專利名稱：包含一種化合物的固體形式、其組合物及其用途的制作方法
包含一種化合物的固體形式、其組合物及其用途
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供的是包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3- 二酮的固體形式、包含該固體形式的組合物、制備該固體形式的方法、以及使用它們治療各種疾病和/或病癥的方法。2.
背景技術(shù)：
腫瘤壞死因子α (TNF-α)是一種針對免疫刺激物產(chǎn)生應(yīng)答而主要由單核吞噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子。TNF-a能夠增強(qiáng)大部分細(xì)胞生理過程，例如分化、募集、增殖和蛋白降解。在低水平時(shí)，TNF-α產(chǎn)生對抗感染試劑、腫瘤和組織損傷的保護(hù)作用。但是，TNF-α也在許多疾病中發(fā)揮作用。當(dāng)對患者施用時(shí)，TNF-a會引起或加劇炎癥、發(fā)熱、心血管效應(yīng)、出血、凝血、以及與急性感染和休克狀態(tài)期間所見的類似的急性期反應(yīng)。許多疾病和醫(yī)學(xué)病 癥都涉及增強(qiáng)的或不受控制的TNF-α產(chǎn)生，例如，癌癥，例如固體腫瘤和血源性腫瘤；心臟病,例如充血性心力衰竭；以及病毒性、遺傳性、炎性、過敏性和自體免疫性疾病。腺苷3'，5'-環(huán)單磷酸(cAMP)也在許多疾病和病癥中發(fā)揮作用，例如但不限于哮喘和炎癥，以及其它病癥(Lowe 和 Cheng，Drugs of the Future，17 (9)，799-807，1992)。已經(jīng)表明，cAMP在炎性白細(xì)胞中升高會抑制它們的激活和炎性介質(zhì)包括TNF- α和NF- κ B的隨后釋放。cAMP水平升高還會導(dǎo)致氣道平滑肌松弛。相信cAMP失活的主要細(xì)胞機(jī)制是cAMP被一類稱作環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同工酶分解(Beavo 和 Reitsnyder,Trends in Pharm. , 11,150-155,1990)?，F(xiàn)有十一個已知的PDE家族。已經(jīng)認(rèn)識到，例如，抑制TOE IV型在抑制炎性介質(zhì)釋放和氣道平滑肌的松弛兩者中都特別有效(Verghese 等，J Pharm. Exper. Therapeut. ,272(3)，1313-1320，1995)。因此，抑制H)E4(PDE IV)的化合物可以特異性地抑制炎癥并幫助氣道平滑肌松弛，同時(shí)使不需要的副作用，例如心血管或抗血小板效應(yīng)最小化。目前使用的TOE4抑制劑在可接受的治療劑量下缺乏選擇作用。癌癥是一種特別具有破壞性的疾病，而且癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)和擴(kuò)散涉及TNF- α血水平的增加。通常，在健康的個體中，癌細(xì)胞不能在循環(huán)系統(tǒng)中存活，其中一個原因是血管內(nèi)壁起到了阻礙腫瘤細(xì)胞外滲的作用。但是，已經(jīng)表明細(xì)胞因子水平的增加在體外顯著地增加了癌細(xì)胞與內(nèi)皮的粘附。一種解釋是細(xì)胞因子例如TNF-α刺激了稱為ELAM-1(內(nèi)皮白細(xì)胞粘附分子)的細(xì)胞表面受體的生物合成和表達(dá)。ELAM-I是已知稱作LEC-CAM的鈣依賴性細(xì)胞粘附受體家族的成員，該家族包括LECAM-I和GMP-140。在炎性反應(yīng)期間，內(nèi)皮細(xì)胞上的ELAM-I作為白細(xì)胞的“歸巢受體”發(fā)揮作用。最近，顯示內(nèi)皮細(xì)胞上的ELAM-I介導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞與用細(xì)胞因子處理的內(nèi)皮的粘附的增加(Rice等，1989，Science 246:1303-1306)。炎性疾病例如關(guān)節(jié)炎、相關(guān)的關(guān)節(jié)炎病癥(例如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病(例如節(jié)段性腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、敗血癥、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、慢性阻塞性肺病和慢性炎癥性肺病也是廣為流行的疑難病癥。TNF-a在炎性反應(yīng)中發(fā)揮主要作用，而且在炎性疾病的動物模型中施用其拮抗劑阻礙了慢性和急性反應(yīng)。病毒性、遺傳性、炎癥性、過敏性和自體免疫性疾病涉及增強(qiáng)的或不受控制的TNF-α產(chǎn)生。這樣的疾病的實(shí)例包括但不限于HIV;肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收疾??；慢性阻塞性肺?。宦苑尾垦仔约膊。幌?；皮炎；囊性纖維化；感染性休克；敗血癥；內(nèi)毒素性休克；血流動力學(xué)休克；敗血癥綜合征；缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑?。