專利名稱：一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時(shí)還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于 方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來(lái)沒(méi)有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對(duì)提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國(guó)際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開(kāi)發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來(lái)源。我國(guó)藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來(lái)管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國(guó)制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開(kāi)發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國(guó)口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。鱉甲煎丸處方來(lái)源于《金匱要略》。是具有二千多年的經(jīng)典名方。該方的藥物組成為鳘甲12分(炎)，烏扇3分(炮)，黃岑3分,柴胡6分，鼠婦3分(熬)，干姜3分,大黃3分，芍藥5分，桂枝3分，葶藶I分(熬)，石葦3分(去毛)，厚樸3分，牡丹5分(去心)，瞿麥2分，紫葳3分，半夏I分，人參I分，(庶蟲(chóng))蟲(chóng)5分(熬)，阿膠3分(炙)，蜂窠4分(炙)，赤硝12分，蜣螂6分(熬)，桃仁2分。用法以上23味藥，為末，取煅灶下灰一斗，清酒一斛五斗，浸灰，候酒盡一半。著鱉甲于中，煮令泛爛如膠漆，絞取汁，內(nèi)諸藥，煎為丸，如梧子大，空心服七丸，日三服。[現(xiàn)代用法取灶下灰三斤，黃酒10斤，浸灰內(nèi)濾過(guò)取汁，煎鱉甲成膠狀，其余二十二味共為細(xì)末，將鱉甲膠放入煉蜜中，和勻?yàn)樾⊥瑁糠?g，每日三次。功用消痞化積活血化瘀疏肝解郁。主治瘧母，一切痞積。本方為消癥化結(jié)之名方。以脅下癖塊，觸之鞭痛，推之不移，舌黯無(wú)華，脈弦細(xì)為證治要點(diǎn)。鱉甲煎丸常用于治療肝硬化、肝脾腫大、肝癌等病，符合上述證治要點(diǎn)者。還可用于肝癌、心絞痛、高血脂、婦女卵巢囊腫等多方面的治療。方論徐可忠《金匱要略論注》藥用鱉甲煎者，鱉甲入肝除邪養(yǎng)正以去瘕故以為君。小柴胡、桂枝湯、大承氣湯為三陽(yáng)之藥、故以臣，但甘草嫌柔緩而減藥力，枳實(shí)嫌破氣而直下，故去之。外加干姜、阿膠助人參、白芍溫養(yǎng)為佐。瘕必假血依痰，故以四蟲(chóng)，桃仁合半夏消血化痰。凡積必由氣結(jié)，氣和則積消，故以烏扇、葶藶利肺氣，合石韋、瞿麥清邪熱而化氣散結(jié)。血因邪聚則熱，故以牡丹、紫葳去血中伏火、隔中實(shí)熱為使。曹穎甫《金匱發(fā)微》:方中用桃仁螗蟲(chóng)蜣螂鼠婦之屬以破血，葶藶以滌痰，君鱉甲以攻痞，而又參用小柴胡湯以清少陽(yáng)，干姜桂枝以溫脾，阿膠芍藥以通血，大黃厚樸以調(diào)胃，赤硝瞿麥以利水而泄?jié)瘢懩改藵u攻而漸消矣。尤在涇《金匱要略心典》天氣十五日一更，人之氣亦十五日一更，氣更則邪當(dāng)解也。否則三十天人之氣再更，而邪自不能留矣。設(shè)更不愈，其邪必假血依痰，結(jié)為瘕，僻處脅下，將成負(fù)固不服之勢(shì)，故宜急治，鱉甲煎丸，行氣逐血之藥頗多，而不嫌其竣，一日三服，不嫌其急，謂乘其未集而擊之也。本品中鱉甲、蜂房、土鱉蟲(chóng)、柴胡、黃芩、桂枝、桃仁、牡丹皮、大黃、凌霄花、蜣螂、鼠婦、白芍均有活血化瘀作用。大黃、半夏、蜂房、土鱉蟲(chóng)、鱉甲、瞿麥、蜣螂蟲(chóng)等有抗癌作用。瞿麥還有抗血吸蟲(chóng)減輕肝臟病變的作用?，F(xiàn)代西醫(yī)經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)鱉甲煎丸主要通過(guò)以下4種機(jī)制發(fā)揮抗纖維化的作用1，保護(hù)肝細(xì)胞，抑制肝纖維化的啟動(dòng)因素；2.改善肝臟微循環(huán)；3.促進(jìn)肝內(nèi)膠原蛋白降解，加速纖維組織重吸收；4.調(diào)整機(jī)體的免疫功能。各家論述 I.《醫(yī)方考》方中灰酒，能消萬(wàn)物，蓋灰從火化也；潰之以酒，取其善行；鱉甲、鼠婦、(庶蟲(chóng))蟲(chóng)、蜣螂、蜂窠皆善攻結(jié)而有小毒，以其為血?dú)庵畬?，用之以攻血?dú)庵Y(jié)，同氣相求，功成易易耳；柴胡、厚樸、半夏散結(jié)氣；桂枝、丹皮、桃仁破滯血；水谷之氣結(jié)，則大黃、葶藶、石葦、瞿麥可以平之；寒熱之氣交，則干姜、黃芩可以調(diào)之。人參者，以固元于克伐之湯；阿膠、芍藥以養(yǎng)陰于峻厲之隊(duì)也。烏扇、赤消、紫葳攻頑散結(jié)。2.《千金方衍義》瘧母必著于左脅，肝邪必結(jié)肝部也。