032228)，發(fā)明名稱為“抗菌組合物和使用方法”申請的分案申請。
背景技術：
抗微生物劑的使用在目前的醫(yī)用治療中起重要作用。這在皮膚病學領域以及皮膚和創(chuàng)傷抗菌領域尤其如此，在這些領域中，用于遭受細菌、真菌或病毒感染或損害的皮膚或粘膜的最有效的治療方法通常包括使用局部抗微生物劑如抗生素。數(shù)十年來，醫(yī)生主要依賴抗生素應對全身和局部感染?？股厥怯晌⑸锂a生的有機分子，其在稀釋溶液中(例如低于 ομ g/ml的溶液，通常低于I μ g/ml的溶液)具有破壞或抑制細菌和其它微生物生長的能力。它們通常在極低水平即有效并且通常被安全使用而極少有(如果有的話)副作用。通常，抗生素具有窄譜抗微生物活性。另外，它們通常作用于細胞膜中的非常特異的位點或作用于非常特異的代謝途徑。這可傾向于使細菌相對容易地通過自然選擇、編碼耐藥性的質粒的傳遞、突變或者用其它方式，發(fā)展對抗生素的耐藥性(即，耐受高得多的濃度的抗生素的遺傳獲得能力)。耐藥性不僅消除了藥物治療疾病的能力，而且還將患者置于另外的風險下，特別如果是通常全身應用的抗生素。在過去的幾十年中，已經(jīng)明確確定，金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus, SA)在前鼻孔集落化(colonization)可導致各種問題。醫(yī)學上主要依賴抗生素進行鼻去集落化(decolonization)。例如,桿菌肽、硫酸新霉素、硫酸多粘菌素B、慶大霉素、新霉素B-短桿菌肽、溶葡萄菌素、甲氧西林、利福平、妥布霉素、制霉菌素、莫匹羅星及其組合已經(jīng)以不同程度成功地用于鼻去集落化。例如，在術前患者中SA的鼻集落化可導致較高感染率和其它醫(yī)院感染如導管感染的較高發(fā)生率。在血液透析患者中SA的鼻集落化已經(jīng)導致高得多的血流感染發(fā)生率。另外，已經(jīng)非常明確地是，前鼻孔是SA集落化的生態(tài)小環(huán)境，并且因此，在醫(yī)院或其它衛(wèi)生保健設施中如果爆發(fā)甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)蔓延的情況，可通過患者和保健人員的前鼻孔去集落化得以緩解。莫匹羅星，其是由Glaxo Smith Kline上市的f丐鹽形式的Bactroban Nasal產品，是唯一通過美國食品與藥物管理局批準在美國用于鼻去集落化的抗生素。例如，有許多關于莫匹羅星用作鼻去集落化藥劑時的耐藥性報道。據(jù)報道，耐藥性發(fā)生率高達25%，甚至高達 50%(參見，例如 E. Perez-Roth 等人，Diag. Micro. Infect. Pis. . .43:123-128 (2002)和
H.Watanabe 等人，T. Clin. Micro. . 39(10) : 3775-3777 (2001))。盡管使用莫匹羅星進行術前的前鼻孔去集落化已經(jīng)表現(xiàn)出降低手術部位感染的風險高達2-10倍(T. Perl等人，AlPharmacother. . 32: S7-S16 (1998))，但是對該抗生素的耐藥性的高發(fā)生率使得該藥劑不適合常規(guī)應用。另一方面，抗菌劑是合成分子，其通過抑制代謝途徑或改變胞外被膜或通過這兩種機制破壞或抑制微生物和病毒。它們傾向于具有廣譜抗微生物活性并且通過非特異性機制起作用，例如破壞細胞膜、氧化細胞組分、變性蛋白質等。這種非特異性活性使得微生物難以發(fā)展對抗菌劑的臨床耐藥性。例如，少有關于抗菌劑如碘、低級醇(乙醇、丙醇等·等)、氯已定、季銨表面活性劑、氯酚類等的臨床耐藥性的報道。然而，這些化合物中的一些化合物需要在通常導致刺激或組織損傷的濃度下被使用，特別是如果重復使用時。另外，與抗生素不同，許多抗菌劑在高濃度的有機化合物的存在下不具有活性。例如，據(jù)報道，含有碘或季銨化合物的制劑，在有機物質如在鼻或陰道分泌物中的有機物質的存在下失活，或許甚至在皮膚上失活。許多抗菌劑化合物被認為具有刺激劑。例如，據(jù)報道，含有碘和/或氯已定的組合物引起皮膚刺激性。這對于敏感的粘膜組織如前鼻孔、鼻腔和食道腔尤其如此，這些組織在某些在其它方面健康的個體中以及在感染性病害如慢性竇炎的個體中可具有高水平的微生物集落。另外，由于刺激性，這些化合物中有許多化合物可能不適合用于受到刺激或感染的皮膚組織以治療各種皮膚狀況，如得自膿皰病和帶狀皰疹的損害。另外，對于某些應用，特別是在鼻和口中的應用，特別希望組合物幾乎無色或無色，幾乎無臭或無臭，并且味道可接受。許多抗菌劑具有不想要的特征，如碘和碘伏，它們在一般用于抗菌的濃度下具有橙色到褐色的顏色并具有明確無疑的氣味。已經(jīng)提出葡糖酸氯已定(與硫酸新霉素組合)用于鼻去集落化，成功性有限。例如，Nas印tin是包括硫酸新霉素(3250單位/克)和葡糖酸氯已定(0.1%)以聯(lián)合破壞細菌的抗生素乳化霜劑。該產品還含有在水基中的花生油、十八十六醇/環(huán)氧乙烷縮合物、和十八十六醇。該產品必需每天使用4次并連續(xù)使用10天以清除鼻攜帶的葡萄球菌。另外，美國專利6，214，866公開了氯已定與抗生素莫 匹羅星的組合使用。還提出聚維酮-碘用于鼻去集落化(R. L. Hill和M. W. Casewell, Tournal ofHospital Infection, 2000, Vol. 45, 198-205)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) Betadine 霜劑(5wt% 的聚維酮碘)在體外富集培養(yǎng)技術中殺死甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌。鼻分泌物的增加，通過游離碘與有機物質的反應，而降低聚維酮-碘的活性達80-90wt%。供患者用的5wt%聚維酮-碘的其它缺點包括1)非常深的褐色，2)可引起刺激的低pH，和3)強烈的碘臭味。組分的配制可影響抗微生物劑的性能和潛在刺激。例如，許多常規(guī)的抗微生物劑組合物本質上粘度太低和/或過分親水，以致于難以在潮濕組織如前鼻孔或開放、滲液或感染病灶處保持足夠的親和性和持久性以提供足夠的抗微生物活性。據(jù)報道，溶劑的存在可降低許多抗菌劑的抗微生物活性。另外，據(jù)報道，許多表面活性劑可以通過將抗菌劑隔絕在膠束中而降低抗菌齊[|白勺效力。(H. B. Kostenbauer Disinfection. Sterilization, and Preservation中的 Chapter 44, First addition, 1968, C. A. Lawrence and S. S. Block)。另外，表面活性劑通常參與引起刺激性。因此，仍然需要有效的抗微生物劑組合物，它們當用在哺乳動物組織上時，特別是用在潮濕的哺乳動物組織如鼻通道、前鼻孔、陰道和創(chuàng)傷時，很少發(fā)展耐藥性并且被充分耐受。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了抗微生物劑組合物及其使用方法和制備方法。盡管可以治療各種各樣的表面，這些組合物通常適用于局部使用，特別是用于粘膜組織(即粘膜)時。他們可以有效減少、預防或根除微生物，特別是細菌、真菌和病毒。優(yōu)選地，微生物有相對繁多的種類，因此本發(fā)明的組合物具有廣譜活性。本發(fā)明的組合物提供有效的局部抗微生物活性并且因此可用于病癥的局部治療和/或預防，所述病癥由各種組織如皮膚、創(chuàng)傷和/或粘膜上的微生物(包括病毒、細菌、真菌、枝原體和原蟲)所引起或加重。
重要地是，本發(fā)明的某些實施方案發(fā)生臨床微生物耐藥性的潛力很低。因此，這些組合物可在一天或多天內被多次使用以治療局部感染或消除不需要的細菌(如金黃色葡萄球菌的鼻集落化)。另外，本發(fā)明的組合物可用于相同患者的各種治療方案，而不擔心發(fā)生抗微生物劑耐藥性。這對于需要在例如血液透析前進行前鼻孔去集落化的長期患病患者或對于慢性創(chuàng)傷如糖尿病足潰瘍的抗菌處理特別重要。另外，本發(fā)明的優(yōu)選組合物對皮膚、皮膚病灶和粘膜(包括前鼻孔、鼻腔和鼻咽腔)通常具有較低的刺激性。另外，本發(fā)明的某些優(yōu)選組合物具有較長時段的親和性(即抵抗被液體清除)以確保足夠的效力。本發(fā)明的組合物包括選自以下的抗菌劑過氧化物、C6-C14烷基羧酸、C6-C14烷基羧酸酯羧酸、C8-C22單不飽和或多不飽和羧酸、和抗微生物的天然油。重要的是，本發(fā)明的組合物能夠破壞哺乳動物組織上或內的微生物。因此，使用的 濃度通常大于那些用于簡單保持某些局部應用的組合物，即，在用于抗菌以外目的的局部組合物中防止微生物生長的濃度。例如，所述濃度可以是至少O. lwt%，優(yōu)選至少O. 2wt%，更優(yōu)選至少O. 5wt%0通常，抗菌劑的使用濃度至少是組合物的I重量％，優(yōu)選至少2重量％，通常至少3重量％。所有的重量百分數(shù)基于“準備用”或“在用的”組合物的總重量。根據(jù)應用而定，許多這些化合物在這些濃度下，如果在簡單的水性或親水性媒介物制劑中給藥時可能具有刺激性。本發(fā)明的許多組合物結合了相當量的親脂相或疏水相。疏水相包含一種或多種水不溶性組分。如果在疏水相中進行遞送，則可顯著降低刺激性。疏水相的結合可顯著降低本發(fā)明組合物潛在的刺激性。疏水性組分是在23°C下為液體、膠狀、半固體或固體的有機化合物，并且在23°C下的水溶性低于5wt%。優(yōu)選的疏水相組分在23°C下的水溶性低于O. 5wt%,通常低于O. lwt%0另外,抗菌劑優(yōu)選以接近或優(yōu)選超過疏水相的溶解度極限的濃度存在。重要的是，所述組合物還具有足夠的粘度以防止在諸如鼻去集落化的鼻應用時被吸入到肺內。本發(fā)明組合物的相對高粘度還使得與其它化合物有關的移動性最小化，從而降低刺激性和臟污性。盡管存在疏水相，但是許多含有抗菌劑的組合物表現(xiàn)出非常有效的和迅速的抗微生物活性。另外，包括自身很少或沒有抗微生物活性的親水性組分如多元醇(例如甘油和聚乙二醇)的抗微生物劑組合物可顯著提高該組合物的抗微生物活性。優(yōu)選，親水性組分包括二醇、低級醇醚、短鏈酯及其組合，其中親水性組分在23 °C下以至少20wt%的量溶于水中。本發(fā)明的組合物優(yōu)選不含抗生素。優(yōu)選地，組合物還包括選自以下的表面活性劑磺酸鹽、硫酸鹽、膦酸鹽、磷酸鹽、兩性物質、泊洛沙姆、陽離子表面活性劑、或其混合物。優(yōu)選，組合物還包括含有α-羥基酸、羥基酸、螯合劑、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C16)烷芳基羧酸、酚類化合物、(Cl-ClO)烷基醇、醚二醇、或其組合的增強劑組分。本發(fā)明還提供本發(fā)明組合物的各種使用方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供預防和/或治療由哺乳動物組織如皮膚和/或粘膜上的微生物引起或加重的病害的方法。該方法包括使哺乳動物組織接觸本發(fā)明的抗微生物劑組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供對受試者的鼻腔、前鼻孔和/或鼻咽的至少一部分進行微生物去集落化的方法。該方法包括使鼻腔、前鼻孔和/或鼻咽接觸有效殺死組織內或上的一種或多種微生物的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供在對受試者喉嚨/食管的至少一部分進行微生物去集落化的方法。該方法包括使食道腔接觸有效殺死喉嚨中的組織內或上的一種或多種微生物的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供對受試者的喉嚨/食管的至少一部分進行微生物去集落化的方法。該方法包括使口腔和/或鼻腔接觸一定量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物，該一定量可有效地允許足夠量的組合物下行至喉嚨以減少或清除喉嚨中的組織內或上的細菌集落。在一個實施方案中，本發(fā)明提供對受試者的口腔的至少一部分進行微生物去集落化的方法。該方法包括使口腔接觸有效殺死口腔中的軟組織內或上的一種或多種微生物的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療受試者的呼吸道病害(例如慢性竇炎)的方法。該方法包括使呼吸系統(tǒng)(特別是上呼吸道系統(tǒng)，包括鼻腔、前鼻孔和/或鼻咽)的至少一部分接觸有效減少或清除呼吸系統(tǒng)中的軟組織內或上的細菌集落的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供治療受試者皮膚上的膿皰病的方法。該方法包括使染病區(qū)域接觸有效減少或清除臨床感染征象的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。在其它實施方案中，本發(fā)明提供殺死或滅活微生物的方法。本文中，“殺死或滅活”是指通過殺死微生物(例如細菌和真菌)而使它們無活性或，要么使它們失活(例如病毒)。本發(fā)明提供殺死諸如以下的細菌的方法葡萄球菌(Staphylococcus spp.)、鏈球菌(Streptococcusspp·)、埃希氏桿菌(Escherichia spp·)、腸球菌(Enterococcus spp.)(包括抗生素抗藥株，如萬古霉素抗藥性腸球菌)和假單胞菌(Pseudamonas spp.),及其組合,更特別是金黃色葡萄球菌(包括抗生素抗藥株，如甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli, Ε· coli)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas ae.)和化胺鏈球菌(Streptococcuspyogenes)，它們通常存在于受試者的皮膚或粘膜組織上或內。該方法包括使微生物接觸有效殺死一種或多種微生物(例如細菌和真菌)或滅活一種或多種微生物(例如病毒，特別是皰疹病毒)的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明提供殺死或滅活受試者的鼻或鼻腔中的微生物的方法。該方法包括使染病區(qū)域接觸有效殺死鼻或鼻腔中的組織內或上的一種或多種微生物的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。 本發(fā)明的組合物還可用于在表面上提供剩余抗微生物效力，該效力得自在表面(例如，前鼻孔內皮膚、粘膜組織、創(chuàng)傷，或者接觸到這些組織的醫(yī)療器械，但是特別是皮膚、粘膜組織和/或創(chuàng)傷)上殘留的殘余物或賦予所述表面以保持有效性和提供顯著的抗微生物活性的狀態(tài)。這通過提供具有較高濃度(通常大于30wt%，優(yōu)選大于40wt%，最優(yōu)選大于50wt%)的疏水性組分的組合物和/或如根據(jù)粘滯性試驗(Viscosity Test)測量的超過I, OOOcps的粘度、優(yōu)選超過10，OOOcps的粘度較高的組合物而實現(xiàn)。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明提供在受試者的皮膚上、前鼻孔內、粘膜組織上、和/或創(chuàng)傷內提供殘存抗微生物效力的方法，該方法包括使皮膚、粘膜組織和/或創(chuàng)傷接觸有效殺死一種或多種微生物的量的本發(fā)明的抗微生物劑組合物。還提供了生產方法。定義·
本文根據(jù)以下定義使用以下的術語?！坝行Я俊笔侵冈诮M合物中的一種或多種組分的量，當以一定量、一定頻率使用并持續(xù)使用一段時間時，總體上提供減少、預防或清除一種或多種微生物的抗微生物活性(包括例如抗病毒、抗細菌或抗真菌)，從而產生可接受的微生物水平。通常，該水平是足夠低而不引起臨床癥狀的、并應該是檢測不到的水平。應當理解，在本發(fā)明的組合物中，組分的濃度或量，當分開考慮時，也許不能殺滅到可接受程度，或者也許不能殺死廣譜的不希望的微生物，或者也許不能這么快殺死；然而，當一同使用時，這些組分提供了增強的抗微生物活性(與在相同條件下單獨使用相同的組分相比)。另外，應當理解(除非另作說明)，所列舉的組分的濃度用于“準備用”或”被使用的”的組合物。組合物可以是濃縮物形式。也就是說，組合物的某些實施方案可以為濃縮物形式，該濃縮物形式由使用者用適當?shù)拿浇槲镞M行稀釋。 “親水性”或“水溶性”是指在23°C溫度下，基于親水性材料和水的總重量，將以至少7wt%、優(yōu)選至少10wt%、更至少20wt%、更優(yōu)選至少25wt%,更優(yōu)選至少30wt%、最優(yōu)選至少40wt%的量分散或溶于去離子水(或其它特定的水性溶液)中的材料。如果在徑長4厘米的廣口瓶中，化合物與水在60°C徹底混合至少4小時，并使其冷卻到23-25°C持續(xù)24小時后，并徹底混合該組合物后，其表現(xiàn)為均勻的透明溶液，沒有可見的濁度、相分離、或沉淀時，認為所述組分是可溶的。通常，當置于IXlcm的樣品池中時，樣品在適當?shù)姆止夤舛扔嬛性?55納米波長下測量的透射率大于70%。劇烈振搖5wt%的親水性組分在水中的混合物后，水可分散的親水性材料在水中分散形成均勻的渾濁分散體。優(yōu)選的親水性組分是水溶性的?！笆杷浴被颉八蝗苄浴笔侵冈?3°C的去離子水中不顯著溶解的材料。“不顯著”是指該材料在水中的溶解度，基于疏水性材料和水的總重量，低于5wt%,優(yōu)選低于lwt%,更優(yōu)選低于O. 5wt%,甚至更優(yōu)選低于O. lwt%。溶解度可通過在23 °C的溫度下徹底混合適當濃度的化合物和水至少24小時(或者，應要溶解化合物的需要提高溫度)，使其在23-25 °C靜置24小時并觀察樣品進行確定。在徑長4cm的玻璃廣口瓶中，樣品將表現(xiàn)出，可在樣品的頂部、底部分離的，或遍布整個樣品中的，呈液體或固體的第二相。對于結晶化合物，必須小心操作以避免生成過飽和溶液。所述組分應當進行混合并觀察。濁度或可見沉淀物或分離相的存在表明已經(jīng)超過溶解度極限。通常，當置于I X Icm的樣品池中時，樣品在適當?shù)姆止夤舛扔嬛性?55納米波長下的透射率低于70%。對于小于那些可用肉眼觀察到的溶出度測定，溶出度使用如 Henrik Vorum 等在 Solubility of Long-Chain Fatty Acids inPhosphate Buffer at pH 7. 4 中的 Conventional Solubility Estimations〃(Biochimicaet. Biophvsica Acta. 1126 (1992) 135-142)中所述的放射性標記化合物測定。“穩(wěn)定的”是指在下文中更詳細定義的物理穩(wěn)定性或化學穩(wěn)定性。優(yōu)選的組合物既具有化學穩(wěn)定性又具有物理穩(wěn)定性?！拔⑸铩笔侵讣毦?、酵母、霉菌、真菌、原蟲、支原體以及病毒(包括脂質被膜的RNA和DNA病毒)?！翱股亍笔侵赣晌⑸锂a生的的有機化合物，在稀釋濃度下具有破壞或抑制微生物的能力并用于治療傳染病?？股剡€可包括半合成化合物，它們是微生物生產的化合物的化學衍生物，或合成化合物，它們作用于細胞存活所需的非常特異的生化途徑?！翱咕鷦笔侵赋吮疚乃龅摹霸鰪妱敝獾臍⑺乐虏∥⑸锖头侵虏∥⑸锏幕瘜W劑。優(yōu)選的抗菌劑，當如The Antimicrobial Activity in vitro ofchlorhexidine, a mixture of isothiazolinones (Kathon CG)and cetyl trimethylammonium bromide(C T AB), G. N icoletti, V. Boghossian, F. Gurevitch, R. Borland andP. Mogenroth, Journal of Hospital Infection, (1993), vol. 23, pp 87-111 中所述，在使用適當?shù)闹泻蛣┑臍缏试囼?Rate of Kill assay)中，當在35°C的Mueller Hinton肉湯中以0. 25wt%的濃度進行試驗時，在60分鐘內表現(xiàn)出假單胞菌和金黃色葡萄球菌從最初的1-3X IO7Cfu/毫升的接種物起有至少4個對數(shù)減少?？咕鷦┩ǔ８鼜V泛地干擾細胞代謝和/或胞外被膜?？咕鷦┛梢允切》肿踊蚓酆衔镄偷?。小分子抗菌劑通常具有的分子量低于約350克/摩爾。聚合物型抗菌劑可具有高得多的分子量?！霸鰪妱笔侵冈鰪娍咕鷦┙M分的有效性的組分，單獨使用減去抗菌劑組分的組合物和單獨使用減去增強劑組分的組合物時，它們不能提供與整體組合物相同水平的抗微生物活性。例如，在抗菌劑組分不存在時，增強劑組分也許不能提供任何明顯的抗微生物活性。增強效果可以是關于殺死水平、殺死速度、和/或被殺死的微生物譜的增強，并且也許不在所有的微生物中都發(fā)生。事實上。增強的殺死水平最通常是在革蘭氏陰性細菌如大腸埃希氏桿菌中見到。增強劑可以是協(xié)同增效劑，從而，當其與組合物的其余部分組合時，該 組合物總體上表現(xiàn)出的活性大于減去增強劑組分的組合物和減去抗菌劑組分的組合物的活性的總和。“粘膜”和“粘膜組織”可交替使用并且是指鼻(包括前鼻孔、鼻咽腔等)、口(例如嘴)、外耳、中耳、陰道腔和其它類似組織的表面。例子包括諸如口腔、齒齦、鼻、眼、氣管、支氣管、胃腸、直腸、尿道、輸尿管、陰道、子宮頸和子宮粘膜等的粘膜。本文使用的“防腐齊U”是指結合進組合物中用于防止組合物的生物污染和/或劣化的抗菌劑。這些防腐劑通常以低于0. 50wt%，并通常低于約0. lwt%的濃度存在?！安『Α笔侵赣捎诓B(tài)、疾病、損傷、細菌集落化等導致的身體病況。“治療”是指受試者的病況相對于病害的改善，其通常通過所述病況的臨床癥狀表現(xiàn)。 “去集落化”是指存在于組織內或上的未必立即弓I起臨床癥狀的微生物(例如細菌和真菌)的數(shù)目的減少。去集落化的例子包括但不限于鼻腔和創(chuàng)傷的去集落化?！凹浠M織”通常比“被感染組織”中存在的微生物少。當組織完全去集落化時，是指微生物已被