焕w維化疾??；惡病質(zhì)；移植排斥；自體免疫性疾?。活愶L(fēng)濕性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；節(jié)段性腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；炎性腸?。欢喟l(fā)性硬化；全身性紅斑狼瘡；麻風(fēng)病中的ENL ;輻射損傷；哮喘；和高氧肺泡損傷。Tracey 等，1987，Nature 330:662-664 和 Hinshaw 等，1990，Circ. Shock30:279-292(內(nèi)毒素性休克)；Dezube 等，I99O, Lancet, 335:662 (惡病質(zhì))；Millar 等，I989, Lancet2:712-714 和 Ferrai-Baliviera 等，1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (成人呼吸窘迫綜合征)；Bertolini 等，I986, Nature 319:516-518, Johnson 等，I989, Endocrinology124:1424-1427，Holler 等，1990，Blood75:1011-1016，和 Grau 等，1989，N. Engl. J. Med.320:1586-1591(骨吸收疾病);Pignet 等，1990，Nature，344:245-247，Bissonnette 等，1989，Inflammationl3:329-339 和 Baughman 等，1990，J. Lab. Clin. Med. 115:36-42(慢性肺部炎性疾病);Elliot 等，1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)；vonDullemen 等，1995，Gastroenterology, 109:129-135 (節(jié)段性腸炎);Duh 等，1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll 等，1990，Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785，Monto 等，1990,Blood 79:2670，Clouse等，1989，J. Immunol. 142，431-438，Poll 等，1992，AIDS Res.Hum. Retrovirus, 191-197, PoIi 等 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. 87:782-784, Folks 等,1989，PNAS 86:2365-2368 (HIV 和 HIV 導(dǎo)致的機(jī)會性感染)?？梢宰钄嗄承┘?xì)胞因子包括TNF-α的活性或抑制其產(chǎn)生的藥物化合物可成為有利的治療劑。已經(jīng)表明許多小分子抑制劑具有治療或預(yù)防與TNF-a有關(guān)的炎性疾病的能力(綜述參見 Lowe, 1998 Exp. Opin. Tger. Patents 8:1309-1332)。一類這樣的分子是在美國專利號6，020, 358中描述的取代的苯乙基砜。考慮到固體形式的變化可能影響各種物理和化學(xué)性質(zhì)，而這些性質(zhì)可能會對加工、配制、穩(wěn)定性和生物利用度、以及其它重要的藥物特性產(chǎn)生益處或弊端，因此藥物化合物的固體形式的制備和選擇是復(fù)雜的。潛在的藥物固體包括結(jié)晶固體和無定型固體。無定型固體的特征是缺乏長距離的結(jié)構(gòu)次序，而結(jié)晶固體的特征是結(jié)構(gòu)周期性。藥物固體的所需類別取決于具體應(yīng)用，有時(shí)基于例如增強(qiáng)的溶出度特征選擇無定型固體，而結(jié)晶固體可能因?yàn)槲锢砘蚧瘜W(xué)穩(wěn)定性等性質(zhì)而適合需要(參見，例如，S. R. Vippagunta等，Adv. Drug.Delev. Rev.，(2001)48:3-26 ；L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev.，(2001)48:27-42)。不管是結(jié)晶還是無定型，藥物化合物的潛在固體形式包括單一成分和多成分的固體。單一成分固體基本由藥物化合物組成，不含其它化合物。單一成分結(jié)晶材料中可以潛在地出現(xiàn)變種，例如多晶型現(xiàn)象，在多晶型現(xiàn)象中特定的藥物化合物存在多種三維排列(參見，例如，S. R. Byrn 等，Solid State Chemistry of DruRS, (1999) SSCI, WestLafayette)。Ritonavir, —種被配制為軟明膠膠囊的HIV蛋白酶抑制劑，的例子強(qiáng)調(diào)了研究多晶型物的重要性。該產(chǎn)品投產(chǎn)約兩年后，在制劑中一種新的較難溶的多晶型物的未曾預(yù)料到的沉淀迫使產(chǎn)品從市場上撤回，直到可以開發(fā)出一種具一致性的制劑(參見