積既留著客邪，內(nèi)從火化，當(dāng)無(wú)外散之理，故專取鱉甲伐肝消積。尤妙在灰煮去滓，后下諸藥，則諸藥咸得鱉甲引入肝膽部分。佐以柴胡、黃芩同臍少陽(yáng)區(qū)域；參、姜、樸、半助胃祛痰；桂、茍、牡丹、桃、葳、阿膠和營(yíng)散血；蜣螂、蜂窠、虻蟲(chóng)、(庶蟲(chóng))蟲(chóng)、烏扇聚毒勢(shì)攻；瞿、葦、藻、戟、葶藶、大黃利水破結(jié)。未食前服7丸，日服不過(guò)二十余粒。藥雖峻而不驟傷元?dú)?，深得峻藥緩攻之法。又易《金匱》方中赤消毒劣，則易之以藻、戟；鼠婦難捕，乃易之以虻蟲(chóng)。略為小變，不失大端。3.《古方選注》:本方都用異類靈動(dòng)之物，若水陸，若飛潛，升者降者，走者伏者咸備焉。但恐諸蟲(chóng)擾亂神明，取鱉甲為君守之，其泄厥陰破癥瘕之功，有非草木所能比者。阿膠達(dá)表熄風(fēng)，鱉甲入里守神，蜣螂動(dòng)而性升，蜂房毒可引下，(庶蟲(chóng))蟲(chóng)破血，鼠婦走氣，葶藶泄氣閉，大黃泄血閉，赤消軟堅(jiān)，桃仁破結(jié)，烏扇降厥陰相火，紫葳破厥陰血結(jié)，干姜和陽(yáng)退寒，黃芩和陰退熱，和表里則有柴胡、桂枝，調(diào)營(yíng)衛(wèi)則有人參、白芍，厚樸達(dá)原劫去其邪，丹皮入陰提出其熱，石葦開(kāi)上焦之水，瞿麥滌下焦之水，半夏和胃而通陰陽(yáng)，灶灰性溫走氣，清酒性暖走血。統(tǒng)而論之，不越厥陰、陽(yáng)明二經(jīng)之藥，故久瘧邪去營(yíng)衛(wèi)而著臟腑者，即非瘧母亦可借以截之?！督饏T》惟此丸及薯芋丸藥品最多，皆治正虛邪著久而不去之病，非匯集氣血之藥攻補(bǔ)兼施未易奏功也。4.《成方便讀》方中寒熱并用，攻補(bǔ)兼施，化痰行血，無(wú)所不備。而又以蟲(chóng)蟻善走入絡(luò)之品，搜剔蘊(yùn)結(jié)之邪。柴桂領(lǐng)之出表，消黃導(dǎo)之降里。煅灶下灰清酒，助脾胃而溫運(yùn)。鱉甲入肝絡(luò)而搜邪?？招姆咄瑁杖?，取其緩以化之耳。臨床應(yīng)用I.慢性肝炎、肝硬化用本藥治療后，能降低硫酸鋅濃度和麝香草酚濃度，糾正A/G比值失常，促進(jìn)肝脾回縮，改善肝功能。
2.肝癌能改善癥狀，延長(zhǎng)存活期。張?jiān)孪加明M甲煎丸加烏雞白鳳丸治療89例肝硬變患者，鱉甲煎丸對(duì)濁度較高，A/G比值失常，肝脾腫大或正常的患者療效較好；鱉甲煎丸服用6個(gè)月后改服烏雞白鳳丸，烏雞白鳳丸養(yǎng)血活血，調(diào)和經(jīng)血，對(duì)肝病日久,正氣虛弱,肝脾腫大，濁度偏高，A/G比值失調(diào)，脾亢有血小板減少的患者更為適合。3.鱉甲煎丸治療血吸蟲(chóng)病肝脾腫大鱉甲煎丸配合阿魏消痞丸治療晚期血吸蟲(chóng)病肝脾腫大41例。用法鱉甲煎丸每次I. 5-2g，阿魏消痞丸，每次3-5g，二方混合服用，每日三次，飯前半小時(shí)服，23天為一療程。結(jié)果41例中脾臟縮小1-3公分者20人，4-6公分者13人，不縮小但軟化者7人，無(wú)效者I人，有效率80%以上；其中29例肝腫大者，縮小1-2公分者10人；3-5公分者4人；不增不減而軟化者13人，無(wú)效2人。此外17例大便帶膿血者，服藥后均轉(zhuǎn)為正常大便。4.鱉甲煎丸治療胃癌傅某，女64歲。胃脘隱痛，胃納減退一年，伴大量嘔血一次， 黑糞多次及上腹部腫塊，胃腸鋇餐檢查示胃小彎癌性潰瘍。體檢極度消瘦，中上腹可觸及8X6厘米隆起之腫塊，質(zhì)堅(jiān)硬，不易移動(dòng)，舌紫暗，苔黃膩，脈細(xì)弦。治以理氣活血、消腫軟堅(jiān)法。方藥鱉甲煎丸，枸桔、枳殼、陳皮、桔葉、八月扎、香櫞、丁香、佛手、玫瑰花、檳榔、丹參、赤芍、牡蠣、天龍、木香、香附、生熟苡仁，合歡皮，川楝子、茯苓，隨證加減，并用云南白藥，連續(xù)服用三年余(未用任何西藥)，胃小彎病變明顯好轉(zhuǎn)。7年后隨訪，病員仍健在。藥理作用I.抗肝纖維化作用本藥中鱉甲、地鱉蟲(chóng)、桃仁有抑制結(jié)締組織增生作用，鱉甲富含蛋白質(zhì)、氨基酸、微量元素，故能提高血漿蛋白。鱉甲煎丸對(duì)肝臟纖維增生具有抑制作用，是臨床治療慢性肝病的理想藥劑。鱉甲煎丸可有效治療復(fù)合因素誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，其作用機(jī)理可能是通過(guò)抑制肝纖維化組織CTGF的表達(dá)進(jìn)而阻斷TGF- β I促膠原合成作用，抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成，最終延緩肝纖維化的進(jìn)程。謝世平等研究鱉甲煎丸對(duì)免疫性肝纖維化大鼠TNF-α表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)中，用豬血清誘導(dǎo)免疫損傷性肝纖維化模型，運(yùn)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)模型大鼠肝組織中TNF-α含量，結(jié)果表明TNF-α在肝纖維化模型大鼠肝臟表達(dá)明顯增加，而鱉甲煎丸能夠明顯抑制TNF-α的表達(dá)及抑制肝臟纖維化病理改變，提示鱉甲煎丸可能是通過(guò)抑制TNF- α的表達(dá)，阻斷或減弱其生物學(xué)效應(yīng)，誘導(dǎo)HSC凋亡，從而調(diào)節(jié)ECM的生成和降解，起到抗肝纖維化的作用。2.