專利名稱：治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑蒙藥嘎日迪及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥、民族藥領(lǐng)域，涉及一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑蒙藥嘎日迪及其制備方法。
背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis, UC)是一種原因不明的慢性直腸和結(jié)腸炎性疾病，是全球性的多發(fā)病和常見(jiàn)病，人群中約10%罹患此病。該病可發(fā)生于任何年齡，與結(jié)腸癌的發(fā)病有關(guān)，且病程長(zhǎng)、病變程度輕重各異。病變主要位于結(jié)腸的黏膜層，以潰瘍?yōu)橹?，多累及直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸，也可遍及整個(gè)結(jié)腸。潰瘍反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，本身不會(huì)引起患者死亡，但其并發(fā)癥(主要是出血、穿孔和癌變)，若不及時(shí)處理，可導(dǎo)致2. 5%-8. 0%的病死率。近年來(lái)由于H2受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑的廣泛應(yīng)用，其并發(fā)癥的病死率已明顯下降，但停藥后極易復(fù)發(fā)，潰瘍愈合質(zhì)量差，嚴(yán)重影響患者的正常工作和生活。而傳統(tǒng)在潰瘍病急性發(fā)作治愈后，以健脾益氣為主的鞏固治療，從調(diào)理脾胃、提高機(jī)體抵抗力入手，可以避免潰瘍病復(fù)發(fā)，鞏固療效效果較好。潰瘍性結(jié)腸炎屬蒙醫(yī)結(jié)腸“包如病”范疇，蒙醫(yī)認(rèn)為該病的發(fā)生與三根不固和三要素失衡有關(guān)。其內(nèi)因是致病三要素(希拉、赫依、巴達(dá)干)和齊素、希日烏素。外因是飲食不當(dāng)、精神刺激、感染等。這些因素均可傷及腸胃，腸胃?jìng)麆t運(yùn)化失常，導(dǎo)致肝內(nèi)惡血(壞血或病血)增多，此惡血經(jīng)由胃時(shí)與巴達(dá)干結(jié)合，在小腸與希日合并最后到達(dá)結(jié)腸與赫依聚合，使結(jié)腸功能失調(diào)，損傷結(jié)腸脈絡(luò)，使腸粘膜損傷，形成粘膜潰瘍而引發(fā)此病。包如病熱邪久積結(jié)腸，使熱毒成“粘”，雍而為膿，至血敗肉腐產(chǎn)生潰瘍、出血等病理變化。因此，消“粘”解毒，通行赫依，祛腐生肌是治療關(guān)鍵。蒙藥嘎日迪是蒙醫(yī)臨床習(xí)用已久的治療“包如病”經(jīng)典方劑，由蒙藥阿給、野罌粟組成，野S粟(Papaver nudicaule L),味酸潘、微苦、微寒，歸肺、大腸、腎、胃經(jīng),功能斂肺澀腸、燥濕解毒，用于止瀉在北方各少數(shù)民族中沿用已久。阿給(Arteisia frigidaWilld)，味苦，性燥、淡、糙、鈍、涼，有止血、消腫、消“奇哈”之功效，用于各種出血、消化系統(tǒng)疾病，是蒙醫(yī)常用的“人造甘露水”組成之一。二藥合用具有疏肝除濁，清除腑熱、消“粘”解毒、通行赫依、祛腐生肌等作用，在多年臨床治療UC上具有確切的療效。其治療特點(diǎn)是治愈后復(fù)發(fā)率低，消化功能恢復(fù)快。然而，以阿給、野罌粟為直接原料的藥物不利于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量難以得到控制，另外由于用量大，患者依從性較差。因此，如何對(duì)阿給、野罌粟進(jìn)行提取有效成分，制成常規(guī)制劑，又不影響制劑的療效是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種療效確切的具有疏肝除濁，清除腑熱、消“粘”解毒、通行赫依、祛腐生肌作用，治療潰瘍性結(jié)腸炎的蒙藥嘎日迪的制劑。本發(fā)明的目的是通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑，其含有如下配比的活性成分
阿給總黃酮40 80重量份,野I!粟總生物堿20 60重量份。優(yōu)選配比為，含有阿給總黃酮60重量份，野罌粟總生物堿40重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的阿給總黃酮中黃酮的含量超過(guò)50% ;所述的野罌粟總生物堿中生物堿的含量超過(guò)50%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的阿給總黃酮中黃酮通過(guò)包括如下步驟在內(nèi)的方法得到