“清除”?！笆茉囌摺焙汀盎颊摺卑ㄈ?、羊、馬、牛、豬、犬、貓、大鼠、小鼠或其它哺乳動物?！皠?chuàng)傷”是指受試者的損傷，其包括正常皮膚或粘膜組織屏障破壞而暴露下面的組織，其由例如挫裂、手術、灼燒、對下方組織的損傷如褥瘡、循環(huán)不暢等引起。創(chuàng)傷可理解為包括急性和慢性創(chuàng)傷。術語“包括”及其變體，當在說明書和權利要求中出現(xiàn)這些術語時，不具有限制性含義。本文使用的“一”、“一個”、“所述的”、“至少一種”和“一種或多種”可交替使用。術語“和/或”是指所列元素的一種或全部(例如預防和/或治療病害是指預防、治療、或既治療又預防進一步的病害)。本文對包括端點的數(shù)值范圍的描述包括在該范圍內的所有的數(shù)字(例如，1-5是指1,1.5、2、2· 75,3,3. 80、4、5 等)。本發(fā)明的以上概述并非意在描述本發(fā)明的每個公開的實施方案或每個實施例。后面的描述更具體地示例說明了實施方案。在說明書中的幾處通過實施例提供指導，所述實施例可用于不同的組合。在每個情況中，所述的列舉僅僅是示例性的，不應理解為是唯一的列舉。示例性實施方案的詳細描述
本發(fā)明提供抗微生物(包括例如抗病毒、抗菌和抗真菌)組合物。這些組合物包括一種或多種選自以下的抗菌劑過氧化物、C6-C14烷基羧酸和烷基羧酸酯羧酸、和足夠濃度的抗微生物性天然油(通常為O. 20wt%,優(yōu)選大于O. 30wt%,更優(yōu)選大于O. 50wt%),它們當以足夠頻率并以足夠劑量施用于哺乳動物組織上并持續(xù)足夠的時間時，能使微生物從組織去集落化或根除。某些組合物還包括一種或多種表面活性劑、一種或多種親水性化合物、和/或一種或多種疏水性化合物。所述組合物優(yōu)選充分粘著到體組織(例如皮膚、粘膜組織、和創(chuàng)傷)從而非常具有局部有效性。然而，重要地是，組合物不具有生物粘著性，因此不會與組織粘著在一起。因此，本發(fā)明提供組合物的各種廣泛應用。特別優(yōu)選的方法包括局部施用，特別是對粘膜組織(即包括前鼻孔和其它上呼吸道組織的粘膜)以及皮膚(例如皮膚病灶)和創(chuàng)傷的局部施用。對于某些其中需要廣譜抗菌活性的應用，可使用含有多種抗菌劑的組合物。在其 它的其中需要有限的抗微生物活性的應用中，可使用含有抗菌譜有限的抗菌劑的組合物。例如，在某些情況下，可能希望僅僅殺死或滅活一種類型或少數(shù)類型的微生物，而不是存在的所有微生物。例如，如實施例中所示，含有在礦脂媒介物中的月桂酸的組合物具有對抗甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)(革蘭氏陽性微生物)的活性，但是僅有有限的對抗大腸埃希氏桿菌(革蘭氏陰性微生物)的活性，因此，其可能更適合用在主要用來殺死革蘭氏陽性生物體，諸如鼻去集落化、膿皰病的治療和其它的主要由革蘭氏陽性生物體引起的局部感染的情況中。本發(fā)明的組合物可用于提供有效的局部抗微生物活性，從而可用于治療和/或預防多種病害。例如，它們可用于治療和/或預防由哺乳動物組織即皮膚和/或粘膜上的，諸如鼻(前鼻孔、鼻咽腔、鼻腔等)、外耳、中耳、口、直腸、陰道、或其它類似組織內的皮膚和/或粘膜上的微生物(例如革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、真菌、原蟲、支原體、酵母、病毒、以及脂質背膜病毒)所引起或加重的病害。引起或加重這些病害的特別相關的生物體包括葡萄球菌、鏈球菌、假單胞菌、腸球菌、和埃希氏桿菌、細菌、以及皰疫病毒、曲霉(Aspergillus spp.)、鐮孢(Fusarium spp.)、假絲酵母(Candida spp·)、及其組合。特別毒性的生物體包括金黃色葡萄球菌(包括抗藥株，如甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、萬古霉素抗藥性腸球菌(VRE)、Pseudomonas auerginosa、大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)、黑曲霉(Aspergillus niger)、煙曲霉(Aspergillusfumigatus)、棒曲霉(Aspergillus clavatus)、爺狀鍵抱(Fusarium soIani )、尖狀鍵抱(Fusarium oxysporum)、厚垣鍵抱(Fusarium chlamydosporum)、白色假絲酵母(Candidaalbicans)、光滑假絲酵母(Candida glabrata)和克魯斯氏假絲酵母(Candida krusei)。本發(fā)明的組合物還可用于預防和/或治療一種或多種由微生物引起的感染或其它病害。具體地，本發(fā)明的組合物可用于預防和/或以下的一種或多種皮膚病灶，皮膚的病癥，如膿皰病、濕疹、牛皮癬(psorasis)、嬰兒以及失禁成人的尿布疹、環(huán)造瘺術裝置周炎癥、帶狀皰疹和開放創(chuàng)傷(例如切口、擦傷、灼傷、裂傷、慢性創(chuàng)傷)中的細菌感染；壞死性筋膜炎(necrotizing faciitis);外耳感染；由細菌、病毒或真菌污染引起的急性或慢性中耳炎(中耳感染)；陰道或直腸的真菌和細菌傳染；陰道酵母感染；細菌性鼻炎；眼感染；唇皰疹；外生殖器皰疹；前鼻孔中的金黃色葡萄球菌集落化(例如，手術或血液透析之前)；粘膜炎(即與粘膜感染相對的、由非侵入性真菌引起的炎癥)；慢性竇炎(例如由細菌或病毒污染引起的)；非侵入性真菌誘導的鼻竇炎；慢性結腸炎；克羅恩氏?。蛔苽?；尿布疹；腳癬(即腳氣)；股癬(即喬克發(fā)癢)；體癬(即錢癬)；假絲酵母?。绘溓蚓院韲?、鏈球菌咽炎、和其它A族鏈球菌感染；紅斑痤瘡(通常稱作成人粉刺)；傷風；和呼吸道病害(例如哮喘)?？傊景l(fā)明的組合物可用于預防和/或治療多種由微生物感染(例如酵母、病毒、細菌傳染)引起的局部病害。本發(fā)明的組合物可用于多種表面上。例如，它們可用于哺乳動物組織上(例如皮膚、粘膜組織、慢性創(chuàng)傷、急性創(chuàng)傷、灼傷)。它們還可從拭子、布、海綿、泡沫和無紡產品和紙制品(例如紙巾和擦巾)中進行遞送，例如，它們用于遞送相當部分的抗菌劑組合物到組織。“相當部分”是指當以一定劑量、一定頻率和足以減少或清除組織上或內的微生物的量施用時，足夠的化合物被施用并保留在組織上。因此，本發(fā)明還提供本發(fā)明組合物的各種使用方法。本發(fā)明的多種實施方案包括預防由即皮膚和/或粘膜上的微生物引起或加重的病害的方法；對受試者的鼻腔、前鼻孔和/或鼻咽的至少一部分進行微生物去集落化的方法；從受試者的鼻腔、前鼻孔、和/或鼻 咽的至少一部分清除微生物的方法；治療受試者的中耳感染的方法(通過耳咽管引入中耳內，和/或通過擴散或直接注射引入鼓膜)；治療受試者的慢性竇炎的方法(通過治療呼吸系統(tǒng)的至少一部分，特別是上呼吸道疾病系統(tǒng)，包括鼻腔、前鼻孔、和/或鼻咽的至少一部分)；治療受試者皮膚上的膿皰病的方法；治療和/或預防受試者皮膚、粘膜組織和/或創(chuàng)傷上的感染的方法；治療灼傷的方法；殺死或滅活微生物(例如殺死細菌和/或真菌、或滅活病毒)的方法；由于在表面(如皮膚、粘膜組織、創(chuàng)傷、和/或接觸這些表面的醫(yī)療器械)上殘留殘余物或賦予表面以保持有效性并提供顯著抗微生物活性的狀態(tài)而提供剩余抗微生物效力(抗細菌、抗真菌、和/或抗病毒效力)的方法。本文公開的所有的抗菌劑并非都可用于上述的所有狀況。每種抗菌劑的適當?shù)倪m應癥描述如下。應當理解，本發(fā)明的組合物可用于未出現(xiàn)臨床病害指征的情況。例如，本發(fā)明的組合物可用于對受試者的鼻腔(即鼻前庭后的空間)、前鼻孔(即鼻子到鼻腔的開口，還稱為外鼻孔)、和/或鼻咽(即咽部分，即，位于食物進入咽內的點的上方的喉嚨)的至少一部分進行微生物去集落化的方法。適當?shù)臏y定組合物對前鼻孔的去集落化有效性的體內模型已經(jīng)建立，并由 K. Kiser 等人在 Infect and Immunity, 67 (10), 5001-5006 (1999)中描述。本發(fā)明的組合物還可用于使傷口微生物去集落化。在實施例部分還公開了使微生物接觸抗微生物劑組合物的靜態(tài)涂層的體外模型。該試驗方法適于比較本發(fā)明的組合物在大多數(shù)的局部應用(包括鼻去集落化)中的潛在效力。使用本發(fā)明組合物的去集落化方法特別用于免疫功能低下患者(包括腫瘤患者、糖尿病患者、HIV患者、移植患者等)，特別用于真菌如曲霉和鐮孢。特別地，本發(fā)明的組合物可用于慢性創(chuàng)傷以清除甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌和萬古霉素抗藥性腸球菌，所述創(chuàng)傷可能表現(xiàn)或可能不表現(xiàn)臨床感染征象，如炎癥、流膿、滲出等。另外，值得注意的是，本發(fā)明的某些組合物可殺死脂質被膜病毒，該病毒很難被殺死并且可引起帶狀皰疹(皰疹)、慢性竇炎、中耳炎和其它局部疾病。本領域的普通技術人員使用本領域公知的試驗和細菌篩選法，可容易地確定本發(fā)明的組合物何時提供抗微生物活性。一個容易進行的試驗包括將所選擇的已知的或容易獲得的微生物菌株，如腸球菌、曲霉、埃希氏桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、假單胞菌、或沙門氏菌，在適當溫度的培養(yǎng)基中，以預定的細菌負荷水平暴露于試驗化合物下。對于本發(fā)明的優(yōu)選組合物，根據(jù)實施例部分所述的抗微生物劑效力試驗最方便地進行試驗。簡要地講，將抗微生物劑組合物涂覆在無菌表面上并且將細菌懸浮液直接分布在組合物的表面上。在足夠的接觸時間后，收集含有暴露細菌的樣品，置于中和肉湯中，取出樣品并稀釋，在瓊脂上涂板。將涂板樣品在適當?shù)臏囟群蜐穸认屡囵B(yǎng)48小時，并計數(shù)在板上生長的存活菌落的數(shù)目。一旦集落被計數(shù)，則可容易地測定由試驗化合物引起的細菌數(shù)目的減少。細菌減少通常報道為在最初IoglO接種物計數(shù)和暴露后的IoglO接種物計數(shù)之間的差而測得的IoglO減少值。本發(fā)明的優(yōu)選組合物在10分鐘內，優(yōu)選在2. 5分鐘內，對受試細菌有平均至少2個對數(shù)的減少。如實施例部分中所述，對許多優(yōu)選組合物進行了抗MRSA (革蘭氏陽性，ATCC16266)和大腸桿菌(革蘭氏陰性，ATCC 11229)的抗微生物活性檢驗。本發(fā)明的優(yōu)選組合物還具有非常迅速的抗微生物活性。如實施例部分所示，優(yōu)選的制劑能夠在10分鐘暴露后，并優(yōu)選在2. 5分鐘暴露后，對所述兩種生物體中的至少一種實現(xiàn)至少4個對數(shù)的平均對數(shù)減少。更優(yōu)選的組合物能夠在10分鐘暴露后，并優(yōu)選在2. 5分鐘暴露后，對所述三種生物體中的至少一種實現(xiàn)至少5個對數(shù)的平均對數(shù)減少，更優(yōu)選實現(xiàn)至少6個對數(shù)的平均對數(shù)減少。對于剩余抗微生物效力，本發(fā)明的組合物優(yōu)選在施用于染病部位后或在受試者的前臂上試驗組合物后的至少I小時，更優(yōu)選至少3小時，更優(yōu)選至少24小時，保持至少I個對數(shù)的平均對數(shù)減少，更優(yōu)選至少I. 5個對數(shù)，更優(yōu)選至少2個對數(shù)。為進行該測定，將組合物施用于受試者的前臂上，在健康受試者的前臂上形成大約4毫克/平方厘米(mg/cm2)的量的均勻濕涂層，并使其徹底干燥，或者在組合物沒有揮發(fā)性組分的情況下，以約5X5cm的面積保留在皮膚上(一般最少10分鐘)。該組合物溫和地用23°C標準生理鹽水(O. 9wt%的氯化鈉)洗滌。將鹽水洗滌部位暴露在約IO6細菌/毫升的已知量的細菌接種物中(一般是表皮葡萄球菌或大腸桿菌)下30分鐘。細菌經(jīng)過回收，并用有效中和劑處理并進行培養(yǎng)，以定量測量保留的細菌。特別優(yōu)選的組合物，在通過使鹽水容器盡可能地靠近所述部位以便鹽水不跌落在所述部位上而用500毫升的鹽傾倒在所述部位上進行溫和漂洗后，保持細菌的至少I個對數(shù)減少，優(yōu)選至少2個對數(shù)減少。重要地是，本發(fā)明的某些實施方案具有極低的產生微生物耐藥性的潛力。例如，本發(fā)明的優(yōu)選組合物最終MIC水平(即最低抑菌濃度)對最初MIC水平的比的增加低于16，更優(yōu)選低于8，更優(yōu)選低于4。這種耐藥性出現(xiàn)的試驗進行方式為，使得微生物最初經(jīng)歷亞MIC水平(例如1/2的MIC)的抗菌劑，并且在24小時后，使微生物進入含有兩倍濃度的抗菌劑的肉湯中。重復8天，每天除去微生物以測定新的MIC。因此，這些形成低耐藥性的組合物可在I天或多天內被多次使用以治療局部感染或清除不需要的細菌(如金黃色葡萄球菌的鼻集落)。本發(fā)明的優(yōu)選組合物含有有效量的抗微生物劑以迅速地殺死或滅活皮膚、皮膚病灶和粘膜上的微生物。在某些實施方案中，使用一個或多個劑量，在5天內，優(yōu)選在3天內，更優(yōu)選在2天內，最優(yōu)選在24小時內，基本上所有的微生物被清除或滅活。本發(fā)明的優(yōu)選組合物對皮膚、皮膚病灶和粘膜(包括前鼻孔、鼻腔和鼻咽腔以及其它上呼吸道部分)通常·具有較低的刺激性。例如，本發(fā)明的某些優(yōu)選組合物不比Glaxo Smith Kline的BACTROBAN膏劑(皮膚上用)產品或BACTROBAN NASAL(前鼻孔中用)產品具有更多的刺激性。本發(fā)明的優(yōu)選組合物具有較長時段的固著性以確保足夠的效力。例如，本發(fā)明的某些化合物在施用位置保持至少I小時，優(yōu)選至少4小時，更優(yōu)選至少8小時的抗微生物活性。固著性可通過在預定時間后擦拭所述部位并通過適當?shù)姆治黾夹g如氣相色譜法(GC)或高效液相色譜法(HPLC)測定抗微生物活性而測定。本發(fā)明的優(yōu)選組合物是物理穩(wěn)定的。本文使用的“物理穩(wěn)定”的化合物是在23°C經(jīng)歷至少3個月，優(yōu)選至少6個月的儲存期間內，不由于明顯的沉淀、結晶、相分離等等，發(fā)生與其初始狀態(tài)不同的顯著改變。特別優(yōu)選的組合物是完全物理穩(wěn)定的，如果將10毫升(IOml)的組合物樣品置于15毫升帶刻度的圓錐形塑料離心管(Corning)中并在2275x g離心(如使用西德Osterode的Heraeus Sepatech GmbH生產的2650型Labofuge B,每分鐘3000轉(rpm)，為時10分鐘)或類似離心機在2275x g離心，在離心管的底部或頂部沒有可見的相分離。低于0.5ml的相分離也被認為是穩(wěn)定的，只要在樣品中沒有其它的物理分離的跡象即可。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物表現(xiàn)出良好的化學穩(wěn)定性。這對于可水解或經(jīng)歷熱降解和/或光降解的化合物而言是尤其令人關注的。最優(yōu)選的組合物，在23°C下經(jīng)歷最初5天的平衡時段后，在40°C下在密封容器中老化4周后，平均保持至少97%的抗微生物劑組分。保留百分比應理解為是指保留的抗微生物劑組分的重量百分比。通過將在不引起降解的密封容器中經(jīng)歷老化(即，經(jīng)歷最初5天平衡時段之外的老化)的樣品中保留的量，與以相同方式制備(優(yōu)選得自同一批料)并在23°C放置5天的樣品的真實測量水平相比較，測得保留百分t匕?？刮⑸飫┙M分的水平優(yōu)選使用氣相色譜法或高效液相色譜法進行測定。通常，本發(fā)明的組合物可為以下形式之一-疏水性膏劑將組合物與疏水基質(例如礦脂、增稠或膠化的水不溶性油等)配制并任選具有少量的水溶相。一水包油型乳劑組合物可以是這樣的制劑，其中將抗菌劑乳化在乳劑中，該乳劑包括疏水性組分的不連續(xù)相和包括水以及任選的一種或多種極性親水性載體以及鹽、表面活性劑、乳化劑或其它組分的連續(xù)水相。這些乳劑可包括水溶性或水溶脹性的聚合物以及一種或多種幫助穩(wěn)定乳劑的乳化劑。這些乳劑如美國申請09/966，511中所述通常具有較高的傳導值。一油包水型乳劑組合物可以是這樣的制劑，其中將抗菌劑結合進乳劑中，該乳劑包括疏水性組分的連續(xù)相和包括水以及任選的一種或多種極性親水性載體以及鹽或其它組分的水相。這些乳劑可包括油溶性或油可溶脹性的聚合物以及一種或多種幫助穩(wěn)定乳劑的乳化劑?！龀硭z這些體系包含已經(jīng)增稠的水相，使粘度超過500cps，優(yōu)選大于5000 cpso最優(yōu)選的體系具有超過10，OOOcps的粘度，更優(yōu)選大于25，OOOcps，最優(yōu)選大于50, OOOcps0粘度使用本文所述的粘度試驗測定。這些體系包括本文所述的抗菌劑并且通過如下所述的適當?shù)奶烊坏摹⑻烊桓男缘幕蚝铣删酆衔锉辉龀?。增稠水凝膠還可使用適當?shù)挠行г龀斫M合物的乳化劑如烷基醇和聚乙氧基化烷基鏈表面活性劑進行增稠。例子包括得自 Croda Inc 的 Polawax、Behenyl TMS、Crodaphos CES、Cosmowax、和 Crothix 體系。-親水性凝膠這些體系是其中連續(xù)相包含至少一種除了水之外的水溶性親水性組分。該制劑還任選含有高達約20wt%的水。較高濃度在某些組合物中可能是適當?shù)?。適當?shù)挠H水性組分包括一種或多種二醇(如甘油、丙二醇、丁二醇)，聚乙二醇(PEG)，環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷的無規(guī)或嵌段共聚物，每分子具有一個或多個疏水性部分的聚烷氧基化表面活性劑，有機硅共聚多元醇(copolyol)，及其組合物。本領域的技術人員可意識到，乙氧基化的水平必需足夠使得親水性組分在23°C下具有水溶性或水分散性。在大多數(shù)方案中，含水率低于組合物的10wt%，更優(yōu)選低于組合物的約5wt%。在大多數(shù)實施方案中，組合物的粘度，當根據(jù)本文所述的粘度試驗測量時，為至少20cps、優(yōu)選大于IOOcps、更優(yōu)選大于lOOOcps、更優(yōu)選大于10，OOOcps、最優(yōu)選大于25，OOOcps。優(yōu)選較高粘度以降低移動性以及提供固著性(對抗液體除去性)以確保長期的抗微生物活性。最優(yōu)選的組合物，用粘度試驗測量時，在23-25°C下的粘度超過50，OOOcps,最優(yōu)選超過100，000。最優(yōu)選的組合物即使在加熱到321、351、或高達371后仍保持這些粘度值，以確保當接觸哺乳動物組織時，組合物保持固著性?？咕鷦┙M分