免疫調(diào)節(jié)作用鱉甲能增強(qiáng)體液免疫功能，而桃仁、丹皮等能抑制細(xì)胞免疫功能，故本藥對(duì)肝病患者的免疫功能紊亂有一定的調(diào)節(jié)作用。3.治療腎間質(zhì)纖維化的實(shí)驗(yàn)研究韓琳等在研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示鱉甲煎丸及纈沙坦藥物血清能明顯抑制正常條件培養(yǎng)下和LPS刺激條件下系膜細(xì)胞LN及Col-IV的分泌。在抑制LN及Col-IV分泌方面鱉甲煎丸藥物血清優(yōu)于纈沙坦藥物血清。從而證明鱉甲煎丸在防治慢性腎臟疾病，抑制系膜細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)ECM積聚等方面有顯著效果。4.抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究張緒慧等實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果說(shuō)明鱉甲煎丸能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，其作用與環(huán)磷酰胺相似。陳達(dá)理等在研究鱉甲煎丸對(duì)荷瘤小鼠抑瘤作用及其對(duì)胸腺指數(shù)、脾指數(shù)的影響實(shí)驗(yàn)中，分設(shè)鱉甲煎丸高、低劑量組，分別對(duì)Η22荷瘤小鼠連續(xù)15d灌胃給藥后，測(cè)其抑瘤率及胸腺指數(shù)、脾指數(shù)，并與環(huán)磷酰胺組相比較，鱉甲煎丸高劑量組抑瘤率達(dá)到31.8%，治療后瘤重明顯低于陰性對(duì)照組，體重、胸腺指數(shù)、脾指數(shù)情況明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，表明鱉甲煎丸不僅可抑制腫瘤生長(zhǎng)，還對(duì)胸腺、脾臟有保護(hù)作用。
鱉甲煎丸臨床應(yīng)用已二千余年，組方嚴(yán)密，配伍科學(xué)，且有確切的臨床療效。現(xiàn)代對(duì)此方的臨床和實(shí)驗(yàn)研究較為系統(tǒng)的多集中在抗肝纖維化研究方面，并已經(jīng)取得了許多階段性成果，研究方法已經(jīng)從臨床癥狀觀察到肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，從一般血清指標(biāo)到金標(biāo)準(zhǔn)即病理學(xué)指標(biāo)的演變，展示了鱉甲煎丸在抗肝纖維化等方面的良好發(fā)展前景。鱉甲化學(xué)性質(zhì)鱉甲性味咸，寒。歸肝、腎經(jīng)。功效滋陰潛陽(yáng)，軟堅(jiān)散結(jié)?；瘜W(xué)成分含骨膠原、碳酸鈣、磷酸鈣、碘等。鱉甲浸出物含量以水浸出物為最多。背甲與腹甲均含I丐、磷、鈉、鎂、鉀、鋅、鐵、猛、鈷、銅、砷等11種元素。鱉甲藥理作用1、強(qiáng)壯作用鱉多糖能明顯提高小鼠耐缺氧能力和抗冷凍作用，可延長(zhǎng)小鼠游泳時(shí)間，有抗疲勞作用。2、免疫促進(jìn)作用鱉多糖能顯著提高小鼠空斑形成細(xì)胞的溶血能力，促進(jìn)溶血素抗體生成；并增強(qiáng)小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)。3、其它本品能抑制結(jié)締組織的增生，可消結(jié)塊；有增加血漿蛋白的作用，可用於肝病所致的貧血。鱉甲配伍與應(yīng)用1.用於陰虛發(fā)熱，陰虛陽(yáng)亢，陰虛風(fēng)動(dòng)等證。能滋陰清熱，潛陽(yáng) 息風(fēng)。治陰虛發(fā)熱作用較龜甲為優(yōu)，為治陰虛發(fā)熱的要藥，常配青蒿、知母等，如青蒿鱉甲湯等；治陰虛陽(yáng)允，頭暈?zāi)垦＃渖?、牡蠣等同用，治熱病傷陰，陰虛鳳動(dòng)、舌干紅絳，手足蠕動(dòng)，常配生地黃、龜甲等同用。2.用於癥瘕積聚，瘧母等。能軟堅(jiān)散結(jié)。常配柴胡、丹皮等，如生甲煎丸。鱉甲現(xiàn)代中藥研究I.治療結(jié)核性潰瘍用鱉甲50g，制成細(xì)粉，在清潔飯盒底放入適量醫(yī)用凡士林，上撒少許鱉甲粉，放入紗布條100塊，再撒入所余鱉甲粉，蒸沸滅菌30分鐘。用時(shí)將結(jié)核性潰瘍病灶常規(guī)消毒，清除壞死組織，用探針將鱉粉油紗條填塞於病灶底部，隔日換藥I次。以此治療結(jié)核性潰瘍50余例，均收到滿意療效。2.治療腰痛鱉甲焙焦研細(xì)末，每次服10-15g，每日I次。屬腎虛者鹽開(kāi)水送服；濕熱者黃柏煎水送服；寒濕者附子煎水送服；腰肌牢損者杜仲煎水送服；跌打損傷者牛膝煎水送服。治療6例，均於2-3日痊愈。本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出鱉甲煎丸現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“鱉甲煎丸整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?hào)200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動(dòng)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——鱉甲12份、烏扇3份、黃芩3份、柴胡6份、鼠婦3份、干姜3份、·大黃3份、茍藥5份、桂枝3份、葶藶I份、石華3份、厚樸3份、牡丹5份、瞿麥2份、紫葳3份、半夏I份、人參I份、庶蟲(chóng)5份、阿膠3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黃酒10份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。再進(jìn)一步地，上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟
步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的鱉甲、烏扇、黃芩、柴胡、鼠婦、干姜、大黃、芍藥、桂枝、葶藶、石葦、厚樸微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的牡丹、瞿麥、紫葳、半夏、人參、庶蟲(chóng)、阿膠、蜂窠、赤硝、蜣螂、桃仁微米粉，采用超聲波分散 萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ-120ΚΗζ、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為501000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并與灶下灰、黃酒混合均勻，浸灰內(nèi)濾過(guò)取汁，過(guò)濾后濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過(guò)皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出鱉甲煎丸中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“鱉甲煎丸整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類似 的文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?hào)是200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。
本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說(shuō)明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——鱉甲12份、烏扇3份、黃芩3份、柴胡6份、鼠婦3份、干姜3份、大黃3份、茍藥5份、桂枝3份、葶藶I份、石華3份、厚樸3份、牡丹5份、瞿麥2份、紫葳3份、半夏I份、人參I份、庶蟲(chóng)5份、阿膠3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黃酒10份。進(jìn)一步來(lái)看，本發(fā)明的鱉甲煎丸整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)鱉甲煎丸療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、 有效成分、有效部位等，以此來(lái)證實(shí)和加強(qiáng)鱉甲煎丸的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來(lái)加強(qiáng)鱉甲煎丸中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來(lái)的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的鱉甲、烏扇、黃芩、柴胡、鼠婦、干姜、大黃、芍藥、桂枝、葶藶、石葦、厚樸微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60%的牡丹、瞿麥、紫葳、半夏、人參、庶蟲(chóng)、阿膠、蜂窠、赤硝、蜣螂、桃仁微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí),得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并與灶下灰、黃酒混合均勻，浸灰內(nèi)濾過(guò)取汁，過(guò)濾后濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——鱉甲12份、烏扇3份、黃芩3份、柴胡6份、鼠婦3份、干姜3份、大黃3份、芍藥5份、桂枝3份、葶藶I份、石葦3份、厚樸3份、牡丹5份、瞿麥2份、紫葳3份、半夏I份、人參I份、庶蟲(chóng)5份、阿膠3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黃酒10份。
其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——鱉甲12份、烏扇3份、黃芩3份、柴胡6份、鼠婦3份、干姜3份、大黃3份、芍藥5份、桂枝3份、葶藶I份、石葦3份、厚樸3份、牡丹5份、瞿麥2份、紫葳3份、半夏I份、人參I份、庶蟲(chóng)5份、阿膠3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黃酒10份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅
菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——鱉甲12份、烏扇3份、黃芩3份、柴胡6份、鼠婦3份、干姜3份、大黃3份、芍藥5份、桂枝3份、葶藶I份、石葦3份、厚樸3份、牡丹5份、瞿麥2份、紫葳3份、半夏I份、人參I份、庶蟲(chóng)5份、阿膠3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黃酒10份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過(guò)上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出鱉甲煎丸中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這從藥代動(dòng)力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲嗪?，陰陽(yáng)互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)思想。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽(yáng)。奇正相合則陰陽(yáng)互通、陰陽(yáng)互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過(guò)中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。進(jìn)一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在 ο納米----10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之 中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。為鱉甲煎丸現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新和技術(shù)突破。象鱉甲煎丸這樣的經(jīng)典方是中醫(yī)辨證論治理論精髓的具體體現(xiàn)，而該方又在中醫(yī)臨床不同的領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，歷兩千年而不衰。因此，對(duì)其全方進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究有著重要意義。這就需要我們解放思想、實(shí)事求是的從中醫(yī)藥理論出發(fā)，加大中醫(yī)古方的研究開(kāi)發(fā)力度，使這些古方得到更充分合理的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——鱉甲12份、烏扇3份、黃芩3份、柴胡6份、鼠婦3份、干姜3份、大黃3份、茍藥5份、桂枝3份、葶藶I份、石華3份、厚樸3份、牡丹5份、瞿麥2份、紫葳3份、半夏I份、人參I份、庶蟲(chóng)5份、阿膠3份、蜂窠4份、赤硝12份、螺螂6份、桃仁2份、灶下灰3份、黃酒10份。
其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3任意一項(xiàng)所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒齊IJ、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的鱉甲、烏扇、黃岑、柴胡、鼠婦、干姜、大黃、芍藥、桂枝、葶藶、石華、厚樸微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的牡丹、瞿麥、紫葳、半夏、人參、庶蟲(chóng)、阿膠、蜂窠、赤硝、蜣螂、桃仁微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并與灶下灰、黃酒混合均勻，浸灰內(nèi)濾過(guò)取汁，過(guò)濾后濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉。根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中 相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。
步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過(guò)皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鱉甲煎丸整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為鱉甲12份、烏扇3份、黃芩3份、柴胡6份、鼠婦3份、干姜3份、大黃3份等。其生產(chǎn)過(guò)程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。
文檔編號(hào)A61K35/64GK102895621SQ201110214538
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月29日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