將阿以10 - 15倍量60 - 80%乙醇回流提取I小時(shí)以上，提取液回收乙醇，濃縮，濃縮液使用大孔吸附樹(shù)脂進(jìn)行分離，以70 — 80%乙醇水溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液回收乙醇，濃縮成浸膏，干燥，即得阿給總黃酮。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的野罌粟總生物堿通過(guò)包括如下步驟在內(nèi)的方法得到
將野罌粟加6 — 10倍量20 - 40%乙醇浸泡超過(guò)12小時(shí)，回流提取半小時(shí)以上，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮并調(diào)節(jié)pH至I 一 3之間得野罌粟提取液；
使用強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子樹(shù)脂分離野罌粟提取液，使用3 - 5%氨水乙醇混合溶液洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，即得野罌粟總生物堿。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的制劑是片劑、腸溶片劑、膠囊劑、散劑、溶液劑或丸劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的制劑是腸溶片劑，其含有崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑。本發(fā)明另一方面涉及上述制劑在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面涉及上述制劑在制備止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷、改善局部血液循環(huán)和/或抗腹瀉藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明蒙藥嘎日迪各原料組成及用量在下述重量范圍內(nèi)對(duì)治潰瘍性結(jié)腸炎具有較好的療效。阿給總黃酮60g，野罌粟總生物堿40g。本發(fā)明組合物中各原料組成所選各味藥材有效組份，阿給總黃酮為蒙藥阿給的主要活性成分具有止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷，改善局部血液循環(huán)作用；野罌粟總生物堿為蒙藥野罌粟的脂溶性生物堿，具有較好的抗腹瀉作用成分。本發(fā)明藥物制劑服用方便，可用于制備成治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑，療效確切。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :活性成分提取阿給總黃酮的制備
將阿給700g，以12倍量70%乙醇回流提取2小時(shí)，提取液回收乙醇，濃縮，濃縮液按3g 250ml柱體積上樣，AB-8大孔樹(shù)脂吸附，以75%乙醇水溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液回收
乙醇，濃縮成浸膏，干燥，即得阿給總黃酮。阿給總黃酮的含量測(cè)定以蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照，加95%乙醇配制成不同梯度濃度(mg/L)的的蘆丁對(duì)照品溶液，分光光度法在260nm波長(zhǎng)的測(cè)定吸收度，以蘆丁濃度為橫坐標(biāo)、吸光度為縱坐標(biāo)作圖，得蘆丁標(biāo)準(zhǔn)曲線及其回歸方程。精密稱取阿給總黃酮，加95%乙醇IOOml配置成阿給總黃酮樣品溶液，按照蘆丁對(duì)照品吸光度測(cè)定方法測(cè)阿給總黃酮液的吸光度，代入蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品回歸方程中，按下述公式計(jì)算阿給總黃酮液黃酮含量
樣品中黃酮含量=(樣品中黃酮質(zhì)量/樣品總質(zhì)量)X100%
根據(jù)本發(fā)明的方法提取的阿給總黃酮，其黃酮含量> 50%。野罌粟總生物堿的制備:
取野罌粟100g，加8倍量30%乙醇浸泡過(guò)夜，回流提取I h，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮制成每I mL含Ig生藥的溶液，用HCl調(diào)pH至2，即得野罌粟提取液。取001 X 7強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子樹(shù)脂，用蒸餾水浸泡，使其充分膨脹，加入4倍量lmol/L的HCl攪拌2 h，除去HC1，用水洗至中性；加入4倍量的lmol/L的NaOH溶液攪拌2h，除去NaOH，以水洗至中性，再加入4倍量lmol/L的HCl攪拌2 h，除去HC1，水洗至中性。取上述預(yù)處理后的001X7陽(yáng)離子樹(shù)脂15 mL，濕法裝柱，精密量取上述野罌粟提取液5 mL，上樣，進(jìn)行動(dòng)態(tài)吸附。停留0.5 h后，水洗至流出液中性，4%氨水乙醇(含50%乙醇)洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，即得野罌粟總生物堿。野罌粟總生物堿的含量測(cè)定取在105°C干燥至恒重的鹽酸野罌粟堿對(duì)照品適量，精密稱定，加pH 5. 4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液制成不同梯度濃度(mg /ml)的鹽酸野罌粟堿的溶液，精密吸取各溶液2ml，分別置分液漏斗中，精密加pH 5. 4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液10 ml，再加入用pH 5. 4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液配制的0.04%溴甲酚綠溶液2 ml,搖勻，氯仿(5、5、5、5 ml)萃取4次，用氯仿浸潤(rùn)的濾紙依次將氯仿萃取液濾入25 ml容量瓶中，洗滌濾紙，濾入量瓶中，加氯仿至刻度。照分光光度法分別在417 nm處測(cè)定吸收度，以鹽酸野罌粟堿濃度為橫坐標(biāo)、吸光度為縱坐標(biāo)作圖，得鹽酸野罌粟堿標(biāo)準(zhǔn)曲線及其回歸方程。取野罌粟總生物堿0. lg，精密稱定，置具塞三角瓶中，加pH 5.4乙酸-乙酸鈉緩沖溶液25 ml,振搖5 min后放置12 h,用干燥濾紙濾過(guò),棄去初濾液,另取續(xù)濾液作為供試品溶液，按鹽酸野罌粟堿對(duì)照品吸光度測(cè)定方法測(cè)野罌粟總生物堿液的吸光度，代入鹽酸野罌粟堿標(biāo)準(zhǔn)品回歸方程中，按下述公式計(jì)算野罌粟總生物堿液生物堿含量
樣品中生物堿含量=(樣品中生物堿質(zhì)量/樣品總質(zhì)量)X 100%
本發(fā)明中采用的野罌粟總生物堿，其生物堿含量> 50%。實(shí)施例2、腸溶片劑
取阿給總黃酮60g和野罌粟總生物堿40g，混合均勻，加適宜藥用輔料，以30%乙醇濕法制粒，干燥、整粒，壓片，以腸溶包衣劑包薄膜衣，即得本發(fā)明腸溶片劑。實(shí)施例3、軟膠囊劑
取阿給總黃酮60g和野罌粟總生物堿40g混合均勻，與PEG400基質(zhì)lOOOg，丙二醇300 g,明膠200 g,甘油150 g,蜂臘50 g,對(duì)輕基苯甲酸乙酯0. 2g,尼泊金乙酯0. lg。將明膠加水加熱溶化(90°C)，與甘油、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、尼泊金乙酯攪拌均勻，放置，超聲脫氣，70°C保溫靜置待用。將蜂蠟粉碎成細(xì)粉，加入PEG400、丙二醇混合液中，攪拌均勻，加入藥粉，混合均勻，室溫靜置，備用。將兩種靜置后的混合液，分別移入軟膠囊軋囊機(jī)中，以明膠等混合液為囊材，藥粉等為囊液，制備成軟膠囊，即得軟膠囊劑。
動(dòng)物試驗(yàn)例以腸溶片劑為治療藥物，采用SD大鼠48只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組12只，正常對(duì)照組及模型組，每天灌胃蒸餾水20ml/kg體重，嘎日迪組每天灌胃給藥O. 6g/kg體重，并以柳氮磺吡啶片，每日灌胃給藥O. 4g/kg體重，為陽(yáng)性對(duì)照。連續(xù)給藥一個(gè)月。測(cè)定各組腸道細(xì)菌易位率，結(jié)果與對(duì)照組相比，模型組出現(xiàn)細(xì)菌移位率明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而嘎日迪組與陽(yáng)性藥物組均低于模型組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < O. 01)，見(jiàn)表I. ※與對(duì)照組比較P < O. 01 ;Λ與模型組比較P < O. 05。人體療效試驗(yàn)例
自2009年8月至2010年10月，在內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和中央民族大學(xué)校醫(yī)院內(nèi)科門(mén)診收治炎癥性腸病患者60人，以本發(fā)明腸溶片劑為治療藥物，并以柳氮磺吡啶片60例為對(duì)照，治療潰瘍性結(jié)腸炎，療效較好，不良反應(yīng)少，現(xiàn)結(jié)果匯總?cè)缦?br> 治療組60例，其中男36例，女24例；年齡12 52歲，平均36. 5歲；病程3個(gè)月至8年，平均3. 6年。對(duì)照組60例，其中男34例，女26例；年齡19 55歲，平均35. 4歲；病程3個(gè)月 10年，平均3.8年。兩組患者的性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ρ>0.