S.R. Chemburkar 等，Org. Process Res. Dev.，(2000)4:413-417)。藥物化合物的潛在固體形式中可以出現(xiàn)其它的多樣性，例如，多成分固體的可能性。包含兩種或多種離子種類的結(jié)晶固體可以被稱作鹽(參見例如，Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use, P. H. Stahl 和 C. G. Wermuth 編輯，(2002)，Wiley, ffeinheim)?？梢詾樗幬锘衔锘蚱潲}潛在地提供其它性質(zhì)改善的多成分固體的額外類型包括例如水合物、溶劑化物、共晶和包合物等(參見例如，S.R.Byrn等，Solid State Chemistry ofDrugs, (1999) SSCI, West Lafayette)。此外，多成分晶型可潛在地易于成為多晶型，其中指定的多成分組合物可以多種三維結(jié)晶排列存在。固體形式的制備在開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定且可出售的藥物化合物中是極其重要的。本發(fā)明提供的是符合對化學(xué)名稱為(+)-2-[I-(3_乙氧基_4_甲氧基苯基)_2_甲基磺酰基乙基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的化合物(“化合物A”)的固體形式的需求的實(shí)施方案，該化合物公開在2003年3月19日提交的美國申請?zhí)?0/392，195 (作為美國專利號6，962，940被授權(quán))、以及2002年3月20日提交的美國臨時(shí)申請系列號60/366，515 和 2003 年 I 月 7 日提交的 60/438，450 中。3.發(fā)明概沭 本發(fā)明涉及利用取代的苯乙基砜化合物的對映體及其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物、共晶、包合物、前藥和多晶型物治療疾病和病癥的方法，以及在哺乳動物中降低細(xì)胞因子及其前體水平的方法。本發(fā)明也涉及藥物組合物，其含有2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3- 二酮的(+)對映體和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及基本不含其(_)對映體的2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3- 二酮的(+)對映體。本發(fā)明具體地涉及2- [I- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]_4_乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的(+)對映體。相信該化合物與其外消旋物2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3- 二酮相比具有增加的效力和其它益處。本發(fā)明包括2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠_4_乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的(+)對映體用于在哺乳動物中治療或預(yù)防可通過抑制TNF-a產(chǎn)生來改善的疾病或病癥的用途。在某些實(shí)施方案中，這種治療包括減少或避免不良作用。這種病癥包括但不限于癌癥，包括但不限于頭、甲狀腺、頸、眼、皮膚、口、喉、食道、胸、骨、血、骨髓、肺、結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、乳房、卵巢、腎、肝、胰腺、腦、腸、心臟、腎上腺、皮下組織、淋巴結(jié)、心臟、及其組合的癌癥。通過這種方法可以治療的具體癌癥有多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、白血病和固體腫瘤。本發(fā)明也包括2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺酰基乙基]_4_乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的(+)對映體在治療或預(yù)防心臟病，包括但不限于充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導(dǎo)的感染性休克、急性病毒性心肌炎、心臟異體移植排斥和心肌梗塞中的用途。本發(fā)明也包括使用2- [I- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]_4_乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的(+)對映體來治療可通過抑制TOE4來改善的疾病或病癥。例如，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療或預(yù)防病毒性、遺傳性、炎癥性、過敏性和自體免疫性疾病。這樣的疾病的實(shí)例包括但不限于HIV ;肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收疾病；慢性阻塞性肺病；慢性肺部炎性疾??