抗菌劑組分是組合物的提供至少一部分抗微生物活性的那些組分。也就是說，抗菌劑組分對至少一種微生物至少具有一些抗微生物活性。通常認為其是本發(fā)明組合物的主要的活性成分。抗菌劑組分包括有效量的一種或多種選自以下的抗菌劑過氧化物、C6-C14烷基羧酸和烷基羧酸酯羧酸、抗微生物性天然油、及其可相容的組合。C6-C14烷基羧酸和烷基羧酸酯羧酸這類抗微生物防腐劑包括C6-C14的，優(yōu)選C8-C12的直鏈或支鏈烷基羧酸，如庚酸、癸酸、辛酸、十一碳烯酸和月桂酸。這些通常被稱為脂肪酸。本文使用的術語“脂肪”包括在可為直鏈或支鏈的烷基酸中具有偶數(shù)和奇數(shù)個碳原子。還包括C8-C22單不飽和或多不飽和脂肪酸。例子包括油酸、亞油酸、亞麻酸和花生四烯酸。這類中還包括這些羧酸與羥基官能烷基酸形成的酯(羧酸的烷基羧酸酯)，如月桂?；樗狨ァ⑿刘；樗狨セ蚣乎；樗狨?。烷基羧酸酯羧酸包括C6-C14、優(yōu)選C8-C12烷基。最方便地，這些由C6-C14飽和的直鏈或支鏈烷基羧酸或C8-C22單不飽和或多不飽和脂肪酸與羥基官能烷基羧酸進行酯化而形成。市場上可買到的烷基羧酸的烷基羧酸酯的例子是得自RITA Corp的Pationic122A(己?；樗狨?。這類中的另一個優(yōu)選的化合物是月桂酰乳酸酯。優(yōu)選在疏水性組分和/或乳化劑/表面活性劑的存在下配制這些抗菌劑。這些化合物通常以0. 5wt%、優(yōu)選lwt%、最優(yōu)選2wt%的量被加到制劑中。在大多數(shù)實施方案中，添加的化合物的量不大于8wt%、更優(yōu)選不大于6wt%、最優(yōu)選不大于4wt%。優(yōu)選羧酸的至少一部分以酸或質子化形式存在。這種形式具有的活性顯著大于中和的鹽形式的活性。因為這些酸還可相對具有刺激性，因此，優(yōu)選他們被配制在基于疏水性媒介物如潤膚性油或礦脂中的組合物中，該組合物可任選含有親水性組分。使用這些抗菌劑配制的水性組合物(或組合物的水相)的pH通常為3-8，最優(yōu)選3-6。過氧化物過氧化物，這些過氧化氫和過氧苯甲酰，是一類有用的抗菌劑。過氧化物的復合物也是有用的，包括但不限于過氧化氫與諸如以下的聚合物形成的復合物聚內酰胺(例如聚乙烯批咯燒酮(Peroxydone,得自ISP, Wayne, NJ)),聚羧酸如聚丙烯酸類(如卡波姆型聚合物復合物)，以及其它與過氧化物形成穩(wěn)定的復合物的聚合物。原位生成過氧化氫的化合物也是希望的。這些化合物包括，例如，過碳酸鹽(例如碳酸鈉過氧水合物(sodium carbonate peroxohydrate)和其它通常具有式(M2CO3) 3H20,其中M表示金屬或銨離子，的過氧水合物(peroxohydrate),過硼酸鹽(例如過硼酸鈉)，和尿素過氧水合物，其又名尿素過氧化物或過氧化氫碳酰胺。這些后面提到的化合物當暴露于水下時生成過氧化氫，并因此可被添加到水性組合物中或被添加到非水性組合物中。過氧化物可以在催化劑、堿性pH、暴露在具有粗糙面的粒子下、和組織過氧化物酶或過氧化氫酶的存在下容易地分解。過氧化物應當受到保護以免降解，并優(yōu)選進行穩(wěn)定化處理。過氧化氫是目前在本發(fā)明中最優(yōu)選的過氧化物。用于過氧化物的優(yōu)選的穩(wěn)定劑是錫如錫酸鈉。所用過氧化物濃縮物每升可含錫約O. I毫克到最多I. 4毫克。在優(yōu)選方案中，使用過氧化氫USP配制組合物，其是大約30wt%的在水中的過氧化氫。組合物的pH優(yōu)選低于7，更優(yōu)選低于6，最優(yōu)選低于5。優(yōu)選的組合物具有的pH值大于2，優(yōu)選大于約3，以防止過度的刺激性。通常被添加到制劑中的過氧化物的濃度為O. 5wt%，優(yōu)選lwt%，最優(yōu)選2wt%，在大部分實施方案中，過氧化物的添加量不大于8wt%,更優(yōu)選不大于6wt%,最優(yōu)選不大于5wt%。使用的過氧化物在油和/或水中的溶解度可影響作為媒介物的疏水性組分或親水性組分的選擇。例如，過氧苯甲?？扇苡谟停淇膳c疏水性組分如礦脂、或水包油型乳劑使用。天然油衍生的防腐劑這類包括得自植物的油類或油提取物，如茶樹油、葡萄籽 提取物、三叉蕨(Aspidium)提取物(phloro,含有Iucinol的提取物)；小檗果提取物(氯化小檗堿)；月桂樹提取物；月桂樹果實樹皮提取物(楊梅苷)；杜松油；CAE(得自Ajinomoto,位于Teaneck, NJ.);白千層油；香菜油；香苦木樹皮(以商品名稱ESSENTIALOIL售賣)；香柏葉油；洋甘菊花；肉桂油；香茅油；丁香油；德國春黃菊油；虎杖；蜜蜂花油；梓檬草；橄欖葉提取物(得自Bio Botanica);香療；廣藿香油；茍藥根；松針油；PLANSERVATIVE (得自Campo Research);玫瑰天竺葵油；迷迭香；鼠尾草；等，及其混合物。特別優(yōu)選茶樹油(白千層油)和葡萄籽提取物。這些化合物相對不溶于水，因此，優(yōu)選在疏水性組分和/或乳化劑/表面活性劑的存在下，將這些化合物配制在乳劑(油包水或水包油型)、或親水性媒介物中。這些化合物通常以O. 5-8%，優(yōu)選1-6%，最優(yōu)選2-4wt%被添加到制劑中。在對于抗菌劑而言是良好溶劑的疏水性組分中可能需要顯著更高的濃度，以確保一些抗菌劑可用于殺死微生物。優(yōu)選的組合物配制時不使用分子量大于約1500道爾頓的聚乙二醇，更優(yōu)選大于600道爾頓，其可降低活性。在大多數(shù)實施方案中，組合物是基于含有任選的親水性組分和/或油包水乳劑的疏水性媒介物(如礦脂)的那些組合物。使用這些防腐劑配制的組合物的PH通常為3-9，最優(yōu)選 3. 5-7。本發(fā)明的組合物包括適當濃度的一種或多種抗菌劑以產生所需結果。這些組合物優(yōu)選包括的抗菌劑的總量，基于“準備用”或“使用的”的組合物的總量，為至少O. 2重量％(wt-%),更優(yōu)選至少O. 25wt%,更優(yōu)選至少O. 35wt%,更優(yōu)選至少O. 5wt%,更甚優(yōu)選至少1、2、或3wt%。在優(yōu)選實施方案中，抗菌劑存在的總量，基于“準備用”或“使用的”組合物，不大于20wt%,更優(yōu)選不大于15wt%,更優(yōu)選不大于10wt%,并且甚至更優(yōu)選不大于5wt%。某些組合物可具有更高的濃度，如果它們需要在用前被稀釋的話。本發(fā)明的抗菌劑可單獨使用，或與其它抗菌劑組合使用，以有效地殺死組織上的微生物。另外的與本文所述的抗菌劑組合使用的抗菌劑包括鹵化酚類、二苯醚類、雙酚類(包括但不限于對氯間-二甲苯酚(PCMX)和三氯生)、酚類、間苯二酚類及其衍生物、苯胺、及其組合物，它們在申請人于2004年9月6日提交的題目為“Phenolic AntisepticCompositions and Methods of Use”的美國待審申請No. 10/936，171中提供；氯己定及其鹽如二葡糖酸鹽、二乙酸鹽、二甲磺酸鹽和二乳酸鹽；聚合的季銨化合物如聚六亞甲基雙胍；銀和多種銀復合物；小分子季銨化合物如苯扎氯銨和烷基取代的衍生物；二 -長鏈烷基(C6-C18)季銨化合物；鹵化十六烷吡啶及其衍生物；芐索氯銨及其烷基取代的衍生物；和在申請人于2004年9月7日提交的題目為“Cationic Antiseptic Compositions andMethods of Use”的美國待審申請No. 10/936，135中提供的奧替尼啶?？咕鷦┑哪承┙M合可特別有用，而其它的可導致不穩(wěn)定的制劑制劑或抗微生物活性的鈍化。例如，陽離子抗菌劑的組合如雙胍和二(雙胍)、高分子季銨化合物、季銨化合物、和銀可能與烷基羧酸不相容。另一方面，其它的抗菌劑組合可能產生協(xié)同的或增強的效果。例如，C6以及更高級的脂肪酸可如下所述增強過氧化物以及脂肪酸單甘油酯抗菌劑的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的抗菌劑可以任選與有效量的抗微生物脂類抗菌劑組合使用，所述的抗微生物脂類抗菌劑包括多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯、多元醇的 (C8-C22)不飽和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)飽和脂肪族醚、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪族醚、其烷氧基化衍生物、或其組合。烷氧基化衍生物通常具有每摩爾多元醇低于5摩爾的烷氧化物。通常，對于除了蔗糖之外的多元醇，酯包括單酯，醚包括單醚，對于蔗糖，酯包括單酯、二酯或其組合，醚包括單醚、二醚或其組合。這類有用的抗菌劑進一步在題目為“Antimicrobial Compositions and Methods of Use” 的美國專利申請 10/659，571 中描述。本文使用的術語“脂肪”是指得自C6-C18的具有奇數(shù)或偶數(shù)個碳原子的烷基和亞烷基烴鏈?；蛘撸刮⑸镏惪梢允?C2-C8)羥基羧酸的(C8-C12)脂肪醇酯(還通常稱作(C8-C12)脂肪醇的(C2-C8)羥基羧酸酯)、(C2-C8)羥基羧酸的(C8-C22)單-或多-不飽和脂肪醇酯(還通常稱作(C8-C22)單-或多-不飽和的脂肪醇的(C2-C8)羥基羧酸酯)，或其烷氧基化衍生物。烷氧基化衍生物每摩爾多元醇或羥酸具有低于5摩爾的烷氧化物。羥基羧酸部分可包括脂肪族和/或芳族基團。例如，水楊酸的脂肪醇酯是可能的。這類有用的抗菌劑進一步在申請人于2005年3月10日提交的題目為“Antimicrobial Compositionsand Methods”的美國待審專利申請60/660，594中描述。本文使用的“脂肪醇”是具有偶數(shù)或奇數(shù)個碳原子的烷基或亞烷基單官能醇，“月旨肪酸”是具有偶數(shù)或奇數(shù)個碳原子的烷基或亞烷基單官能羧酸。為了實現(xiàn)迅速的抗微生物活性，制劑可在組合物中以接近或優(yōu)選超過在疏水相中的溶解度極限引入一種或多種抗菌劑。盡管不受任何理論的約束，似乎優(yōu)選分配進入疏水性組分中的抗菌劑不容易殺死處在水介質中的或于水介質有關的微生物。在大多數(shù)組合物中，抗菌劑在23°C下的引入量優(yōu)選為疏水性組分的溶解度極限的至少60%，優(yōu)選至少75%，更優(yōu)選至少100%，最優(yōu)選至少120%。這可方便地如下測定，制備沒有抗菌劑的制劑，分離各相(例如通過離心作用或其它適當?shù)姆蛛x技術)，并通過逐漸添加更大濃度的抗菌劑直到發(fā)生沉淀而測定溶解度極限。本領域的技術人員可意識到過飽和溶液的配制必需避免精確測定。例如，我們發(fā)現(xiàn)使用含有茶樹油的疏水性媒介物的組合物在溶解度極限以上具有顯著更高的活性。增強劑組分
本發(fā)明的組合物可以包括增強劑以增強抗微生物活性?；钚栽鰪妼τ趯垢锾m氏陰性細菌如大腸桿菌和假單孢菌特別有用。選擇的增強劑優(yōu)選影響細菌的細胞被膜。盡管不限于任何理論，目前據(jù)信，增強劑通過使抗菌劑更容易地進入細胞的細胞質和/或通過促進細胞背膜的破壞而發(fā)揮作用。增強劑組分可包括α-羥基酸、β_羥基酸、其它羧酸、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C12)烷芳基羧酸、螯和劑、酚類化合物(如某些抗氧化劑和對羥基苯甲酸酯類)、(Cl-ClO)單羥基醇、或二醇醚(即，醚二醇)。如果需要，可使用增強劑的多種組合。在一些實施方案中，其它增強劑也是有用的，如在2004年9月8日提交的標題為“Antimicrobial Compositions and Methods” 的美國專利申請 10/936，949 中所述的含鐵細胞和結合有鐵的蛋白質，和在2005年3月10日提交的標題為“Methods of ReducingMicrobial Contamination”的美國專利申請60/660，830中所述的糖和/或醇。α -羥基酸、β -羥基酸、和其它羧酸增強劑優(yōu)選以它們的質子化的游離酸形式存在。所有的酸性增強劑不必都以游離酸形式存在，然而，下列的優(yōu)選濃度是指以游離酸形式 存在的量。另外，可以加入非α羥基酸、β_羥基酸或其它羧酸增強劑，以酸化或緩沖制劑在保持抗微生物活性的pH。另外，包括羧酸基團的螯合劑增強劑優(yōu)選以在其游離酸形式中具有至少一個、更優(yōu)選至少兩個羧酸的形式存在。如下的濃度假定情況就是如此。盡管非離子增強劑可用于本發(fā)明的所有的抗菌劑類型，但是陰離子增強劑如羧酸和螯合劑可能與其它組分如陽離子抗菌劑不相容。螯合劑增強劑還可包括磷酸酯或膦酸基團。如果由于與其它組合物組分的相互作用而發(fā)生沉淀，則應當考慮替代的增強劑。一種或多種增強劑可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在優(yōu)選方案中，它們的存在總量，基于準備用的組合物的總重量，大于0. 01wt%,優(yōu)選大于0. lwt%,更優(yōu)選大于0. 2wt%,更加優(yōu)選大于0. 25，最優(yōu)選大于約0. 4wt%。在優(yōu)選方案中，它們存在的量，基于準備用的組合物的重量，不大于20wt%。這些濃度通常適用于α-羥基酸、β-羥基酸、其它羧酸、螯合劑、酚醛樹脂、醚二醇、(C5-C10)單羥基醇。通常，(C1-C4)單羥基醇需要較高的濃度，這將在后面詳細描述。α-羥基酸、β_羥基酸、和其它羧酸增強劑，以及含羧酸基團的螯合劑，在每100克配制的組合物中優(yōu)選以不大于100毫摩爾的濃度存在。在大多數(shù)實施方案中，α-羥基酸、β -羥基酸、和其它羧酸增強劑，以及含羧酸基團的螯合劑，，優(yōu)選每100克配制的組合物不大于75毫摩爾、更優(yōu)選每100克不大于50毫摩爾、最優(yōu)選每100克不大于25毫摩爾的濃度存在。增強劑組分的總濃度相對于抗菌劑組分的總濃度，優(yōu)選為10:1到1:300，更優(yōu)選5:1到1:10，按重量計。當使用增強劑時，另外需要考慮在組合物中的溶解度和物理穩(wěn)定性。本文所述的許多增強劑在優(yōu)選的疏水性組分如礦物油或礦脂中是不溶的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，添加少量(通常低于30wt%、優(yōu)選低于20wt%、更優(yōu)選低于12wt%)的親水性組分不僅幫助溶解和物理穩(wěn)定組合物，并且還改善了抗微生物活性。這些親水性組分在下文描述。或者，增強劑可以超過溶解度極限的量存在，條件是該組合物是物理穩(wěn)定的。這可通過使用使抗菌劑不明顯出現(xiàn)分層(例如沉降或乳化)的具有足夠粘度的組合物而實現(xiàn)。α-羥基酸。α-羥基酸是通常由下式表示的化合物R5 (CR6OH)nCOOH
其中R5和R6獨立地為H、(C1-C8)烷基(直鏈、支鏈、或環(huán)狀)、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基(其中芳烷基或烷芳基中的烷基為直鏈、支鏈、或環(huán)狀的)，其中R5和R6可任選被一個或多個羧酸基團取代；并且n=l-3，優(yōu)選n=l-2。α-羥基酸的例子包括但不限于乳酸、蘋果酸、檸檬酸、2-羥基丁酸、扁桃酸、葡糖酸、輕基乙酸(即ct -輕乙酸)、酒石酸、抗壞血酸、α -輕基辛酸(hydroxyoctanoicacid)、和α -輕基辛酸(hydroxycaprylic acid),及其衍生物(如被輕基、苯基、輕苯基、燒基、鹵素、及其組合取代的化合物)。優(yōu)選的α-羥基酸包括乳酸、蘋果酸和扁桃酸。這些酸可為D、L或DL的形式，并且可以游離酸、內酯、或其部分鹽的形式存在。所有的這些形式都包括在術語“酸”的范圍內。優(yōu)選地，酸以游離酸的形式存在。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的α-羥基酸選自乳酸、扁桃酸、和蘋果酸，及其混合物。其它適當?shù)摩?-羥基酸在美國專利5，665，776 (Yu)中描述。一種或多種α-羥基酸可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明組合物中使用以產生所需的結果。在優(yōu)選方案中，它們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為至少O. 25wt%，更優(yōu) 選至少O. 5wt%，更加優(yōu)選至少lwt%，在優(yōu)選方案中，它們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量,為不大于10wt%,更優(yōu)選不大于5wt%,更加優(yōu)選不大于3wt%。較高的濃度可變得具刺激性。α -羥基酸增強劑對總的抗菌劑組分的比優(yōu)選為至多10:1，更優(yōu)選至多5:1，并且甚至更優(yōu)選至多I: I。α -羥基酸增強劑對總的抗菌劑組分的比優(yōu)選為至少1:20，更優(yōu)選至少1:12，并且甚至更優(yōu)選至少1:5。α -羥基酸增強劑對總的抗微生物抗菌劑的比例范圍優(yōu)選為1:12到1:1。β_羥基酸。羥基酸是通常由下式表示的化合物