05)，具有可比性。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的炎癥性腸病診斷標(biāo)準(zhǔn)(2000年，成都)，治療組服用嘎日迪，口服，每日2次，早晚分服。對(duì)照組服用柳氮磺吡啶片每日3-4 g，分次口服，60 d為I個(gè)療程，連用2個(gè)療程。兩組均停藥半年后追蹤療效、復(fù)查腸鏡及觀察復(fù)發(fā)情況。結(jié)果治療組60例，治愈32例，顯效18例，有效6例，無(wú)效4例，總有效率為93.3%。對(duì)照組60例，治愈14例，顯效18例，有效12例，無(wú)效16例，有效率為73. 3%，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)，治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。兩組治療前后腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重主要臨床癥狀同組比較均達(dá)到P < O. 05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。
權(quán)利要求
1.一種口服或外用的藥物制劑，其含有藥學(xué)上可接受分輔料以及如下配比的活性成分阿給總黃酮40 80重量份,野I!粟總生物堿20 60重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，其含有阿給總黃酮60重量份，野罌粟總生物堿40重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物制劑，所述的阿給總黃酮中黃酮的含量超過(guò)50%； 所述的野罌粟總生物堿中生物堿的含量超過(guò)50%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，所述的阿給總黃酮中黃酮通過(guò)包括如下步驟在內(nèi)的方法得到將阿以10 - 15倍量60 - 80%乙醇回流提取I小時(shí)以上，提取液回收乙醇，濃縮，濃縮液使用大孔吸附樹(shù)脂進(jìn)行分離，以70 — 80%乙醇水溶液為洗脫劑洗脫，洗脫液回收乙醇， 濃縮成浸膏，干燥，即得阿給總黃酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，所述的野罌粟總生物堿通過(guò)包括如下步驟在內(nèi)的方法得到將野罌粟加6 - 10倍量20 - 40%乙醇浸泡超過(guò)12小時(shí)，回流提取半小時(shí)以上，過(guò)濾， 濾液回收乙醇，濃縮并調(diào)節(jié)pH至I 一 3之間得野罌粟提取液；使用強(qiáng)酸性苯乙烯系陽(yáng)離子樹(shù)脂分離野罌粟提取液，使用3 - 5%氨水乙醇混合溶液洗脫，合并洗脫液，回收乙醇，即得野罌粟總生物堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物制劑，所述的制劑是片劑、腸溶片劑、膠囊劑、散劑、溶液劑或丸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，所述的制劑是腸溶片劑，其含有崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7任意一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷、改善局部血液循環(huán)和/或抗腹瀉藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種口服或外用的藥物制劑及其在治療潰瘍性結(jié)腸炎、止血促凝、修復(fù)胃腸道粘膜損傷、改善局部血液循環(huán)和/或抗腹瀉藥物中的應(yīng)用，所述藥物制劑含有藥學(xué)上可接受分輔料以及如下配比的活性成分阿給總黃酮40～80重量份，野罌粟總生物堿20～60重量份。本發(fā)明藥物制劑服用方便，可用于制備成治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物制劑，療效確切。
文檔編號(hào)A61P1/04GK102920789SQ201210498370
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月29日
發(fā)明者崔箭, 朱丹, 劉同祥, 龐宗然, 李樹(shù)春, 裴凌鵬 申請(qǐng)人:中央民族大學(xué)