；皮炎；炎癥性皮膚疾病、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化；感染性休克；敗血癥；內(nèi)毒素性休克；血流動力學(xué)休克；敗血癥綜合征；缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑??；纖維化疾??；惡病質(zhì)；移植排斥包括移植物抗宿主?。蛔泽w免疫性疾??；類風(fēng)濕性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；節(jié)段性腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；炎性腸病；多發(fā)性硬化；全身性紅斑狼瘡；麻風(fēng)病中的麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL);輻射損傷；哮喘；和高氧肺泡損傷。在又一實(shí)施方案中，2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3- 二酮的立體異構(gòu)純的(+)對映體在治療或預(yù)防微生物感染或微生物感染的癥狀中 也是有用的，包括但不限于細(xì)菌感染、真菌感染、瘧疾、分枝桿菌感染、和HIV導(dǎo)致的機(jī)會性感染。本發(fā)明進(jìn)一步包括藥物組合物和單一單位劑型，其包含2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的(+)對映體及其藥學(xué)上可接受的多晶型物、前藥、水合物、包合物和溶劑化物。在一單獨(dú)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3- 二酮的(+)對映體。在一進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括制備2_ [I-(3_乙氧基_4_甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮的立體異構(gòu)純的(+)對映體的方法，其包括使I- (3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺?；?乙胺與手性氨基酸接觸，并使第一步的產(chǎn)物與N- (1，3- 二氧-1，3- 二氫-異苯并呋喃-4-基)-乙酰胺接觸。在一相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括I- (3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺?；?乙胺的手性鹽。本發(fā)明的實(shí)施方案提供了固體形式，其包含化學(xué)名稱為(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3- 二酮的化合物(“化合物A”)?；衔顰可以基于本文的教導(dǎo)，依照任何對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法，包括在下面實(shí)施例中描述的方法合成或獲得。化合物A也可以依照在2005年11月8日授權(quán)的美國專利號6，962，940中描述的方法來制備，其其全文通過引用并入本文。在某些實(shí)施方案中，固體形式是化合物A的單一成分晶型。在某些實(shí)施方案中，固體形式是多成分晶型，包括但不限于包含化合物A的共晶和/或溶劑化物(包括水合物)。在其它實(shí)施方案中，固體形式是化合物A的單一成分無定型形式。在其它實(shí)施方案中，固體形式是多成分無定型形式。不希望受限于任何特定的理論，本發(fā)明提供的某些新型固體形式具有特定的有利物理和/或化學(xué)性質(zhì)，使得其對例如制備、加工、配制和/或貯存有用，同時(shí)也具有特別有利的生物性質(zhì)，例如如生物利用度和/或生物活性。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的固體形式包括包含化合物A的固體形式，包括但不限于包含化合物A的單一成分和多成分固體形式。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的固體形式包括包含化合物A的多晶型物、溶劑化物(包括水合物)、和共晶。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了制備、分離和/或表征本發(fā)明提供的固體形式的方法。本發(fā)明提供的固體形式可用作活性藥物成分用于制備在患者中使用的制劑。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案包括這些固體形式作為最終藥物產(chǎn)品的用途。某些實(shí)施方案提供了在制備最終劑型中有用的、且具有改善的性質(zhì)，例如粉末流動性質(zhì)、壓實(shí)性質(zhì)、壓片性質(zhì)、穩(wěn)定性性質(zhì)和賦形劑兼容性性質(zhì)等制備、加工、配制和/或貯存最終藥物產(chǎn)品所需要的性質(zhì)的固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了藥物組合物，其含有包含化合物A的單一成分晶型、多成分晶型、單一成分無定型形式和/或多成分無定型形式，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。