R21COOMR7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH 或^Ο^ΟΜ其中R7、R8和R9獨立地為H、(C1_C8)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基(其中芳烷基或烷芳基中的烷基為直鏈、支鏈或環(huán)狀)，其中R7和R8可任選被一個或多個羧酸基團取代；m=0或I ;n=l-3(優(yōu)選地，n=l-2);以及R21為H、(C1-C4)烷基或鹵素。β -羥基酸的例子包括但不限于β -羥基丁酸、3-羥基丁酸、托品酸和曲索卡酸。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的羥基酸選自水楊酸、羥基丁酸、及其混合物。其它適當?shù)牧u基酸在美國專利5，665，776 (Yu)中描述。一種或多種羥基酸可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為至少O. lwt%，更優(yōu)選至少O. 25wt%，并且甚至更優(yōu)選至少O. 5wt%。在優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為不大于10wt%,更優(yōu)選不大于5wt%,并且甚至更優(yōu)選不大于3wt%。較高的濃度可具刺激性。β-羥基酸增強劑對總的抗菌劑組分的比優(yōu)選為至多10:1，更優(yōu)選至多5:1，并且甚至更優(yōu)選至多I: I。β -羥基酸增強劑對總的抗菌劑組分的比優(yōu)選為至少1:20，更優(yōu)選至少1:15，并且甚至更優(yōu)選至少1:10。β-羥基酸增強劑對總的抗菌劑組分的比優(yōu)選為1:15到 I: I。在含低濃度水的體系中，或在基本上不含水的體系中，酯化可能是通過與例如抗菌劑或羥基官能親水性組分反應而損失增強劑的主要途徑。因此，某些α-羥基酸(AHA)和β_羥基酸(BHA)是特別優(yōu)選的，因為據(jù)信這些較少會通過AHA或BHA的羥基的反應發(fā)生酯化。例如，水楊酸在某些制劑中特別優(yōu)選，因為酚羥基比脂肪族羥基更具酸性，并因此很少會反應。在無水或含水量低的制劑中，其它特別優(yōu)選的化合物包括乳酸、扁桃酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸和羥基乙酸。苯甲酸和取代的苯甲酸類不包括羥基，不是羥酸，也由于降低的形成酯基的傾向而被優(yōu)選。其它的羧酸。除了 α-羧酸和β_羧酸之外的羧酸適用于增強劑組分中。這些包括通常含16個碳原子，優(yōu)選等于或低于12個碳原子，并且甚至更優(yōu)選低于約8個碳原子的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基羧酸。這些中的優(yōu)選類別可以由下式表示R10 (CR112) nCOOH其中RlO和Rll獨立地為H、(C1-C4)烷基(其可為直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)、(C6-C12)芳基、含有芳基和烷基的(C6-C16)基團(其可為直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)，其中RlO和Rll可任選被一個或多個羧酸基取代；以及n=0-3，優(yōu)選地，n=0_2。優(yōu)選地，羧酸為(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、或(C6-C16)烷芳基羧酸。示例性的酸包括但不限于醋酸、丙酸、苯甲酸、芐酸(benzylic acid)、壬基苯甲酸等。特別優(yōu)選苯甲酸。除了 α-羥基酸或β-羥基酸之外的一種或多種羧酸可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在優(yōu)選方案中，它們存在的總量，基于準備用的組合物，為至少O. lwt%,更優(yōu)選至少O. 25wt%,更加優(yōu)選至少O. 5wt%,最優(yōu)選至少lwt%。在優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物，不大于10wt%，更優(yōu)選不大于5wt%，并且甚至更優(yōu)選不大于3wt%。除了 α -羥基酸或β -羥基酸之外的羧酸的總濃度對抗菌劑組分的總濃度的比，優(yōu)選為10:1到1:100，更優(yōu)選2:1到1:10，按重量計。螯合劑。螯合劑通常是具有在溶液中能夠與金屬離子進行配位的多個位點的有機化合物。通常，這些螯合劑是聚陰離子化合物并且與多價金屬離子配位最好。示例性的螯合劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽(EDTA(Na)2、EDTA(Na)4, EDTA(Ca)、EDTA(K)2))、酸式焦磷酸鈉、酸性六偏磷酸鈉、己二酸、琥珀酸、聚磷酸、酸式焦磷酸鈉、六偏磷酸鈉、酸化六偏磷酸鈉、次氮基三(亞甲基膦酸)、二亞乙基三胺五乙酸、I-羥基乙烯、1，I-二膦酸、和二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)。某些羧酸，特別是α-羥基酸和β-羥基酸，還可作為螯合劑發(fā)揮作用，例如蘋果酸和酒石酸。還包括對二價鐵或三價鐵離子具有高特異性的化合物，如含鐵細胞和結合有鐵的蛋白質，如乳鐵蛋白和鐵傳遞蛋白。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的螯合劑包括選自以下的那些乙二胺四乙酸及其鹽、琥珀酸、及其混合物。優(yōu)選地，使用游離酸形式的或單鹽或二鹽形式的EDTA。一種或多種螯合劑可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在優(yōu)選方案中，它們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為至少O. 01wt%，更優(yōu)選至少O. 05wt%,更加優(yōu)選至少O. lwt%,并且甚至更優(yōu)選至少O. 25wt%o或者，在優(yōu)選方案中，螯合劑存在的總量，基于組合物的總重量/體積，為至少300uM (微摩爾的)，優(yōu)選至少500uM，·更優(yōu)選至少lOOOuM，最優(yōu)選至少2000uM，即使其可能包含多相。在優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，不大于10wt%，更優(yōu)選不大于5wt%，并且甚至更優(yōu)選不大于lwt%。螯合劑(除了 α-羥基酸或β_羥基酸之外的)總濃度對抗菌劑組分的總濃度的比優(yōu)選為10:1到1:100，更優(yōu)選1:1到1:10，按照重量基礎計算。酚類化合物。酚類化合物增強劑通常是具有以下通式結構(包括至少一個通過氧與環(huán)連接的基團)的化合物
(R,2k/~\XOR13)m其中m為O到3 (特別為I到3)，η為I到3 (特別為I到2)，每個R12獨立地為含有最多12個碳原子(特別為最多8個碳原子)的烷基或烯基，其任選在鏈內或鏈上被O取代(例如羰基)或在鏈上被OH取代，每個R13獨立地為H或含有最多8個碳原子(特別為最多6個碳原子)的烷基或烯基，其任選在鏈內或鏈上被O取代(例如羰基)或在鏈上被OH被取 代，但是當R13為H時，η優(yōu)選為I或2。酚類化合物增強劑的例子包括但不限于丁基化羥基苯甲醚，如3(2)_叔丁基-4-甲氧基苯酚(BHA)、2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)、3，5- 二叔丁基_4_羥基芐基苯酚、2，6- 二-叔-4-己基苯酚、2，6- 二-叔-4-辛基苯酚、2，6- 二-叔-4-癸基苯酚、2，6- 二叔丁基-4-乙基苯酚、2，6- 二叔丁基-4- 丁基苯酚、2，5- 二叔丁基苯酚、3，5- 二叔丁基苯酚、4，6- 二叔丁基-間苯二酚、對羥基苯甲酸甲酯(4-羥基苯甲酸甲酯)、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯氧基乙醇，及其組合。優(yōu)選的酚類化合物是具有上述通式結構的酚類物質，其中R13=H,并且其中R12是含最多8個碳原子的烷基或烯基，并且η為1、2或3，特別是當至少一個R12是丁基，特別是叔丁基時，并且特別是其無毒成員。一些優(yōu)選的酚類增強劑是BHA、ΒΗΤ、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、和對羥基苯甲酸丁酯，及其組合。一種或多種酚類化合物可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在醫(yī)藥級組合物中的酚類化合物的濃度可以廣泛地改變，但是，當上述酯處在上述的范圍內時，基于組合物的總重量，低達O. 001被％可以是有效的。在優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為至少O. 01wt%，更優(yōu)選至少O. 10wt%，并且甚至更優(yōu)選至少O. 25wt%。在優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，不大于8wt%,更優(yōu)選不大于4wt%,并且甚至更優(yōu)選不大于2wt%。酚類化合物的總濃度對抗菌劑組分的總濃度的比，優(yōu)選為10:1到1:300，更優(yōu)選1:1到1:10，按照重量基礎計算。通常遵守上述的關于酚類化合物的濃度，除非希望使用要隨后稀釋的濃縮制劑。另一方面，酚類化合物和抗菌劑組分提供抗微生物作用的最小濃度隨著特定應用而改變。單羥基醇。另外的增強劑類別包括含1-10個碳原子的單羥基醇。這包括低級(即，C1-C4)單羥基醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇)以及長鏈(即，C5-C10)單羥基醇(例如，異丁醇、叔丁醇、辛醇和癸醇)。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、及其混合物。
一種或多種醇可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在一個實施方案中，短鏈(即，C1-C4)醇存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為至少5wt%,更優(yōu)選至少10wt%,更加優(yōu)選至少15wt%,并且甚至更優(yōu)選至少20wt%。在優(yōu)選方案中，短鏈(S卩，C1-C4)醇存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，不大于50wt%，更優(yōu)選不大于40wt%，并且甚至更優(yōu)選不大于30wt%。對于某些應用，低級醇可能不是優(yōu)選的，這是由于強烈的氣味和潛在的刺痛和刺激性。這在較高濃度時特別地發(fā)生。在顧慮刺痛或灼燒感的應用中，(C1-C4)醇的濃度優(yōu)選低于20wt%，更優(yōu)選低于約15wt%。在優(yōu)選方案中，長鏈(即，C5-C 10)醇存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為至少O. lwt%,更優(yōu)選至少O. 25wt%,并且甚至更優(yōu)選至少O. 5wt%,最優(yōu)選至少I. 0wt%。在優(yōu)選方案中，(C5-C10)醇存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，不大于10被％，更優(yōu)選不大于5wt%,并且甚至更優(yōu)選不大于2wt%。醚二醇。另外的增強劑類別包括醚二醇。示例性的醚二醇包括下式所示的那些
R，-O- (CH2CffiTO) n (CH2CffiTO) H其中R’=H、(C1-C8)烷基、(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳烷基或(C6-C12)烷芳基；并且每個R〃獨立地為H、甲基、或乙基；并且n=0-5，優(yōu)選n=l-3。例子包括2-苯氧基乙醇、二丙二醇、三甘醇，所列產品在商品名稱D0WAN0L DB (二( 二乙醇)丁基醚)、D0WAN0LDPM( 二(丙二醇)單甲醚)、和D0WAN0L TPnB(三(丙二醇)單丁醚)下獲得，還有許多得自 Dow Chemical, Midland MI。一種或多種醚二醇可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在優(yōu)選方案中，他們存在的量，基于準備用的組合物的重量，為至少O. 01wt%。在優(yōu)選方案中，他們存在的量，基于準備用的組合物的重量，不大于20wt%。表面活件劑本發(fā)明的組合物可以包括一種或多種表面活性劑以使組合物乳化和用于幫助組合物潤濕表面和/或幫助接觸微生物。本文使用的術語“表面活性劑”是指兩性分子(具有共價結合的極性和非極性區(qū)域的分子)，其能夠降低水的表面張力和/或降低水和不混溶液體之間的界面張力。該術語意在包括皂類、洗滌劑、乳化劑、表面活性劑等。表面活性劑可以是陽離子、陰離子、非離子、或兩性的。其包括多種常規(guī)的表面活性劑。如果需要，可使用表面活性劑的組合。某些乙氧基化表面活性劑可以減少或消除抗菌劑組分的抗微生物效力。其確切機制未知，但是并非所有的乙氧基化表面活性劑都具有這種消極作用。例如，已經(jīng)證明，泊洛沙姆(聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷)表面活性劑與一些抗菌劑組分是相容的，但是羥乙基化山梨糖脂肪酸酯，如那些在由ICI生產的以商品名TWEEN售賣的產品不相容并且甚至在微生物學測定中可用于抵消抗菌劑。另外，某些陰離子表面活性劑可能與任選存在于本發(fā)明組合物中的陽離子抗菌劑不相容。應當注意到，這些是廣泛意義上的概括，活性可具有制劑依賴性。本領域的技術人員可通過制備制劑并根據(jù)實施例部分所述測定抗微生物活性而容易地測定表面活性劑的相容性。應當注意到，某些抗菌劑是兩性分子并且可能具有表面活性。例如，本文所述的脂肪酸抗菌劑具有表面活性。對于既含有兩性抗菌劑又含有表面活性劑的那些組合物，所述的表面活性劑是與兩性抗菌劑分開的組分。優(yōu)選的表面活性劑是HLB( S卩，親水性對親脂性的平衡值)為至少4，更優(yōu)選至少8的那些表面活性劑。更優(yōu)選的表面活性劑的HLB為至少
12。最優(yōu)選的表面活性劑的HLB為至少15。多種類別的表面活性劑的例子描述如下。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的表面活性劑選自磺酸鹽、硫酸鹽、膦酸鹽、磷酸鹽、泊洛沙姆(聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物)、陽離子表面活性劑，及其混合物。在某些更優(yōu)選的結合了非離子或陰離子抗菌劑的方案中，可用于本發(fā)明組合物中的表面活性劑選自磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，及其混合物。如果存在其它的陽離子組分的話，陽離子、兩性和非離子表面活性劑，并且特別是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷表面活性劑如泊洛沙姆是特別優(yōu)選使用的(例如，如在2004年9月7 日提交的標題為 “Cationic Antiseptic Compositions and Methods of Use” 的美國專利申請10/936，135中所述的任選的陽離子抗菌劑)。一種或多種表面活性劑可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在許多情況中，在所需應用中，本發(fā)明的組合物傾向于留在組織上。對于那些可刺激組織的表面活性劑，所述表面活性劑優(yōu)選以低濃度存在，即，存在的總量不大于10wt%。在更 優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為不大于5wt%，并且甚至更優(yōu)選不大于3wt%。在優(yōu)選方案中，他們存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，為至少
0.01wt%,更優(yōu)選至少0. lwt%,更優(yōu)選至少0. 5wt%,并且甚至更優(yōu)選至少I. 0wt%。表面活性劑的總濃度對抗菌劑的總濃度的比，優(yōu)選為5:1到1:100，更優(yōu)選為3:1到1:10，最優(yōu)選為2:1到1:3，按照重量基礎計算。陽離子表面活性劑。示例性的陽離子表面活性劑包括但不限于任選聚亞烷基化的伯、仲、或叔脂肪胺的鹽；季銨鹽，如四烷基銨、烷基酰胺基烷基三烷基銨、三烷基芐基銨、三烷基羥基烷基銨、或具有兼容的陰離子反離子如鹵化物(優(yōu)選氯化物或溴化物)或烷基硫酸鹽(如甲硫酸鹽和乙硫酸鹽)的烷基吡啶錫;咪唑啉衍生物；陽離子性的胺氧化物(如在酸性PH下)，及其混合物。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物的陽離子表面活性劑選自四烷基銨、三燒基節(jié)基按、和燒基齒化卩比唳偷或燒基硫酸鹽(如甲硫酸鹽和乙硫酸鹽)卩比唳錫'以及其它的陰離子反離子的烷基吡啶鐵，及其混合物。還特別優(yōu)選如下式所示的包括烷基和烷基酰胺基烷基二烷基胺氧化物的胺氧化物表面活性劑(R14)3-N—O其中R14為(C1-C30)烷基(優(yōu)選(C1-C14)烷基)或(C6-C18)芳烷基或烷芳基，其中任何的這些基團可任選在鏈內或鏈上被含有N-、0-或S-的基團如酰胺、酯、羥基等取代。每個R14可相同或不同，條件是至少一個R14基團包括至少8個碳。任選地，R14基團可以與氮連接形成雜環(huán)，從而形成表面活性劑諸如烷基嗎啉、烷基哌嗪等的胺氧化物。優(yōu)選地，兩個R14基團是甲基，并且一個R14基團是(C12-C16)烷基或烷基酰胺基丙基。胺氧化物表面活性劑的例子包括在商品名AMM0NYXL0、LMDOjP CO下的那些，它們是月桂基二甲基胺氧化物、月桂基酰胺基丙基二甲基胺氧化物、和鯨蠟基胺氧化物，所有這些得自Northfield，IL的 Stepan Company。陰離子表面活性劑。示例性的陰離子表面活性劑包括但不限于肌氨酸鹽、谷氨酸鹽、烷基硫酸鹽、烷基醚(alkyleth)硫酸鈉或鉀、烷基醚硫酸銨、十二烷基醚_n_硫酸銨、十_■燒基釀_n~硫酸鹽、輕乙基橫酸鹽、燒基和芳燒基甘油釀橫酸鹽、燒基和芳燒基橫基玻拍酸鹽、燒基甘油釀橫酸鹽、燒基憐酸鹽、芳燒基憐酸鹽、燒基勝酸鹽、和芳燒基勝酸鹽。這些陰離子表面活性劑可具有一價或二價的金屬或有機銨反離子。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的陰離子表面活性劑選自I.磺酸鹽和硫酸鹽。適當?shù)年庪x子表面活性劑包括磺酸鹽和硫酸鹽，如烷基硫酸鹽、燒基釀硫酸鹽、燒基橫酸鹽、燒基釀橫酸鹽、燒基苯橫酸鹽、燒基苯釀硫酸鹽、燒基橫基乙酸鹽、仲烷磺酸鹽、仲烷基硫酸鹽、等等。這些中有許多可由下式表示R14- (OCH2CH2) n (OCH (CH3) CH2) p- (Ph) a_ (OCH2CH2) m- (0) b-S03lf，和 R14-CH [SO3If] -R15其中a和b=0或I ;n、p、和m=0-100 (優(yōu)選0-20，更優(yōu)選0-10) ;R14的定義同上，條件是R14或R15至少之一至少為C8 ；R15為(C1-C12)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)，其可任選被N、O、或S硫原子、或羥基、羧基、酰胺基或氨基取代；Ph=苯基，和M為陽離子反離子，如H、Na、K、Li、銨、或質子化叔胺，如三乙醇胺或季銨基團。在上式中，環(huán)氧乙烷基團(即，“η”和“m”基團)以及環(huán)氧丙烷基團(即，“P”基團) 可以顛倒順序、以及無規(guī)的、順序的、或嵌段的方式進行排列。對于這一類別，優(yōu)選地，R14包括烷基酰胺，如R16-C(O)N(CH3)CH2CH2-以及酯基如-OC(O)-CH2-，其中R16為(C8-C22)烷基(支鏈、直鏈或環(huán)狀基團)。例子包括但不限于烷基醚磺酸鹽如月桂基醚硫酸鹽如P0LYSTEPB12 (n=3_4, M=鈉)和 B22 (n=12, M=銨)，得自 Stepan Company, Northfield, IL,和甲基牛橫酸納(商品名 NIKKOL CMT30,得自 Nikko Chemicals Co.，Tokyo, Jpanese);仲烷磺酸鹽，如Hostapur SAS，其是(C14-C17)仲烷磺酸鹽(α -烯烴磺酸鹽)的鈉鹽，得自Clariant Corp.，Charlotte, NC ；甲基-2-磺基烷基酯，如甲基_2_磺基(C12-16)酯鈉和2-磺基(C12-C16)脂肪酸二鈉，得自St印an Company的商品名ALPHASTEP PC-48 ;烷基磺基乙酸鹽和烷基磺基琥珀酸鹽，可買到月桂基磺基乙酸鈉(商品名LANTHAN0L LAL)和十二烷基醚磺基琥珀酸二鈉(STEPANMILD SL3)，兩者都得自St印an Company ;烷基硫酸鹽，如月桂基硫酸銨，在商品名STEPAN0L AM下得自St印an Company ;二烷基磺基琥珀酸鹽，如二辛基橫基玻拍酸鈉，得自 Aerosol OT from Cytec Industries。2.磷酸鹽和膦酸鹽。適當?shù)年庪x子表面活性劑還包括磷酸鹽，如烷基磷酸鹽、烷基醚磷酸鹽、芳烷基磷酸鹽、和芳烷基醚磷酸鹽。許多可由下式表示R14-(Ph)a-0(CH2CH2O)n(CH2CH(CH3)0)p]q-P(0)