本發(fā)明提供的固體形式和最終藥物產(chǎn)品可用于例如治療、預(yù)防或控制本發(fā)明所提供的疾病和病癥。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了使用本發(fā)明所提供的固體形式在哺乳動物中治療、預(yù)防或控制可通過抑制TNF-α產(chǎn)生來改善的疾病或病癥的方法，例如HIV;肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收疾病；慢性阻塞性肺病；慢性肺部炎性疾??；哮喘；皮炎；囊性纖維化；感染性休克；敗血癥；內(nèi)毒素性休克；血流動力學(xué)休克；敗血癥綜合征；缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑??；纖維化疾??；惡病質(zhì)；移植排斥；自體免疫性疾?。活愶L(fēng)濕性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎病癥，例如銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；節(jié)段性腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；炎性腸病；多發(fā)性硬化；全身性紅斑狼瘡；皮膚紅斑狼瘡；肺結(jié)節(jié)??；麻
風(fēng)病中的ENL ;輻射損傷；哮喘；和高氧肺泡損傷。這種病癥進(jìn)一步包括但不限于癌癥，包括但不限于頭、甲狀腺、頸、眼、皮膚、口、喉、食道、胸、骨、血、骨髓、肺、結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、乳房、卵巢、腎、肝、胰腺、腦、腸、心臟、腎上腺、皮下組織、淋巴結(jié)、心臟、及其組合的癌癥。通過這種方法可以治療的具體癌癥有多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、白血病和固體腫瘤。在某些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明所提供的固體形式的方法包括減少或避免某些不良作用。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了在心臟病的治療或預(yù)防中使用本發(fā)明所提供的固體形式的方法，包括但不限于充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導(dǎo)的感染性休克、急性病毒性心肌炎、心臟異體移植排斥和心肌梗塞。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了使用本發(fā)明所提供的固體形式來治療可通過抑制PDE4來改善的疾病或病癥的方法。例如，本發(fā)明所提供的固體形式可用于治療或預(yù)防病毒性、遺傳性、炎癥性、過敏性和自體免疫性疾病。這種疾病的實(shí)例包括但不限于HIV ;肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收疾?。宦宰枞苑尾。宦苑尾垦仔约膊。黄ぱ?；炎癥性皮膚疾?。惶貞?yīng)性皮炎；囊性纖維化；感染性休克；敗血癥；內(nèi)毒素性休克；血流動力學(xué)休克；敗血癥綜合征；缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑病；纖維化疾病；惡病質(zhì)；移植排斥包括移植物抗宿主??；自體免疫性疾?。活愶L(fēng)濕性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；節(jié)段性腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；炎性腸??；多發(fā)性硬化；全身性紅斑狼瘡；麻風(fēng)病中的麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL);輻射損傷；哮喘；和高氧肺泡損傷。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了在治療或預(yù)防微生物感染或微生物感染的癥狀中使用本發(fā)明所提供的固體形式的方法，包括但不限于細(xì)菌感染、真菌感染、瘧疾、分枝桿菌感染、和HIV導(dǎo)致的機(jī)會性感染。本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供了在疾病的治療或預(yù)防中使用本發(fā)明所提供的固體形式的方法，這些疾病包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性皮膚肉樣瘤、巨細(xì)胞動脈炎、帕金森癥、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、復(fù)雜性口瘡病、白塞病、狼瘡、肝炎、葡萄膜炎、干燥綜合征、抑郁(包括重性抑郁)、間質(zhì)性膀胱炎、外陰痛、前列腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、多肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、肝炎、子宮內(nèi)膜異位、神經(jīng)根病、和壞疽性膿皮病。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了包含一種或多種本發(fā)明所提供的固體形式的藥物組合物和單一單位劑型。3. I附圖的簡要描述圖I提供了化合物A的形式A的典型X射線粉末衍射(“XRPD”)圖。圖2提供了化合物A的形式A的典型差示掃描量熱法(“DSC”)圖。圖3提供了化合物A的形式A的典型熱失重分析(“TGA”)圖。圖4提供了化合物A的形式A的典型動態(tài)氣相吸附(“DVS”)圖。圖5提供了化合物A的形式B的典型XRPD圖。圖6提供了化合物A的形式B的典型DSC圖。