r 其中Ph、R14、a、n、p、和 M 的定義同上，r為0-2 ;且q=l_3 ;條件是當q=l時r=2,并且當q=2時r=l,并且當q=3時r=0。如上所述，環(huán)氧乙烷基團(即，“η”基團)以及環(huán)氧丙烷基團(即，“P”基團)可以顛倒順序、以及無規(guī)的、順序的、或嵌段的方式進行排列。例子包括單_、二-和三_(烷基四醇醚)-0_磷酸鹽，其通常被稱作三十二烷基醚-4-磷酸鹽，在商品名H0STAPHAT 340KL下銷售，得自Clariant Corp.，以及PPG-5 ceteth 10 磷酸鹽，在商品名 CR0DAPH0S SG下銷售，得自 CrodaInc.，Parsipanny, NJ,及其混合物。兩性表面活性劑。兩性表面活性劑包括具有可以質子化的叔胺基團的表面活性齊U，以及含有季胺的兩性分子表面活性劑。特別有用的那些包括I.羧酸銨兩性分子。該類別的表面活性劑可由下式表示R17- (C (0) -NH) ,-R18-N+ (R19) 2-R20-CO(T其中a=0或I ;R17為(C7-C21)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)、(C6-C22)芳基、或(C6-C22)芳烷基或烷芳基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基)，其中R17可任選被一個或多個N、0或S原子取代、或被一個或多個羥基、羧基、酰胺基和胺基取代；R19為H或(C1-C8)烷基(飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀基團)，其中R19可任選被一個或多個N、0或S原子取代、或被一個或多個羥基、羧基、和胺基以及(C6-C9)芳基或(C6-C9)芳烷基或烷芳基取代；以及R18和R2tl獨立地為(Cl-ClO)亞烷基，其可相同或不同并且可任選被一個或多個N、0或S原子取代、或被一個或多個羥基或胺基取代。更優(yōu)選地，在上式中，R17為(C1-C18)烷基，R19為優(yōu)選被甲基或芐基取代的、最優(yōu)選被甲基取代的(C1-C2)烷基。當R19為H時，可以理解的是，在較高pH值下的表面活性劑可以作為帶有陽離子反離子如Na、K、Li的叔胺，或季胺基團的形式存在。這些兩性表面活性劑的例子包括但不限于某些甜菜堿，如可可甜菜堿和椰油酰胺基丙基甜菜堿(在商品名MACKAM CB-35和MACKAM L下銷售，得自McIntyre GroupLtd. , University Park, IL);單醋酸鹽,如月桂基亞胺基二乙酸鈉；二乙酸鹽如月桂基亞胺基_■乙酸_■納；氣基丙酸鹽和燒基氣基丙酸鹽，如月桂基氣基丙酸(分別在商品名MACKAMIL, MACKAM 2L 和 MACKAM 15IL 下銷售，得自 McIntyre Group Ltd·)。 2.硫酸銨兩性分子。該類別的兩性表面活性劑通常被稱作磺酸甜菜堿(“sultaine” 或 “sulfobetaine”),并且可由下式表示R17- (C (O) -NH) ,-R18-N+ (R19) 2-R20-S03_其中R17-R2°和“a”的定義同上。例子包括椰油酰胺基丙基羥基磺酸甜菜堿(作為MACKAM 50-SB銷售，得自McIntyre Group Ltd.)?；腔鶅尚苑肿酉鄬τ隰人猁}兩性分子是優(yōu)選的，因為磺酸根在低得多的PH值下將保留離子化形式。非離子表面活性劑。示例性的非離子表面活性劑包括但不限于烷基葡糖苷、烷基聚葡糖苷、多羥基脂肪酸酰胺、脂肪酸酰胺、蔗糖酯、脂肪酸和多元醇的酯、脂肪酸鏈烷醇酰胺、乙氧基化脂肪酸(fatty acid)、乙氧基化脂肪酸(aliphatic acid)、乙氧基化脂肪醇(例如，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇，得自商品名TRITON X-100下，和壬基苯氧基聚(亞乙基氧基)乙醇，得自商品名N0NIDET P-40下，兩者都得自Sigma, St. Louis, MO)、乙氧基化和/或丙氧基化脂肪醇(例如，在商品名Brij下銷售，得自ICI)、乙氧基化甘油酯、乙氧基化/丙氧基化物嵌段共聚物(如Pluronic和Tetronic,得自BASF)、乙氧基化環(huán)狀醚加合物、乙氧基化酰胺和咪唑啉加合物、乙氧化胺加合物、乙氧基化硫醇加合物、具有烷基苯酚的乙氧基化縮合物、乙氧基化氮基疏水物、乙氧基化聚氧丙烯、聚合物型硅氧烷、氟化表面活性劑(例如，在商品名FLU0RAD-FS300下銷售的那些，得自3M Company, St. Paul, MN,和在商品名ZONYL下銷售的那些,得自Dupont de Nemours Co.，Wilmington, DE),和可聚合的(反應性)表面活性劑(例如，SAM 211 (亞烷基聚烷氧基硫酸鹽)表面活性劑，在商品名MAZON下銷售，得自PPG Industries, Inc.，Pittsburgh, PA)。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的非離子表面活性劑選自泊洛沙姆(如PLUR0NIC，得自BASF)，山梨糖脂肪酸酯，及其混合物。親水件組分本發(fā)明的組合物可以包括親水性組分或水溶性組分以幫助抗菌劑組分和/或增強劑組分在組合物中的增溶和/或物理穩(wěn)定性、和/或增強抗微生物效力和/或抗微生物效力的速度。在疏水性膏劑中引入足夠量的親水性組分可以在殺死速度和程度兩個方面增加抗微生物活性。盡管不限于任何理論，親水性組分的引入在應用期間可使得在表面上獲得更多的抗菌劑，或使抗菌劑更迅速地擴散到膏劑的表面。某些組合物可為溶液、乳劑(分散在另一液體/凝膠/糊劑中的一種液體/凝膠/糊劑)，或分散劑(在液體/糊劑/凝膠中的固體)或其組合。通常，總的親水性組分對總的疏水性組分(水不溶性成分)的比為至少5:95wt/wt,優(yōu)選至少10:90wt/wt,更優(yōu)選至少15:85wt/wt,最優(yōu)選至少20:80wt/wt?？偟挠H水性組分對總的疏水性組分的高達30:70、40:60和50:50wt/wt的濃度或更高濃度可適于某些化合物。親水性材料通常是在23°C的水中的溶解度為至少7wt%的化合物，優(yōu)選至少10wt%,更優(yōu)選至少20wt%,更加優(yōu)選至少25wt%,并且甚至更優(yōu)選至少40wt%。最優(yōu)選地,親水性組分在23°C下可與水無限混溶。示例性的親水性組分包括但不限于水、多元醇、低級烷基醚(即具有足夠少量的 碳原子以符合上述的溶解度極限)、N-甲基吡咯烷酮、烷基酯(即，具有足夠少量的碳原子以符合上述的溶解度極限)和上述討論到的作為增強劑的低級單羥基醇，及其組合。因此，低級單羥基醇既可以作為親水性化合物又可以作為增強劑，優(yōu)選地，親水性組分包括多元醇、低級烷基醚、和短鏈酯。更優(yōu)選地，親水性組分包括多元醇。適當?shù)亩嘣?即，具有超過一個羥基的有機化合物)具有的分子量低于500，優(yōu)選低于400，更優(yōu)選低于200。多元醇的例子包括但不限于甘油、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、聚丙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、季戊四醇、三羥甲基丙烷、三羥甲基乙烷、三羥甲基丁烷、山梨醇、甘露醇、木糖醇、羥泛酸、多元醇的二乙醇加合物、多元醇的環(huán)氧丙烷加合物、1，3-丁二醇、二丙二醇、二甘油、聚甘油、赤蘚糖醇、脫水山梨醇、糖(例如，蔗糖(sucrose)、葡萄糖、果糖、甘露糖、木糖、鹿糖(saccharose)、海藻糖)、糖醇,等等。某些優(yōu)選的多元醇包括二醇(即，含有二個羥基的那些)，包括甘油和丙二醇。某些其它優(yōu)選的多元醇包括木糖醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖和聚甘油。醚包括材料諸如二甲基異山梨醇、聚乙二醇、和甲氧基聚乙二醇、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段和無規(guī)共聚物、和十二烷基醚-4。烷基酯包括三醋精、乙酸甲酯、聚乙氧基化二醇的酯，及其組合。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物中的親水性組分包括選自二醇的那些，特別是甘油和丙二醇，及其混合物。如果在組合物中存在可與羥基官能親水性組分發(fā)生酯化的組分，則選擇各種條件使得該事件的發(fā)生最小化。例如，所述組分在一起加熱不持續(xù)延長的時間，和/或PH盡可能地接近中性，等等。一種或多種親水性材料可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在某些優(yōu)選方案中，還包括作為主要組分的疏水性組分(即，組分以最大量使用，并稱為“媒介物”)，親水性組分存在的總量，基于準備用的組合物的重量，為至少O. lwt%，優(yōu)選至少lwt%,更優(yōu)選至少4wt%,并且甚至更優(yōu)選至少8wt%。在某些實施方案中，例如，當需要更快的殺死速率時，可使用較高濃度的親水性組分。在這些情況中，親水性組分存在的總量為至少10wt%,更優(yōu)選至少20wt%,最優(yōu)選至少25wt%。在優(yōu)選方案中，親水性組分存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，不大于70wt%，更優(yōu)選不大于60wt%，并且甚至更優(yōu)選不大于50wt%。當親水性組分以最大量存在時，其被稱為“媒介物”。當需要緩慢釋放抗菌劑時，親水性組分的存在量不大于約30wt%。對于某些應用，可能希望將這些抗菌劑配制在包括親水性組分媒介物的組合物中，親水性組分媒介物使用可溶、可溶脹或不可溶的有機聚合增稠劑或無機增稠劑增稠，例如二氧化娃、氣相二氧化娃(fumed silica)、沉淀二氧化娃、二氧化娃氣凝膠和炭黑等；其它粒子填料如碳酸鈣、碳酸鎂、高嶺土、滑石、二氧化鈦、硅酸鋁、硅藻土、氧化鐵和氧化鋅、粘土等等；陶瓷微珠或玻璃微珠；陶瓷微珠，如在商品名稱“ZE0SPHERES”或“Z-LIGHT”下銷售的，得自3M。上述的填料可單獨使用或組合使用。在某些實施方案中，如果使用水作為親水性組分，則水的存在量，基于準備用的組合物，為低于20重量％，優(yōu)選低于10wt%，更優(yōu)選低于5wt%，并且甚至更優(yōu)選低于2wt%。這有助于組合物的化學穩(wěn)定性并可減少刺激性。對于某些其它實施方案，可以使用高得多的量的水，甚至水可以作為主要組分，只要組合物具有高粘度即可。優(yōu)選地，這種高粘度組合物具有的粘度為至少500厘泊(cps),更優(yōu)選至少1，OOOcps,更加優(yōu)選至少10，OOOcps,更加優(yōu)選至少20, OOOcps,更加優(yōu)選至少50, OOOcps,更加優(yōu)選至少75，OOOcps,更加優(yōu) 選至少100，OOOcps,并且甚至更優(yōu)選至少250，OOOcps,(并且甚至高達約500，OOOcps,1，000, OOOcps，或更高)。粘度可以在如下所述的粘度試驗中測量。最優(yōu)選的組合物即使加熱到32°C、優(yōu)選35°C或高達37°C之后，仍滿足這些粘度值，以確保當接觸哺乳動物組織時，組合物保留固著性。疏水件鉬分本發(fā)明的某些優(yōu)選組合物還包括一種或多種疏水性材料。疏水性材料通常為有機化合物，其在23°C下為液體、膠狀物質、半固體或固體，并且在水中具有的溶解度低于5wt%、優(yōu)選低于lwt%、更優(yōu)選低于0. 5wt%、最優(yōu)選低于0. lwt%0這些材料包括在美容領域中通常被認為是軟化劑的化合物。一般的軟化劑的例子包括但不限于長鏈(即，C8-C36)的直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸和醇的聚乙氧基化衍生物的短鏈(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；任選在可取代位置被-OH取代的(C4-C12) 二酸或(C4-C12) 二醇的短鏈(即，C 1-C6)烷基或C6-C12)芳基酯；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇、以及這些的聚乙氧基化衍生物的(C2-C18)烷基或(C6-C12)芳基酯；聚丙二醇的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；聚丙二醇/聚乙二醇共聚物的(C12-C22)烷基酯或(C12-C22)醚；和聚醚聚硅氧烷共聚物。另外的疏水性組分的例子包括環(huán)狀二甲硅油，包括揮發(fā)性環(huán)狀硅酮如D3和D4、聚二烷基硅氧烷、聚芳基/烷基硅氧烷、硅酮共聚物，長鏈(即，C8-C18)直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸的長鏈(即，C8-C36)烷基和烯基酯，長鏈直鏈或支鏈(即，C8-C36)烷基或烯基胺或酸的長鏈(即，C8-C36)烷基和烯基酰胺；包括直鏈和支鏈烷和烯的烴，如異鏈烷烴(如異辛烷、異十二烷、異十八烷等等)，角鯊烯和礦物油，聚硅氧烷聚亞烷基共聚物、二烷氧基二甲基聚硅氧烷；(C12-C22)烷基醇和(C12-C22)烯基醇，和石油衍生的烷烴，如異鏈烷烴、礦脂、礦脂USP，以及精煉天然油(特別是NF或USP級)，如橄欖油NF、棉子油、花生油、玉米油、芝麻油、紅花油、大豆油、等等，及其混合物。在某些優(yōu)選方案中，可用于本發(fā)明組合物的疏水性組分包括選自以下的那些礦脂USP和長鏈(即，C8-C36)的直鏈或支鏈烷基或烯基醇或酸和醇的聚乙氧基化衍生物的短鏈(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯；任選在可取代位置被-OH取代的(C4-C12) 二酸或(C4-C12) 二醇的短鏈(即，C1-C6)烷基或(C6-C12)芳基酯(如己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯)；甘油、季戊四醇、乙二醇、丙二醇的(C1-C9)烷基或(C6-C12)芳基酯(如甘油三辛酸酯/癸酸酯);及其混合物。對于某些特別優(yōu)選的方案，疏水性組分是礦脂。一種或多種疏水性材料可以適當?shù)臐舛仍诒景l(fā)明的組合物中使用以產生所需的結果。在優(yōu)選方案中(其中組合物含有極少的水或不含水)，疏水性組分存在的總量，基于準備用的組合物，為至少30wt%,優(yōu)選至少50wt%,更優(yōu)選至少60wt%,并且甚至更優(yōu)選至少70wt%。在優(yōu)選方案中，疏水性組分存在的總量，基于準備用的組合物的總重量，不大于99wt%,更優(yōu)選不大于95wt%，并且甚至更優(yōu)選至少92wt%。當疏水性以最大量存在時，其被稱作“媒介物”。在大多數(shù)制劑中，當疏水性組分和親水性組分以相同濃度存在時，認為連續(xù)相是“媒介物”。任選的添加劑本發(fā)明的組合物可另外使用常用在藥物組合物中的以本領域確立的方式及其本領域確立的濃度的助劑組分。因此，例如，組合物可含有另外的聯(lián)合治療用相容藥學活性材料(如補充抗微生物劑、抗寄生蟲劑、止癢藥、收斂藥、局部麻醉劑、留體化合物、非留體抗炎藥、或其它抗炎藥)，或者，可含有可用在物理配制本發(fā)明的多種劑型中的材料，如賦形劑、染料、芳香劑、香料、潤滑劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、皮膚滲透增強劑、防腐劑、或抗氧化劑。本領域的技術人員可理解的是，本文中所需或任選組分的濃度或范圍將根據(jù)是否配制直接應用的組合物、或是在用前稀釋的濃縮物、以及選擇的特定組分、組合物的最終目的的應用、和其它本領域技術人員公知的因素而定。還可以理解的是，可包括并考慮另外的抗菌劑、消毒劑、或抗生素。這些包括例如，添加金屬，如銀、銅、鋅；碘和碘伏；“唑類”抗真菌藥，包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、及其鹽；等等。還可包括抗生素如硫酸新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、四環(huán)素、多粘菌素等等。然而，優(yōu)選的組合物由于可能形成耐藥性而不含抗生素。制劑和制備方法本發(fā)明的許多組合物具有廣譜抗微生物活性，因此通常不進行最終的滅菌處理，但是，如果需要，可通過各種行業(yè)標準技術進行滅菌。例如，可優(yōu)選使用電子束對在最終包裝形式中的組合物進行滅菌。還可通過Y輻射或加熱對樣品進行滅菌。其它的滅菌形式也是可接受的。還適合在制劑中包括防腐劑以防止某些生物體的生長。適當?shù)姆栏瘎┌ㄐ袠I(yè)標準化合物，如對羥基苯甲酸酯類(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸異丁酯等等)、2_溴-2-硝基-1，3- 二醇；5-溴-5-硝基-1，3- 二氧雜環(huán)己烷、氯丁醇、二唑烷基尿素；碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、苯氧基乙醇、鹵化甲酚、甲基氯代異噻唑啉酮，等等，及這些化合物的組合。本發(fā)明的組合物優(yōu)選充分粘著到哺乳動物組織(如皮膚、粘膜組織、和創(chuàng)傷)，以便在延長時段內遞送抗微生物到所需部位，即便是在出汗、排泌(例如粘膜分泌物)或輕度灌洗的存在下。組合物通常是非水性的，盡管高粘度的組合物可以包括大量的水。本發(fā)明制劑中最大量的組分(即，媒介物)可以是任何常規(guī)的通常用于人或動物皮膚的局部治療的媒介物。制劑通常選自以下的五種類型之一 (I)具有疏水性媒介物(即，疏水性組分，其可以包括最大量存在的一種或多種疏水化合物)的制劑，所述疏水性媒介物可為無水的、·幾乎無水的、或進一步包括水相；(2)基于油包水型乳劑的制劑，其中，水不溶性連續(xù)“油”相包含一種或多種疏水性組分；3)具有親水性媒介物(即，親水性組分，其可以包括最大量存在的一種或多種親水性化合物)的制劑，所述親水性媒介物可為無水的、幾乎無水的、或進一步包括水相；(4)高粘度的水基制劑，該制劑可以是溶液，或為水包油型乳劑；和5)凈組合物，其基本上不含疏水性或親水性媒介物組分，包括抗菌劑、任選的增強劑、進一步任選的表面活性劑。在后一種情況下，組合物可以任選溶于揮發(fā)性載體溶劑中，用于遞送到預定治療部位，或可作為干粉、液體或半固體組合物被遞送到所述部位。不同類型的組合物在以下進一步討論。(I)具有疏水性媒介物的無水的或幾乎無水的制劑在本發(fā)明的某些優(yōu)選方案中，組合物包括在疏水性媒介物中的抗菌劑組分，其任選地與一種或多種表面活性劑、增強劑組分和少量親水性組分組合。在大多數(shù)情況下，增強劑在室溫下不溶于疏水性組分，盡管它們在高溫下可溶于疏水性組分。通常存在足夠量的親水性組分，以穩(wěn)定(并可能增溶)組合物中的增強劑。例如，當使用有機酸增強劑或某些固體表面活性劑或某些抗菌劑在礦脂中配制時，許多抗菌劑、增強劑和表面活性劑在高于85°C下溶解在礦脂中；然而，當冷卻時，抗菌劑、增強劑和/或表面活性劑晶體或沉淀物從溶液析出，從而難以生產均勻制劑。 如果添加至少O. lwt%和優(yōu)選至少I. 0wt%,更優(yōu)選至少5%和最優(yōu)選至少10wt%的親水性化合物(如二醇)，可獲得穩(wěn)定的制劑。據(jù)信這些制劑生成乳劑形式，其中增強劑和/或表面活性劑在親水性組分中溶解、乳化或分散，所述的親水性組分乳化進入疏水性組分中。這些組合物當冷卻和離心時是穩(wěn)定的。親水性組分還有助于穩(wěn)定在優(yōu)選制劑中使用的許多表面活性劑。例如,二辛基磺基琥珀酸鈉鹽(DOSS)在高溫下溶于甘油中并幫助保持DOSS在組合物中物理穩(wěn)定。另外，據(jù)信在制劑中引入親水性組分改善了抗微生物活性。該機制是未知的；然而，其可加速增強劑組分和/或抗菌劑組分的釋放。這些制劑的含水率優(yōu)選低于20wt%，更優(yōu)選低于10wt%，并且甚至更優(yōu)選低于5wt%，最優(yōu)選低于2wt%，從而使存在的抗菌劑的化學降解最小化，以及用于減少組合物在儲存期間被微生物污染的擔憂，以及用于減少對施用了該組合物的組織的刺激性。這些制劑可以相對容易地生產。以下描述假定存在所有組分以便描述它們的制備。然而，要理解的是，某些組合物也許不含有一種或多種這些組分。在一個方法中，通過首先加熱疏水性組分到85°C，添加表面活性劑、親水性組分和任選的增強劑組分，冷卻到65°C，并添加可能高于其熔點的抗菌劑組分制備組合物?；蛘?，如果使用增強劑組分的話，可將增強劑組分預溶于親水性組分(任選與表面活性劑一起)并在添加抗菌劑組分之前或之后添加到疏水性組分中。如果抗菌劑組分或者疏水性組分在室溫下是固體，在確保組合物的溶解和均一性所需的最低溫度下進行。應當避免在高溫下將含酯抗菌劑或賦形劑長時間暴露于增強劑或其它含有酸或羥基的組分下，從而防止發(fā)生酯交換反應。例外情況是，例如，當加熱低純度的脂肪酸酯與二醇親水性組分以產生較高純度的單酯時。因此，本發(fā)明提供生產方法。一個方法包括在混合下將疏水性媒介物和親水性組分混合以形成混合物；在將疏水性媒介物與親水性組分混合之前或之后，任選加熱疏水性媒介物到足夠形成易流動液體的溫度(對于許多疏水性媒介物，該溫度高于其熔點)；添加抗菌劑組分到混合物；并在添加抗菌劑組分之前或之后冷卻該混合物。一個優(yōu)選的方法包括將至少一部分增強劑組分溶解于親水性組分中；用混合將疏水性媒介物和溶解有增強劑組分的親水性組分合并以形成混合物；在將疏水性媒介物與親水性組分和增強劑組分合并之前或之后，任選加熱疏水性媒介物到足以形成易流動液體的溫度(對于許多疏水性媒介物，高于其熔點)；添加抗菌劑組分到混合物；并在添加抗菌劑組分之前或之后冷卻混合物。在含有疏水性媒介物的制劑中，親水性組分可能存在或不存在。因此，另一個優(yōu)選的生產方法包括在將疏水性媒介物與任選的增強劑組分混合之前或之后，任選加熱疏水性媒介物到足夠形成易流動液體的溫度(對于許多疏水性媒介物，該溫度高于其熔點)；用混合法添加抗菌劑組分到混合物；并在添加抗菌劑組分之前或之后冷卻該混合物。令人驚訝地是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些組合物比使用親水性媒介物的制劑具有顯著低的刺激性。在盲法人體試驗中，參與者被要求滴注O. 5g的基于疏水性組分(例如礦脂)的膏齊U，其包括AHA增強劑、表面活性劑和10wt%親水性組分(例如甘油)，以及使用相同增強劑和表面活性劑的基于親水性組分的膏劑。具有疏水性媒介物的膏劑被100%的參與者優(yōu)選。最優(yōu)選地，設計用于皮膚、前鼻孔、或擔心流失的部位的制劑在室溫下基本上是凝膠狀的，具有顯著的屈服點(yield point)，使得它們在低于35°C的溫度下不易流動。使用本文所 述的粘度試驗測量粘度。某些凝膠狀媒介物還可能具有特征溫度，在該特征溫度，它們“熔融”或開始急劇喪失粘度。優(yōu)選該溫度高于體溫也是保證不發(fā)生治療部位的組合物的過量流失。因此，組合物的熔點優(yōu)選大于32°C，更優(yōu)選大于35°C，并且甚至更優(yōu)選大于約37°C。熔點被認為是粘度急劇降低或者等于或低于100，OOOcps時的最低溫度。或者，可考慮制劑當回溫到體溫時膠凝或變稠。例如，基于Pluronic F 127的水性組合物(例如，大于約17wt%)，以及具有類似結構的其它泊洛沙姆，在4°C具有相對低的粘度，但是當回溫到體溫時變得非常粘。在這些應用中，粘度應該在35°C進行測量。同樣地，粘度和/或熔融溫度可通過引入結晶或半結晶乳化劑和/或疏水性載體如熔點較高的礦脂、添加不溶性填料/觸變膠、或通過添加聚合物增稠劑(如在礦脂媒介物中的聚乙烯蠟)得以提高。聚合物型增稠劑可為直鏈、支鏈、或者輕微交聯(lián)。對于舒適性而言，重要的是制劑相對軟質并且它們容易涂布容易施用，特別是施用于創(chuàng)傷、皮疹、或感染區(qū)域上或前鼻孔內。用于皮膚上、前鼻孔內、或其它希望具有較高粘度的區(qū)域中時，特別優(yōu)選的媒介物是熔點大于40°C的白礦脂USP。(2)油包水型乳劑本發(fā)明的抗菌劑組分可與增強劑和表面活性劑組合配制成油包水型乳劑。特別優(yōu)選的組合物包括至少35%、優(yōu)選至少40%、更優(yōu)選至少45%和最優(yōu)選至少50wt%的油相。本文使用的油相包括在23°C下所有不溶于水或優(yōu)先溶于油中的所有組分。制備這些乳劑的一個方法在申請人的待審美國專利申請09/966，511中公開。一般而言，在容器A中將疏水性組分(油)與任何的任選包括聚合物型乳化劑的乳化劑一起混合，并加熱到足以確保均質組合物和隨后穩(wěn)定的乳劑的溫度。該溫度通常升高到至少60°C，優(yōu)選到至少80°C，更優(yōu)選到至少100°C或更高。在分開的容器B中，混合親水性成分，其包括以下的一種或多種水、親水性組分、增強劑、表面活性劑、和調整最終組合物的PH的酸/堿。將容器B的內容物加熱到足以確保穩(wěn)定的最終乳劑組合物而無任何組分的顯著降解的溫度，該溫度通常大于40°C，優(yōu)選大于50°C，更優(yōu)選大于60°C。在仍然熱時，使用高剪切混合器將容器B的內容物添加到容器A中。組合物可繼續(xù)混合直到冷卻(T〈40°C)，或其使其靜置，直至內容物保持均一混合。如果抗菌劑是熱敏感的，在降溫期間在混合下添加抗菌劑。如果抗菌劑不是熱敏感的，則可將其添加到容器A或容器B中。這些組合物的粘度可通過以下方式調節(jié)改變乳化劑的水平；改變水相對油相的比；選擇油相(例如，選擇具有或多或少的粘度的油(疏水性組分))；引入聚合物型或微粒型增稠劑，等等。(3)親水性媒介物本發(fā)明的抗菌劑組分可配制到親水性組分中，如基于上述討論到的任選與增強劑和表面活性劑組合的親水性化合物中。特別優(yōu)選聚乙二醇(PEG)、二醇、及其組合，包括任選含有一種或多種二醇的具有不同分子量的PEG的共混物。當使用親水性組分作為媒介物(即，以最大量使用的組分，其可包括一種或多種親水性化合物)時，應該優(yōu)選保持的粘度和熔融溫度特征類似于在上面所提到的使用疏水性媒介物的無水或幾乎無水的制劑的特征。同樣地，粘度可通過結合結晶或半結晶親水性化合物如具有足夠分子量的PEG、添加不溶性填料/觸變膠、或者通過添加聚合物增稠劑得到提高。聚合物增稠劑可為直鏈、支鏈或輕微交聯(lián)。對于舒適性而言，重要的是制劑相對柔軟并且它們容易涂布以容易施用，特別是用在前鼻孔內或用于創(chuàng)傷、皮疹、或感染區(qū)域上。由此，特別優(yōu)選的媒介物是基于液體或半固體PEG (PEG 400-1000)與結晶性更高的PEG (PEG 1000-2000)的共混物。特別優(yōu)選4:1的PEG 400和PEG 1450的共混物。在本發(fā)明的某些優(yōu)選方案中，組合物為膏劑或霜劑形式。也就是說，組合物為相對 粘稠狀態(tài)的形式，使得它們適于施用于鼻通路上。(4)水-基制劑本發(fā)明的水性組合物是那些其中水以最大量存在，從而形成“媒介物”的制劑。對于這些體系，特別重要的是賦予組合物以較高粘度以保證抗微生物組合物不在被治療區(qū)域上迅速分散開來。這些制劑還充分附著到組織，并因此在延長時段內遞送抗菌劑到所需部位，即使在汗液、排出物(例如粘膜分泌物)或輕度灌洗的存在下?？赏ㄟ^增稠劑體系賦予這種高粘度。本發(fā)明的增稠劑體系與上述的抗菌劑組合物是相容的，從而提供適當?shù)目刮⑸镄Я?、化學和物理穩(wěn)定性、可接受的美容性、和適當?shù)挠糜诒Ａ粼谌静^(qū)域的粘度。用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選的增稠劑體系能夠產生非常穩(wěn)定的粘彈性組合物。通過改變增稠劑的量和類型，可調節(jié)彈性程度，而從幾乎完全的粘性組合物到高彈性組合物甚至到凝膠狀組合物。如果添加軟化劑，體系的增加的彈性和/或屈服應力賦予增加的穩(wěn)定性以防止不混溶軟化劑的分離。然而，過度的彈性不是優(yōu)選的，因為過度的彈性組合物通常不提供具有美容吸引力的產品。顯著地是，本發(fā)明中使用的增稠劑體系能夠在相對低的總濃度下實現(xiàn)高粘度。增稠劑體系的總濃度，基于準備用的組合物的總重量，優(yōu)選低于8wt%，更優(yōu)選低于5wt%，最優(yōu)選低于3wt%。優(yōu)選增稠劑體系的總濃度，基于準備用的組合物的重量，可低至O. 5wt%。然而，對于某些實施方案，增稠劑體系的總濃度，基于準備用的組合物，大于lwt%。增稠劑體系可以包括有機聚合物或無機觸變膠，如硅膠、粘土(如膨潤土、硅酸鎂鋰(Iaponite)、鋰蒙脫石、蒙脫土等等)，以及有機改性的無機粒子材料，等等。本文使用的有機聚合物如果其在組合物中的存在導致組合物的粘度增加，則被認為是增稠劑體系的一部分。某些不具有這些特征的聚合物也可存在于組合物中，但是不對組合物的粘度有顯著貢獻。對于本發(fā)明的目的，不認為它們是增稠劑體系的一部分。例如，某些非離子聚合物如低級分子量聚乙二醇(例如分子量低于20，000的聚乙二醇)不顯著增加組合物的粘度。這些被認為是例如親水性組分的一部分，而不是增稠劑體系的一部分。增稠劑體系可以從一種或多種非離子、陽離子、陰離子、兩性離子或關聯(lián)聚合物制備，只要它們與組合物的抗菌劑和增強劑組分相容即可。例如，某些酸性增強劑如包括羧酸的增強劑在它們?yōu)橘|子化形式時最有效。這需要組合物具有酸性pH。為此，許多基于中和的羧酸基團的陰離子增稠劑不適合。例如，基于聚丙烯酸鹽的卡巴浦爾型(Carbopol-type)增稠劑通常在低于5的pH值并確定是低于4. 5的pH值時增稠不好。因此，在低pH值(S卩，當存在酸性增強劑)下，如果水性組合物使用陰離子聚合物變稠，則所述聚合物優(yōu)選基于磺酸、硫酸鹽、膦酸、或磷酸基團。這些聚合物能在低得多的PH值下變稠，因為這些酸基團的PKa低。這類的優(yōu)選聚合物包括ARISTOFLEX HMB (丙烯酰基二甲基?；撬徜@/beheneth_25甲基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物)和ARISTOFLEX ASV (丙烯?；谆；撬徜@/ NVP共聚物)，得自Clariant Corporation。其它優(yōu)選的磺酸聚合物是在美國專利5，318，955中所述的那些。優(yōu)選地，包括酸性增強劑組分的組合物使用陽離子或非離子增稠劑增稠，因為這些在低PH下實施良好。另外，許多非離子和陽離子聚合物可耐受較高量的鹽和其它添加劑并仍保持高的粘度。優(yōu)選的非離子聚合物型增稠劑包括改性纖維素、瓜爾膠、黃原膠、和其它天然聚合 物如多糖和蛋白質、相關的基于非離子烯鍵不飽和單體的聚合物(其中至少一個共聚單體具有至少16個碳原子)、和選自以下的基于烯鍵不飽和單體的聚合物丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基內酰胺、乙酸乙烯酯及其水解衍生物、甲基乙烯基醚、苯乙烯和丙烯腈。優(yōu)選的陽離子聚合物型增稠劑包括陽離子改性纖維素、季銨化天然氨基官能聚合物、和選自以下的基于烯鍵不飽和單體的聚合物丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基內酰胺、乙酸乙烯酯、甲基乙烯基醚、苯乙烯和丙烯腈。用于本發(fā)明組合物中的陽離子聚合物可選自永久帶電荷的季化聚合物(具有季銨的聚合物，如Polyquaternium 4、10、24、32、和37,如下所述)以及質子化伯胺、仲胺和叔胺官能聚合物，其使用適當?shù)馁|子酸進行質子化。優(yōu)選的質子化陽離子聚合物基于叔胺。質子化陽離子聚合物優(yōu)選使用將不會導致過度皮膚刺激性的適當?shù)乃徇M行質子化。這些包括，例如，任選被氧取代的(Cl-ClO)烷基羧酸(例如，乙酸、α-羥基酸如乳酸、葡糖酸、苯甲酸、扁桃酸、等等)、(Cl-ClO)烷基磺酸(例如，甲磺酸和乙磺酸)、(Cl-ClO)烷基硫酸氫鹽(例如，甲基硫酸氫鹽)和無機酸類(例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、等等)。質子化陽離子聚合物上的電荷是pH依賴性的。為此，為了確保聚合物充分質子化，pH適當?shù)卣{節(jié)為并應當優(yōu)選在2-9. 5，更優(yōu)選2-8，最優(yōu)選2. 5-7. 5的范圍內。包括酸性增強劑的優(yōu)選的組合物的PH應該較低，通常為2-5，優(yōu)選2-4。應當注意到，不必使特定聚合物上的所有胺都質子化。質子化水平在一定程度上是PH依賴性的。對于某些聚合物，為了得到最佳增稠性并具有較低的皮膚刺激性，可能僅僅使少數(shù)可用胺基質子化是有益的，而對于其它聚合物，可能使基本上所有的胺基質子化是有益的，這可由本領域的技術人員容易地確定。季胺、叔胺、仲胺和伯胺官能聚合物可選自天然聚合物、改性的天然聚合物以及合成聚合物。這些聚合物可在水性溶劑中溶解或溶脹。另外，這些聚合物還可具有疏水性側鏈并因此是關聯(lián)聚合物。聚合物可被分類為在水性組合物中是可溶的、可溶脹的、或關聯(lián)的。一些聚合物可落在這些分類中的一個或多個類別中。例如，某些關聯(lián)聚合物可溶于水性體系中。無論它們被認為是在水性體系中是可溶的、可溶脹的或關聯(lián)的，在本發(fā)明的組合物中使用的適當?shù)木酆衔锟梢允腔虿皇浅赡そM合物。成膜組合物可在患病部位長時間保持活性抗微生物組分。這對于某些應用是所需的。例如，一些成膜聚合物可產生在施用和干燥后不易被水洗掉的組合物。本文使用的可溶性聚合物是這樣的聚合物，其在稀溶液中(即，在含有水和任何其它親水性化合物的所需的水性溶劑體系中為0.01-0. lwt%)，在加熱足夠時間以確保任何可能的可溶性組分溶解后，沒有粒徑大于I微米的明顯可觀察到的粒子，這使用例如Malvern Masterisizer E激光器粒度分析器(得自Malvern Co. , Boston MA)通過光散射測量法測量。本文使用的可溶脹的聚合物是這樣的聚合物，其在稀溶液中(S卩，在所需的水性溶劑體系中為O. 01-0. lwt%)，在加熱足夠時間以確保任何可能的可溶性組分溶解后，具有可觀察到的顯著量的粒徑大于I微米的粒子，這使用例如Malvern Masterisizer E激光器粒度分析器(得自Malvern Co.，Boston MA)通過光散射測量法測量。本文使用的關聯(lián)聚合物是這樣的聚合物，其在每聚合物分子中具有大于2個疏水鏈，其含有大于12個碳原子，優(yōu)選大于16個碳原子。這些聚合物的例子描述如下。 可溶性聚合物一天然的陽離子聚合物衍生物。陽離子改性纖維素聚合物在文獻中據(jù)報道是可溶于水的。這些聚合物被認為可用于本發(fā)明中。最優(yōu)選的改性纖維素產品在商品名 CELQUAT (National Starch and Chemicals Corp. , Bridgewater, NJ)和 UCARE(AmerchoI Corporation,Edison,NJ)下銷售。CELQUAT為聚乙氧基化纖維素和二甲基二稀丙基氯化銨的共聚物，并具有美國化妝品、盟洗用品和香料協(xié)會(Cosmetic, Toiletry andFragrance Association, CTFA)命名 Polyquaternium-4。還可使用羥基乙基纖維素的烷基改性季銨鹽和三甲基氯化銨取代的環(huán)氧化物。該聚合物具有 CTFA 命名 Polyquaternium 24 并且作為 QUATRISOFT LM-200 (得自 AmercholCorp. , Edison NJ)銷售?？墒褂玫奶貏e適當類型的陽離子多糖聚合物為陽離子瓜爾膠衍生物，如瓜爾羥丙基氯化三銨(購自Rhone-Poulenc,商品名JAGUAR)。可溶性聚合物-合成的陽離子聚合物。可用于本發(fā)明的合成的陽離子線性聚合物優(yōu)選陽離子電荷密度相當高一通常大于10wt%—的陽離子單體，優(yōu)選大于25wt%，更優(yōu)選大于50wt%。這確保了良好的美容感并且實際上可改善水溶性。通常，可用于本發(fā)明的聚合物具有足夠的分子量以實現(xiàn)在通常低于5#%聚合物下的增稠，但是分子量不要太高從而使得洗液/霜劑/膏劑具有粘糊糊和粘稠的感覺。由于聚合物的組成將強烈影響發(fā)生足夠增稠時的分子量，聚合物優(yōu)選的分子量為至少250，000道爾頓，更優(yōu)選至少500，000道爾頓。聚合物優(yōu)選具有的分子量不大于3，000, 000道爾頓，更優(yōu)選不大于1，000, 000道爾頓。均聚物優(yōu)選從以下制備甲基丙烯?；趸榛榛@鹽、丙烯酰氧基烷基三烷基銨鹽、和/或季銨化的二烷基氨基烷基丙烯酰胺鹽。優(yōu)選的聚合物是選自以下的至少兩種單體的共聚物二燒基氣基燒基丙稀酸鹽和甲基丙稀酸鹽、~■燒基~■稀丙基按鹽、丙稀酸胺基燒基三烷基鹽、甲基丙烯酰胺基烷基三烷基鹽、和烷基咪唑錫鹽、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內酰胺、甲基乙烯基醚、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯、丙烯腈、及其組合。