圖7提供了化合物A的形式B的典型TGA圖。圖8提供了化合物A的形式B的典型DVS圖。圖9提供了化合物A的形式C的典型XRPD圖。

圖10提供了化合物A的形式C的典型DSC圖。圖11提供了化合物A的形式C的典型TGA圖。圖12提供了化合物A的形式C的典型DVS圖。圖13提供了化合物A的形式D的典型XRPD圖。圖14提供了化合物A的形式D的典型DSC圖。圖15提供了化合物A的形式D的典型TGA圖。圖16提供了化合物A的形式D的典型DVS圖。圖17提供了化合物A的形式E的典型XRPD圖。圖18提供了化合物A的形式E的典型DSC圖。圖19提供了化合物A的形式E的典型TGA圖。圖20提供了化合物A的形式E的典型DVS圖。圖21提供了化合物A的形式F的典型XRPD圖。圖22提供了化合物A的形式F的典型DSC圖。圖23提供了化合物A的形式F的典型TGA圖。圖24提供了化合物A的形式F的典型DVS圖。圖25提供了化合物A的形式G的典型XRPD。圖26提供了化合物A的形式G的典型DSC圖。圖27提供了化合物A的形式G的典型TGA圖。圖28提供了化合物A的形式G的典型DVS圖。圖29顯示了 2-[I-(3-乙氧基_4_甲氧基苯基)_2_甲基磺?；一鵠_4_乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮的(+)對映體的制備。圖30顯示了在清醒雪貂的肺中，化合物A對LPS誘導(dǎo)的中性白細(xì)胞增多的效果。圖31顯示了在患有重度斑塊型銀屑病的患者中評估化合物A的臨床研究中，在第29天全部15位個體中表皮厚度的百分比變化。圖32顯示了在患有重度斑塊型銀屑病的患者中評估化合物A的臨床研究中，在第29天損害皮膚的活檢標(biāo)本中平均iNOS (標(biāo)準(zhǔn)化的hARP)的變化。圖33顯示了在患有重度斑塊型銀屑病的患者中評估化合物A的臨床研究中，在第29天可評價(jià)的患者中總銀屑病區(qū)域和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評分從基線的百分比變化。
3. 2 定義本發(fā)明使用的術(shù)語“化合物A”指對映異構(gòu)純的(+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；一鵠-4_乙酰基氨基異卩引哚啉-1，3- 二酮，當(dāng)柱為150mmX4. 6mmUltron 手性 ES-OVS 手性 HPLC 柱(Agilent Technology)，洗脫液是 pH 3. 5 的 15:85 乙醇20mM KH2PO4,且觀測波長為240nm時(shí)，它在約25. 4分鐘從該HPLC柱分離。化合物A的1H NMR譜基本如下δ (CDCl3) ；1. 47(t,3H) ；2. 26(s,3H) ；2. 87(s,3H) ;3. 68-3. 75 (dd，1H)；3.85(s，3H) ；4. 07-4. 15(q,2H) ；4. 51-4. 61 (dd, 1H) ；5. 84-5. 90 (dd, 1H) ；6. 82-8. 77 (m,6H) ;9.46(s，lH)?；衔?A 的 13C NMR 譜基本如下δ (DMS0_d6) ；14. 66 ；24. 92 ；41. 61 ；48. 53 ；54. 46 ；55. 91 ；64. 51 ；111. 44 ；112. 40 ；115. 10 ；118. 20 ；120. 28 ；124. 94 ；129. 22 ；131. 02 ；136. 09 ；137. 60 ；148. 62 ；149. 74 ；167. 46 ；169. 14 ；169. 48。溶解在甲醇中的化合物A向(+)方向旋轉(zhuǎn)平面偏振光。不受限于理論，相信化合物A是S- {2- [I- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_甲基磺 ?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3- 二酮}，其具有以下結(jié)構(gòu)