通常，離子優(yōu)選為 F_、Cl_、Br_、和 CH3 (CH2)nSO4'其中 n=0_4。各種具有不同季銨程度的季銨共聚物可基于具有甲基、乙基或丙基側鏈的氨基丙烯酸酯的均聚物和共聚物合成。這些單體還可與其它的包括四元丙烯酸均聚物的非離子單體共聚合，所述均聚物如2-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化銨和2-甲基丙烯酰氧基乙基甲基二乙基溴化銨的均聚物；和四元丙烯酸酯單體與水溶性單體的共聚物，如Petrolite產品編號Q-0043;線性四元丙烯酸酯和高分子量的丙烯酰胺(4-5百萬分子量)的專利共聚物。另一有用的可溶性陽離子聚合物是與聚丙烯腈嵌段結合的聚(N，N-二甲基氨基丙基-N-丙烯脒)(其用二乙基硫酸根季銨化處理)。該嵌段共聚物是由Lipo ChemicalsInc.，Paterson, NJ生產，在商品名hypan QT-100下銷售。其在增稠水性體系方面特別有效，并且具有良好的美容感。然而，收到的該聚合物具有討厭的胺臭味。臭味大概可使用適當?shù)南懔涎谏w，但是優(yōu)選在配制之前除去(例如使用溶劑清洗方法)，使得該制劑可無香料地被提供。優(yōu)選的組合物不含香料和著色劑。適當?shù)年栯x子聚合物包括，例如，I-乙烯基-2-吡咯烷和I-乙烯基-3-甲基-咪唑鑛鹽(例如氯鹽)的共聚物，其在行業(yè)中被美國化妝品、盥洗用品和香料協(xié)會(CTFA)命名刀 Folyquaternium-16。該材料購自 BASFWyandotte Corp. (Parsippany, NJ.，USA),商品名 為LUVIQUAT(例如，LUVIQUAT FC 370)。I-乙烯基-2-卩比咯烷和二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物，在行業(yè)中(CTFA)稱作Polyquaternium-II。該材料購自ICICorp.，Wayne, NJ,商品名為GAFQUAT ;含季銨的陽離子二烯丙基聚合物包括，例如，二甲基二烯丙基氯化銨均聚物以及丙烯酰胺和二甲基二烯丙基氯化銨的共聚物，在行業(yè)中(CTFA)分別稱作Polyquaternium 6 和 Polyquaternium 7?？扇苄跃酆衔?非離子型。各種纖維素醚在文獻中據(jù)報道在水中可溶。該類別中非離子材料已被證明是有用的，包括甲基輕基丙基纖維素，購自Aqualon, Wilmington, DE的BENECEL MP 943 ;羥基丙基纖維素，購自Aqualon的KLUCEL(LF、GF、MF、HF);羥基丁基甲基纖維素(3. 5% 輕基丁基和 30% 甲氧基)，得自 Scientific Polymer Products, Ontario,NY ;和羥基乙基纖維素，購自Aqualon的NATR0S0L。黃原膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、和其它多糖也是適合的。這些聚合物可從植物源生產，或者可通過微生物細胞培養(yǎng)生產。聚乙烯醇(PVA)也是適當?shù)?。例如，由已?jīng)水解達到約87%的聚乙酸乙烯酯制備的PVA在室溫下具有高的水溶性。具有高更水解百分比的那些逐漸變得結晶性更高并且可能需要加熱以進入溶液。蛋白質增稠劑如明膠和果膠也是有用的。其它可溶性聚合物:胺氧化物聚合物如在美國專利6，123，933中所述的那些和在商品名 DIAFORMER Z-711、Z_712、Z_731、和 Z-751 下銷售的得自 Clariant Corp.的那些也是有用的。另外，還可使用兩性離子聚合物，如異丁烯?；一鸩藟A/丙烯酸酯共聚物，其為購自Clariant Corp.的DIAFORMER Z-400。美國專利6，590，051中描述的兩性離子聚合物也是有用的。包括天然存在的羧酸官能聚合物的羧酸官能聚合物如透明質酸和天然聚合物的衍生物如羧甲基纖維素、海藻酸和其它海藻酸鹽聚合物、Fucogel (由三種單糖巖藻糖、半乳糖和半乳糖醛酸組成的多糖)、透明質酸等等也是有用的。合成聚合物也是有用的，如基于羧酸、膦酸、或磺酸官能單體的那些，其包括但不限于得自丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酐、衣康酸酐、AMPS鈉(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸的鈉鹽)、磺基丙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、磺基甲基化丙烯酰胺、烯丙基磺酸鹽、乙烯基磺酸鈉，其組合，或這些的水溶性形式，或其它的可聚合羧酸或磺酸?？扇苊浀木酆衔?。許多的可溶脹聚合物，其輕微交聯(lián)，在水性溶劑體系中用作增粘齊U。通常，這些可膨脹的聚合物是優(yōu)選的，因為它們當手出汗和在治療后暴露于水下時傾向于少得多的“粘糊糊的感覺”。過度交聯(lián)將導致聚合物不能充分溶脹以增加組合物的粘度。如果使用了化學交聯(lián)劑，為了確保足夠的溶脹，交聯(lián)劑的濃度相當?shù)?，例如，基于干聚合物的重量，低于約百萬分之1000 (ppm),優(yōu)選低于500ppm。適用于本發(fā)明組合物中的一類交聯(lián)聚合物包括丙烯酰胺和至少一種選自以下的其它的四元單體三烷基氨基烷基丙烯酸鹽和甲基丙烯酸鹽、二烷基二烯丙基銨鹽、丙烯酰胺基烷基三烷基銨鹽、甲基丙烯酰胺基烷基三烷基銨鹽、和包括咪唑輪鹽的單體。反離子優(yōu)選為F_、Cl' Br'和CH3(CH2)nS04_，其中n=0-4。還可添加其它的共聚單體，包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內酰胺、甲基乙烯基醚、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、苯乙烯等。特別優(yōu)選的聚合物為聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化銨)、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，其CTFA命名為Polyquaternium
37。其它優(yōu)選的聚合物包括丙烯酰胺和甲基丙烯酰氧基乙基三甲基氯化銨，其CTFA命名為Polyquaternium 32。這些為購自 Suffolk 的Allied Colloids Inc.公司的 SALCARE SC95、 SC96 和 SC92。其它可溶脹的聚合物(即，輕微交聯(lián)的聚合物)可使用電離輻射交聯(lián)制備。例如，當暴露于Y輻射下時，N-乙烯基內酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮的聚合物的分子量增加并且實際上可發(fā)生交聯(lián)。這種交聯(lián)允許更有效的增稠(實現(xiàn)一定程度的粘度需要的聚合物較少)和改善美容感。其它的當暴露于Y輻射下時引起交聯(lián)的聚合物包括，例如LUVIQUATHM 552 (乙烯基甲氯化咪唑錫和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，其CTFA命名為Polyquaternium-16)，和GAFQUAT HS-100 (乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酰胺基丙基三甲基氯化銨共聚物，其CTFA命名為Polyquaternium-28)。使用多不飽和單體如馬來酸二烯丙酯的化學交聯(lián)也證明是有用的。其它適當?shù)慕宦?lián)劑是多烯鍵不飽和化合物，其中烯基團為乙烯基(包括取代的乙烯基，如異丙烯基)、烯丙基、和/或2-甲代-I-烯丙基，該基團連接于氮或氧原子。本文使用的乙烯基、烯丙基、和2-甲代-I-烯丙基包括取代的衍生物。示例性的化合物包括二乙烯基、二烯丙基、或二 -2-甲代-I-烯丙基酯、醚、酰胺或脲。特定的例子在美國專利5，225，473 (Duan)和美國專利4，931，282 (Asmus等人)中公開。已經(jīng)通過與馬來酸二烯丙酯的共價交聯(lián)或通過線性PVP粉末的輻射交聯(lián)制備了多種交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)材料。在這些技術之下制備的交聯(lián)的PVP可以生產膠體微粒，這些膠體微粒在水性溶液中具有高度的可溶脹性并從而形成粘稠溶液。聚合物還是非離子的，并與陽離子賦形劑具有優(yōu)異的相容性。陰離子型可溶脹的聚合物型增稠劑也是有用的。如上所述，用于抗微生物組合物的優(yōu)選的包括羧酸官能增強劑的陰離子聚合物(并因此在較低PH下進行配制)為具有磺酸、磺酸酯、膦酸或磷酸酯的聚合物。締合聚合物?？墒褂镁喓暇酆衔飦碓龀肀景l(fā)明的組合物。這些聚合物增稠是疏水性側鏈的疏水性或范德華力塗金的結果。這些盤合聚合物可形成粘稠的到膠狀的水性溶液，盡管它們的分子量相對較低?？扇苡诖嫉木酆衔锿ㄟ^添加長鏈疏水基團被改性。一類優(yōu)選的這些締合聚合物是基于非離子烯鍵不飽和的單體，其中至少一個共聚單體具有至少12個碳原子，優(yōu)選具有至少16個碳原子。一個例子是鯨蠟基羥基乙基纖維素，得自Aqualo，名為NATR0S0L PLUS,其使用塗僉機制以增強由其產生的粘度。鯨蠟基烷基的接枝側鏈可與相鄰的烷基疏水團邈僉。這些互聚物的邈僉可急劇增加聚合物的增稠效率。較長鏈的烷基、烯基和芳烷基也是適合的。例如，另一優(yōu)選的締合聚合物是Arsitoflex HMB,其是丙烯?；谆；撬徜@/beheneth-25甲基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物,并且得自Clariant Corp05)凈組合物本發(fā)明的抗菌劑組合物還可以凈形式或在揮發(fā)性溶劑中的形式被遞送到治療部位，所述揮發(fā)性溶劑迅速蒸發(fā)而留下純組合物。這些組合物可為固體、半固體或液體。在組合物是固體時，抗菌劑和/或增強劑和/或表面活性劑可任選進行微囊化以持續(xù)遞送或促進生成可容易遞送的粉末?；蛘?，該組合物可進行微粉化處理以形成細粉而不添加其它組分，或其可任選含有填料和其它促進粉末生成的組分。適當?shù)姆勰┌ǖ幌抻谔妓徕}、磷酸鈣、多種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。當使用疏水性抗菌劑時，可使用對疏水性試劑進行微粉化處理的方法，其中將疏水性試劑溶于有效量的第一溶劑中，該第一溶劑不含聚合物，該方法如美國專利6，746，635中描述。疏水性試劑和該溶劑形成具有連續(xù)相的混合物。將第二溶劑、然后將水溶液引入到混合物中。引入水溶液引起疏水性試劑沉淀并生成具有平均粒度為I微米或更低的微?；杷栽噭┑慕M合物。用于對鼻或其它組織遞送的粒徑可以明顯更大，以便直接對適當部位遞送。例如，為了遞送抗菌劑粉末到鼻、鼻腔、和/或喉嚨而不進入肺中，可需要更大的粒子。可任選添加生物粘著性聚合物到凈組合物中以及其它物理形式中。許多適當?shù)纳镎持跃酆衔镌赪O 93/21906中討論。特別感興趣的典型的生物粘著性聚合物包括生物易蝕性水凝膠，其由H. S. Sawhney, C. P. Pathak和J. A. Hubell在Macromolecules, 1993, 26:581-587中描述,聚透明質酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酐、聚丙烯酸、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙基甲基酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁酯、聚甲基丙烯酸己基酯、聚甲基丙烯酸異癸酯、聚甲基丙烯酸十二烷基酯、聚甲基丙烯酸苯基酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸異丙酯、聚丙烯酸異丁酯、和聚丙烯酸十八烷基酯。優(yōu)選的聚合物是聚丙烯酸(例如，Carbomer)和(富馬酸-癸二酸)共聚酸。其它的生物粘著性和生物易蝕性聚合物在美國專利6，746，635中描述。特別優(yōu)選輕微交聯(lián)的聚丙烯酸，如由BF Goodrich銷售的CARB0P0L(卡波普)?？刮⑸锝M合物還可包括適當?shù)墓腆w或膠體相載體或賦形劑。這些載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠、和聚合物如聚乙二醇。本發(fā)明的凈抗菌劑組合物可以氣霧噴射劑的形式方便地遞送，所述噴射從增壓包裝或噴霧器中借助于適當推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當?shù)臍怏w進行。在增壓氣霧劑中，劑量單位可通過提供閥門以遞送計量的量而確定。供吸入器或吹入器用的膠囊和藥囊如明膠可配制為含有化合物和適當?shù)姆勰┗|如乳糖或淀粉的粉末混合物。本領域的技術人員可容易地確定生產氣霧劑時的各種參數(shù)和條件而無需進行不當實驗。吸入藥物治療在一些實施方案中是優(yōu)選的，因為直接對肺遞送。幾種類型的計量式劑量吸氣器通常用于通過吸入給藥。這些類型的裝置包括計量式給藥吸入劑·(MDI)、呼吸致動式MDI、干粉吸入器(D PI)、與MDI結合的隔離室/保持室、和噴霧器。用于制備氣霧劑遞送系統(tǒng)的技術是本領域技術人員公知的。通常，這些體系將使用不會顯著削弱藥劑的生物學特性的組分(例如參見，Sciarra and Cutie, "Aerosols, 〃in Remington’sPharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990，pp. 1694-1712)。所述化合物還可配制在直腸給藥或陰道給藥組合物中，如栓劑或灌腸劑中，如含有常規(guī)的栓劑基質如可可脂或其它甘油酯的制劑。趙度本發(fā)明的某些優(yōu)選的組合物的粘度為至少500厘泊(cps)，以易于局部使用。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物具有的粘度為至少1，OOOcps,更至少10，OOOcps,更優(yōu)選至少20，OOOcps,更優(yōu)選至少50，OOOcps,更優(yōu)選至少75，OOOcps,更優(yōu)選至少100，OOOcps,并且甚至更優(yōu)選至少250，OOOcps (并且甚至高達約500，OOOcps, I, 000, OOOcps,或更高)。粘度可根據(jù)如下所述的粘度試驗測量。優(yōu)選的制劑具有高粘度，即使施用于32-37°C的哺乳動物組織上。因為某些任選的成分，如增強劑、親水性化合物、疏水化合物，等等，可(正性或負 性)影響粘度，因此測量的粘度是最終組合物的粘度。然而，在某些應用中可使用較低粘度的組合物，如在治療中耳感染和慢性竇炎中。例如，中耳的病害(例如中耳炎或中耳感染)可使用粘度低于lOOOcps的本發(fā)明的組合物，更易經(jīng)由外耳給藥或經(jīng)由鼻給藥入耳咽管。粘度根據(jù)本文所述的粘度試驗測量。優(yōu)選的組合物即使當暖至32°C時，也滿足上述的粘度限制。最優(yōu)選的組合物滿足上述的粘度限制，即使當溫至35 °C。遞送方法和裝置本發(fā)明的抗微生物組合物可以單個的復合制劑形式、或以多個部分的形式被提供給醫(yī)療專業(yè)機構。例如，組合物可以兩部分形式被提供(例如在兩個單獨的容器中，或者在同一容器的兩個分離的室中)，一個部分含有抗菌劑組分且一個部分含有增強劑。組合物的其它組分可以與兩個組分之一組合?；蛘?，其它組分可以包括在第三部分中。根據(jù)本發(fā)明實踐的局部用抗微生物治療方案包括將安全和有效量的本文所述的組合物直接施用于感染的或處在危險下的皮膚、創(chuàng)傷或粘膜上；特別地，施用于對微生物污染特別敏感的鼻孔和鼻腔。施用劑量和頻率將根據(jù)多種因素而定，包括治療的病癥、抗菌劑和任選增強劑的濃度、要殺死的微生物，等等。通常，對于大多數(shù)應用而言，組合物以每平方厘米組織至少10毫克的劑量遞送，優(yōu)選每平方厘米組織至少20毫克，更優(yōu)選每平方厘米組織至少30毫克，最優(yōu)選每平方厘米組織至少50毫克。施用可一天一次或幾次(例如2-4次)，為期I天或多天。通常，組合物每天施用I或2次，為期1-7天。例如，前鼻孔的去集落化可要求每鼻孔施用0. 25克的劑量，每天施用1-3次，施用1-5天。膿皰病的治療可要求 0. 5g/15cm2,1-3 次 / 天,用 3-10 天。本發(fā)明的組合物可使用各種技術進行遞送。通常，組合物以允許它們滲透進入皮膚和/或粘膜組織的方式被遞送到皮膚和/或粘膜組織，所述方式與通過組織進入血流的方式相對。這在需要治療的部位局部濃縮該組合物。這種遞送可通過噴霧、浸潰、擦拭、滴注、傾注、擦、吸入等到治療區(qū)域上實現(xiàn)。在本發(fā)明的方法中，抗菌劑組合物可作為適于遞送到哺乳動物組織(例如，皮膚和/或粘膜表面)的制劑被提供。適當?shù)闹苿┛砂ǖ幌抻谒獎?、凝膠劑、泡沫劑、膏劑、洗液體、香膏劑、蠟劑、油膏劑、溶液劑、混懸劑、分散劑、油包水型乳劑或水包油型乳劑、微乳劑、糊劑、粉末劑、油劑、錠劑、丸劑、和噴霧劑，等等。組合物可從增壓容器噴射出?？赏ㄟ^外部手段施加壓力，如擠壓容器，或者通過機械泵，或者借助于推進劑。適當?shù)耐七M劑包括氯氟烴(CFCs)、氫氯氟烴(HCFCs)、氫氟烴(HFCs)、氫氟醚(HFEs)、全氟烷烴、和(C1-C5)烷烴以及氧化亞氮和二甲基醚。如果作為泡沫形式遞送，該組合物可從充氣分配器如得自Air SprayInternational Pompano Beach, FL 的 F2Finger Pump Foamer 中被分配?；蛘?，可使用適當?shù)耐七M劑如上述的那些推進劑產生泡沫。對于極高粘度的制劑，組合物可以將基本上為固體劑型形式的組合物放置在待治療組織內或上進行遞送。例如，可將小型栓劑置于前鼻孔內用于清除葡萄球菌?？墒褂帽绢I域技術人員已知的多種其它給藥方式，根據(jù)本發(fā)明的抗微生物組合物要接觸的所需部位而定。例如，中耳的病害(例如中耳炎或中耳感染)可使用本發(fā)明的組合物經(jīng)由鼻給藥并進入耳咽管進行治療，或者可將本發(fā)明的組合物直接經(jīng)由鼓膜滴進中耳進 行治療。制劑可在注射器的幫助下或通過擴散橫跨鼓膜。滲透增強劑可用于增強跨鼓膜的擴散。例如，對于施用于皮膚或粘膜組織，可直接將組合物從可收縮容器如軟管、吹/填充/密封容器、小袋、膠囊等施用于組織。在該實施方案中，主要容器自身用于直接分配組合物到組織上，或其可使用其分配組合物到單獨的涂藥器。例如，對于遞送到鼻或其它局部組織，可從管直接遞送組合物并通過多種手段散布，所述手段包括反復一起擠壓鼻的外部，用管的尖端、或使用單獨的裝置如刮鏟、棉花、人造絲、或其它天然的或合成的纖維拭子擦拭。包括泡沫尖端、小刷等的涂藥器的其它施用裝置也是適合的。重要地是，涂藥器必須能夠遞送必需量的組合物到組織。因此，大多數(shù)情況下，涂藥器裝置如料片和棉拭以大于干料片的50wt%，優(yōu)選超過干料片的100wt%被涂覆到涂藥器料片上。(在棉拭的情況下，可僅僅包括料片的重量而不包括涂藥棍的重量)?？墒湛s容器可制成許多單層、層壓、或共擠出構造。所述構造的材料可包括聚烯烴，如低、中或高密度聚乙烯，包括低密度聚乙烯和線性低密度聚乙烯、聚丙烯、以及乙烯和/或丙烯與其它極性或非極性共聚單體的共聚物 ’聚酰胺如尼龍，聚酯如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯；聚氨酯、聚丙烯酸酯等。在一些構造中，可希望包括屏障材料以防止制劑的一種或多種組分的蒸發(fā)。適當?shù)钠琳喜牧习ň埘?例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯和聚對苯二甲酸丁二酯等)，氟化層如聚四氟乙烯(PTFE，例如，TEFLON)，聚酰胺(例如，尼龍)，三氟氯乙烯(ACLAR)，聚偏氟乙烯，以及全氟化單體與部分氟化單體的共聚物如四氟乙烯/六氟丙烯/偏氟乙烯的共聚物(Dyneon Company的THV Fluorothermoplastic),聚氯乙烯,聚偏氯乙烯(PVDC。例如，SARANHB)，乙烯基乙烯基醇(EVOH)，聚烯烴(例如，聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、及其組合)。特別優(yōu)選取向的和雙軸取向的聚合物。特別優(yōu)選的屏障構造包括金屬箔屏障如鋁箔層壓體，聚酯和聚烯烴的HDPE、PET、PETG, PEN層壓體(特別是PET/HDPE或HDPE/PET/HDPE)，PET和EVOH的層壓體，雙軸取向尼龍，PVDC,尼龍/EVOH/尼龍(OXYSHIELD 0UB-R)，三氟氯乙烯及其層壓體，包括二氧化硅(SiOx，其中x=0. 5-2，優(yōu)選為1-2)覆層的熱塑性塑料的陶瓷層、陶瓷覆層PET (CERAMIS，得自 CCL Container/Tube Division, Oak Ridge, NJ)。
抗微生物組合物可借助于遞送裝置施用于粘膜表面，所述遞送裝置如子宮頸托、子宮帽和固體基質如棉塞、棉花海綿、棉花拭子、泡沫海綿、和栓劑。因此,本發(fā)明的組合物還可結合到(從中遞送)例如布、海綿、紙制品(例如，紙巾、小毛巾和擦巾)、棉球、石膏墊和牙線(例如本發(fā)明的組合物從其遞送)。在一些實施方案中，涂藥器可用于放置裝置和/或抗微生物組合物在適當?shù)奈恢?，例如放置到陰道、鼻腔、直腸等的粘膜表面上。這些涂藥器的例子包括，例如，紙板或塑料管涂藥器，其通常用于插入棉球或栓劑。本發(fā)明的組合物可從各種用于遞送到組織的各種基材中進行遞送。例如，組合物可從拭子或墊中進行遞送，所述的拭子或墊當接觸組織時將遞送至少一部分組合物到組織。對于施用于鼻腔，組合物可通過無紡拭子如“Q-tip”牌的棉拭提供進入泡沫尖端涂藥器等中?；目捎糜诨旧纤矔r遞送組合物或者可保留用于接觸組織。例如，可使用適當?shù)耐克幤鲗⒐軤罨倪f送到前鼻孔并保留在前鼻孔中。裝置可設計成環(huán)形性質以允許遞送活性成分并同時允許患者通過鼻自由呼吸。 另外，本發(fā)明的組合物可被涂覆到接觸皮膚、粘膜、創(chuàng)傷等的醫(yī)療器械上。所述醫(yī)療器械的例子包括諸如尿路導管和血管通路導管。本發(fā)明的目的和優(yōu)點通過以下的實施例進一步進行說明，但是在這些例子中所述的特定材料及其量，以及其它條件和細節(jié)，將不被認為是對本發(fā)明的不當限制。試驗方案殺死組織上的微生物本發(fā)明的許多組合物用于殺死哺乳動物組織如皮膚和粘膜組織上的微生物。殺死程度可通過以下方式測定。鑒定被感興趣的微生物自然集落化的受試者。該方法相對于其中組織被非固有菌落人工集落化的方法是優(yōu)選的。例如，可通過拭子擦拭前鼻孔并培養(yǎng)該拭子而鑒定前鼻孔被金黃色葡萄球菌(SA)集落化的受試者。該過程至少另外重復一次，以確保受試者是“長期帶菌者”，即，受試者在所有時間或大部分時間內攜帶該生物體。還可以在治療前的若干天進行拭子擦拭以提高受試者實際上屬于帶菌者的可能性。然后使用所述組合物以所述劑量和頻率治療受試者。再一次用拭子擦拭前鼻孔以確定細菌是否已被減少或清除(去集落化)。優(yōu)選的制劑在不到5天內根除SA，優(yōu)選在不到72小時內，更優(yōu)選在不到48小時內，最優(yōu)選在24小時內或更少時間。在皮膚上，該過程相似，不同之處在于可在治療當日選擇與治療部位不同的對照部位。在該情況下，可測定對數(shù)減少。在皮膚上的過程在 Federal Register, 21 CFR Parts 333 and 369, Tentative Final Monograph forHealthcare Antiseptic Drug Products;Proposed Rule, 1994(scrub cup method)中描述。當在皮膚上進行該方法時，通常在適當?shù)姆罅先鏣egaderm(3M Company)下使抗菌劑組合物與皮膚保持接觸至少6小時，以檢查抗微生物活性。優(yōu)選的制劑在干燥皮膚部位(例如腹部)上在6小時內表現(xiàn)出至少I個對數(shù)減少，優(yōu)選至少I. 5個對數(shù)減少?？刮⑸镄Яυ囼炘摲椒ㄔ噲D模擬許多局部抗菌劑的實際使用條件。在大多數(shù)情況下，將局部抗菌劑施用于區(qū)域，任選進行一定程度的擦拭，并使局部抗菌劑保持接觸并殺死基本上以靜態(tài)存在的任何微生物。在該試驗中，將組合物散布在薄膜上以形成10密耳(250微米)厚的均勻涂層，直接將細菌懸浮液接種在該組合物的表面上，在指定時段后，將接種的碟形物置于中和肉湯中，將其至少一部分稀釋并涂板，以計數(shù)存活細菌。應當注意到，正如在體內條件下一樣，該體外方法考慮了制劑能被組織或細菌/細菌懸浮液潤濕的能力。在某些組合物中，細菌懸浮液將使組合物充分潤濕并散布。而對于其它組合物，細菌懸浮液可保持為離散的小滴。預期這模擬了在濕潤組織和細菌生物膜中的體內特性。因為本發(fā)明的優(yōu)選的組合物是膏劑，因此該試驗進行充分。對于較小粘度的組合物，應當引入相容的增稠劑以實現(xiàn)至少20，OOOcps、優(yōu)選至少50，OOOcps的粘度。對于本試驗中使用的所有抗菌劑，進行了初始實驗，以證實中和肉湯在中和抗菌劑而不破壞微生物方面是有效的。通常，為了證實中和，將IOOyL的接種物(目標生物體濃度為10-100CFU/mL)添加到溫熱的(36°C )的20mL的中和肉湯中，渦流，并將膏劑樣品碟形物滴加到肉湯(O時間點，t0)并劇烈混合試管。對20毫升樣品使用渦旋攪拌機進行混合，對于100毫升樣品使用手振搖進行混合。將一式兩份的I毫升等分試樣在三個時間點進行傾倒平板涂板1)接種后立刻 I分鐘)，2)在接種后30分鐘，和3)在接種后60分鐘(都在室溫下進行)。涂板使用胰朊酶大豆瓊脂(TSA)進行。將板在36°C培養(yǎng)長達48小時。然后計數(shù)板并計算CFU/毫升。將該數(shù)據(jù)轉化成loglOCFU/mL。對受試樣品和數(shù)字對照都進行了試驗。將由100 μ L的接種物組成的數(shù)字對照添加到20mL PBW(磷酸鹽緩沖水， PBff)中，獲得生物體濃度為10-100CFU/mL。PBW的制備如下通過將34克的磷酸二氫鉀溶于500毫升的去離子水中制備儲備液，使用10N的氫氧化鈉調節(jié)pH到7. 2，然后用去離子水精確稀釋到I升。將儲備液進行過濾消毒并分配在無菌瓶中并冷藏。通過添加I. 25毫升的儲備液到I升的去離子水中并在121°C蒸汽殺菌25分鐘而制備PBW。在滅菌后，將溶液進行渦旋混合以保證均勻性。還通過將100 μ L的接種物添加到20毫升中和肉湯中得到10-100CFU/mL的生物體濃度而進行了毒性對照。中和劑有效性如果受試樣品的loglOCFU/mL低于相應的數(shù)字對照不超過0. 3個對數(shù)，則認為中和有效。中和劑毒性如果毒性對照(TC)低于相應的數(shù)字對照樣品不超過0. 3個對數(shù)，則認為取樣溶液是無毒的。用于抗微生物效力試驗的檢驗生物體用于本試驗的受試生物體是甲氧西林抗藥性金黃色葡萄球菌ATCC 33953和大腸桿菌ATCC11229。通過將得自過夜生長板的菌落懸浮在磷酸鹽緩沖水(PBW)中制備初始懸浮液。使用0. 5McFarland濁度標準液獲得大約LOXIO8CFu/的細胞密度。用于抗微材料效力試驗的檢驗材料在室溫下，使用實驗室刮刀涂布機，在100微米厚的雙軸取向的、潔凈的、并用70%異丙醇消毒的聚對苯二甲酸酯(PET)薄膜上將用于本試驗的樣品散布成10密耳(250微米)的均勻厚度。將這些涂覆樣品置于無菌陪替氏培養(yǎng)皿中并用石蠟膜密封以防止蒸發(fā)并保持潔凈度。使制劑中的氣泡盡可能地最小化。含有任何揮發(fā)性溶劑如水的散布樣品在散布的24小時內使用。如下面部分所述的，使用經(jīng)70%異丙醇(IPA)消毒的23毫米的機頭從相同的PET涂覆薄膜上切割受試樣品。將樣品碟形物在無菌陪替氏培養(yǎng)皿中儲存到直到試驗前。中和肉湯DE肉湯是以固體購買的Dey Engle肉湯，并根據(jù)DifcoLaboratoris, Detroit Michigan的指導進行重構。DE肉湯用于含有月桂酸和茶樹油的實施例中的中和肉湯。對于含有過氧化氫的實施例，添加牛肝過氧化氫酶(購自SigmaAldrich，Milwaukee，WI，具有的活性為47，400單位/毫升)。添加20 μ I到20ml的DE肉湯中。用于抗微材料效力試驗的接種物制備將接種物連續(xù)地用磷酸鹽緩沖水(PBW)稀釋10，000倍(10_4)，從而獲得1-5X 104CFU/mL的濃度。在試驗周期開始和結束時對接種物懸浮液進行計數(shù)。最終計數(shù)在最初計數(shù)的O. I log/mL范圍內。每個碟形物用IO6 5到IO7 5細菌接種。抗微生物活性的測量在第一次證實中和后，使用試圖模擬使用中(in-use)狀況的體外模型檢測樣品的抗微生物活性。使用無菌技術和蒸汽殺菌材料(除了膏劑)，使用經(jīng)70%IPA消毒的23毫米機頭切下每個制劑的23毫米碟形物。檢測的兩種細菌為金黃色葡萄球菌(MRSA 33953)和大腸桿菌ATCC 11229。通過將得自過夜生長板的菌落懸浮在磷酸鹽緩沖水(PBW)中制 備每種接種物。使用O. 5McFarland濁度標準液獲得大約I. OX 108CFU/mL的細胞密度。將50 μ L的接種物迅速滴置在受試膏劑的表面上(為8-12微滴)。在施用最后一滴后，使細菌與膏劑保持接觸指定時段(如2. 5-10分鐘)。在暴露時間(細菌與組合物接觸的時間)的最后時刻，對于DE，將接種的碟形物滴加到溫的(36 °C )中和劑肉湯(20mL)中并劇烈混合(使用VWR Vortex Genie 2進行渦旋)兩分鐘。在中和劑肉湯中制備兩個100倍的稀釋液，并使用傾倒平板計數(shù)細菌。將板在36°C培養(yǎng)長達48小時，計數(shù)集落形成單位(CFU)。將每個板的CFU乘以稀釋因子以取得CFU/mL，并轉化成IoglOCFU/樣品。將一式兩份的試驗的LoglO CFU/樣品取平均值,計算IoglO減少。通過從對照(100 μ L的接種物在20mL的溫的D/E中和肉湯中)的IoglO細菌回收中減去受試材料的IoglO細菌回收而計算對數(shù)減少。在2. 5分鐘和10分鐘分析本發(fā)明組合物的殺死MRSA和大腸桿菌的能力。在本試驗中通過比較Bactroban Nasal膏劑，表明在2. 5分鐘基本上沒有殺死MRSA菌株。(對數(shù)減少值為O. 030和-O. 040)。事實上，Bactroban Nasal在接觸2小時后表現(xiàn)出基本上沒有殺死。本發(fā)明的組合物能迅速地殺死微生物是一個顯著優(yōu)點。優(yōu)選的組合物10分鐘內實現(xiàn)至少I. 5個對數(shù)減少，更優(yōu)選10分鐘內至少2個對數(shù)減少，和最優(yōu)選10分鐘內至少3個對數(shù)減少。特別優(yōu)選的本發(fā)明組合物，對于兩種試驗菌的至少之一，實現(xiàn)2. 5分鐘內至少
I.5個對數(shù)減少，更優(yōu)選2. 5分鐘內至少2個對數(shù)減少，和最優(yōu)選2. 5分鐘內至少3個對數(shù)減少。最優(yōu)選的制劑對于兩種試驗菌都達到這些對數(shù)減少值。粘度試驗對于選擇的實施例，在環(huán)境壓力下在大約22°C下，使用配備D型Brookfield回光路徑和LV轉軸的Brookfield LVDV-I+粘度計測量粘度。對于每個特定樣品選擇不同的轉軸和速度，使得粘度計在其范圍的中央操作。所有的樣品在測量前在大約22°C平衡24小時。優(yōu)選在盡可能的最低速度下并同時保持在粘度計范圍的20-80%的范圍內，優(yōu)選保持在粘度計范圍的30-70%的范圍內獲得粘度。在所有情況下，選擇樣品大小和容器幾何形狀以確保沒有器壁效應?！捌鞅谛笔侵刚扯戎挡皇苋萜鞯挠绊懖⑶覍嵸|等價于在無限大的容器中取得的粘度。為此，較低粘度的樣品要求更大的試樣量以容納更大的轉軸。實施例本發(fā)明的目的和優(yōu)點通過以下的實施例進一步進行說明，但是在這些例子中所述的具體材料及其量，以及其它條件和細節(jié)，將不被認為是對本發(fā)明的不當限制。表I組分的術語表
權利要求
1.抗微生物組合物在制備用于用于殺死或滅活哺乳動物組織上的微生物的藥物中的應用，所述抗微生物組合物包含 抗菌劑，所述抗菌劑選自過氧化氫，C6-C14烷基羧酸，C6-C14烷基羧酸酯羧酸、C8-C22單不飽和或多不飽和羧酸、和抗微生物性天然油；以及 疏水性組分。
2.權利要求I的應用，其中組合物還包含選自如下的表面活性劑磺酸鹽、硫酸鹽表面活性劑、膦酸鹽表面活性劑、磷酸鹽表面活性劑、泊絡沙姆、陽離子表面活性劑、或其混合物。
3.權利要求I的應用，其中抗菌劑選自C6-C14烷基羧酸和C6-C14烷基羧酸酯羧酸。
4.權利要求2的應用，其中抗菌劑選自C6-C14烷基羧酸和C6-C14烷基羧酸酯羧酸。
5.權利要求3的應用，其中抗菌劑是月桂酸。
6.權利要求4的應用，其中抗菌劑是月桂酸。
7.權利要求I至6任一項的應用，其中組合物還包含選自多元醇、低級烷基醚和短鏈酯的親水性組分。
8.權利要求I至6任一項的應用，其中所述組織是鼻腔、前鼻孔或食道腔的至少一部分。
9.權利要求I至6任一項的應用，其中所述組合物還包括增強劑組分。
10.權利要求9的應用，其中所述增強劑組分選自α-羥基酸、β_羥基酸，螯合劑、(C1-C4)烷基羧酸、(C6-C12)芳基羧酸、(C6-C12)芳烷基羧酸、(C6-C16)烷芳基羧酸、酚類化合物、(Cl-ClO)烷基醇、醚二醇、或其組合。
11.權利要求9的應用，其中增強劑組分的總濃度相對于抗微生物劑的總濃度，以重量計,在10:1到1:300的范圍內。
12.權利要求2的應用，其中表面活性劑的總濃度相對于抗微生物劑的總濃度，以重量計，在5:1到1:100的范圍內。
13.權利要求7的應用，其中親水性組分的含量為lwt%到40wt%。
14.權利要求I到6任一項的應用，其中疏水性組分的含量為50wt%到99wt%。
15.權利要求7的應用，其中親水性組分包括二醇、低級醇醚、短鏈酯、或其組合，并且其中親水性組分在23°C以至少20wt%的量溶于水中。
16.權利要求I至6任一項的應用，其中疏水性組分是在23°C為液體、膠狀物質、半固體或固體的有機化合物，并且在23°C時水中溶解度低于5wt%。
17.權利要求I至6任一項的應用，其中組合物根據(jù)抗微生物效力試驗，在10分鐘內實現(xiàn)試驗細菌的至少2個對數(shù)減少。
18.權利要求I至6任一項的應用，其中組合物的粘度為至少500cps。
19.權利要求I至6任一項的應用，其中微生物包括細菌，并且抗微生物組合物以有效殺死一種或多種細菌的量使用。
20.權利要求19的應用，其中細菌包括葡萄球菌(Staphylococcusspp·)、鏈球菌(Streptococcus spp.)、埃希氏桿菌(Escherichia spp.)、腸球菌(Enterococcus spp·)、假單胞菌(Pseudamonas spp.)及其組合。
21.權利要求I至6任一項的應用，其中微生物包括一種或多種病毒，并且抗微生物組合物以有效滅活一種或多種病毒的量使用。
22.權利要求I至6任一項的應用，其中微生物包括一種或多種真菌，并且抗微生物組合物以有效殺死一種或多種真菌的量使用。
23.權利要求I至6任一項的應用，其中抗菌劑在疏水性組分中存在的濃度為抗菌劑溶解度極限的至少75%。
24.權利要求I至6任一項的應用，其中抗微生物組合物包括低于5wt%的水。
25.權利要求7的應用，其中親水性組分以最大量存在。
26.權利要求I至6任一項的應用，其中疏水性組分以最大量存在。
27.抗微生物組合物，其包括 抗菌劑，所述抗菌劑選自過氧化氫、C6-C14烷基羧酸、C6-C14烷基羧酸酯羧酸、C8-C22單不飽和或多不飽和羧酸、抗微生物性天然油， 親水性組分，和 疏水性組分； 其中抗微生物組合物含有低于5wt%的水，和 其中該組合物當通過擦洗杯法在干燥的皮膚部位測試時，在6小時內以一個對數(shù)級減少人皮膚上的微生物。
28.權利要求27的抗微生物組合物，還包括抗微生物脂類組分，其選自多元醇的(C7-C14)飽和脂肪酸酯、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪酸酯、多元醇的(C7-C14)飽和脂肪醚、多元醇的(C8-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物，或其組合。
29.權利要求28的抗微生物組合物，其中抗微生物脂類組分的含量為至少O.lwt%。
30.權利要求29的抗微生物組合物，其中抗微生物脂類組分選自甘油單月桂酸酯、甘油單癸酸酯、甘油單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單癸酸酯、丙二醇單辛酸酯、或其組口 ο
31.權利要求27至30任一項的抗微生物組合物，還包括表面活性劑，所述表面活性劑選自磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、及其混合物。
32.權利要求27至30任一項的抗微生物組合物，其中疏水性組分是在23°C為液體、膠狀物質、半固體或固體的有機化合物，并且在23°C時水中溶解度低于5wt%。
33.權利要求27至30任一項的抗微生物組合物，其中親水性組分占組合物的最大重量份數(shù)。
34.權利要求27的抗微生物組合物在制備用于預防和/或治療由皮膚和/或粘膜上的微生物體引起或加重的病患的藥物中的應用。
35.權利要求27的抗微生物組合物在制備用于對受試者的鼻腔、前鼻孔和/或鼻咽中的至少一部分進行微生物去集落化的藥物中的應用。
36.權利要求27的抗微生物組合物在制備用于預防和/或治療受試者的由微生物感染弓I起的呼吸道病害的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗菌組合物和使用方法。本發(fā)明公開了抗微生物組合物，特別是當局部施用于組織如粘膜組織(即，粘膜)上時有用的抗微生物組合物，其包括選自以下的抗微生物劑過氧化物、C6-C14烷基羧酸、C6-C14烷基羧酸酯羧酸、C8-C22單不飽和或多不飽和羧酸和抗微生物性天然油。組合物還包括增強劑組分、表面活性劑、疏水性組分、和/或親水性組分。該組合物提供有效的局部抗微生物活性并因此可用于治療和/或預防由微生物(包括病毒)引起或加重的病癥。
文檔編號A61P31/10GK102908362SQ20121035293
公開日2013年2月6日 申請日期2005年9月7日 優(yōu)先權日2004年9月7日
發(fā)明者馬修·T·斯科爾茨, 特里·R·霍布斯 申請人:3M創(chuàng)新有限公司