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OQ本發(fā)明使用的術(shù)語“患者”指哺乳動物，特別是人。本發(fā)明使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿，包括無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿制備的鹽。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“前藥”指化合物的衍生物，其可以水解、氧化、或以其他方式在生物條件(體外或體內(nèi))下反應(yīng)以提供該化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于化合物A的包含可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、和可生物水解的磷酸鹽類似物的衍生物和代謝物。前藥通?？梢允褂檬熘姆椒ㄖ苽?，例如Burger' s MedicinalChemistry and Drug Discovery, 172-178,949-982 (Manfred E. Wolff 編輯，第五版 1995)描述的那些方法。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸鹽”分別指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸鹽，其I)不干擾化合物的生物活性，但可以在體內(nèi)賦予該化合物有利特性，例如攝取、作用的持續(xù)、或作用的起始；或
2)不是生物活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶?shí)例包括但不限于低級烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基?；被榛ズ湍憠A酯。可生物水解的酰胺的實(shí)例包括但不限于低級烷基酰胺、α -氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榛被榛驶０贰？缮锼獾陌被姿狨サ膶?shí)例包括但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環(huán)和芳雜環(huán)胺、以及聚醚胺。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“立體異構(gòu)純”指組合物包含化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本不含該化合物的其它立體異構(gòu)體。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物將基本不含該化合物的相反對映體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物將基本不含該化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純的化合物包含大于約80%重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更加優(yōu)選地大于約90%重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，甚至更加優(yōu)選地大于約95%重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，和最優(yōu)選地大于約97%重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3%重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另外指出，本發(fā)明使用的術(shù)語“對映異構(gòu)純”指具有一個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物。本發(fā)明使用的術(shù)語“不良作用”包括但不限于胃腸、腎臟和肝臟毒性，白細(xì)胞減少，·由于例如血小板減少而導(dǎo)致的出血時(shí)間增加，以及妊娠延長,惡心’嘔吐,嗜睡,虛弱，眩暈，致畸，錐體外癥狀，靜坐不能，心臟毒性包括心血管紊亂、炎癥、男性性功能障礙、和血清肝酶水平升高。術(shù)語“胃腸毒性”包括但不限于胃腸潰瘍和糜爛。術(shù)語“腎臟毒性”包括但不限于狀況例如乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎。除非另外指出，本發(fā)明使用的詞組“減少或避免不良作用”指減少一種或多種本發(fā)明鎖定義的不良作用的嚴(yán)重程度。應(yīng)當(dāng)注意到，如果描述的結(jié)構(gòu)和對該結(jié)構(gòu)給出的名稱之間存在不一致，則以描述的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。另外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分的立體化學(xué)沒有用例如粗線或虛線表示，則該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分應(yīng)被理解為包括其所有立體異構(gòu)體。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“固體形式”及相關(guān)術(shù)語指并非主要處于液態(tài)或氣態(tài)的物理形式。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“固體形式”及相關(guān)術(shù)語當(dāng)在本發(fā)明中用來指化合物A時(shí)，指并非主要處于液態(tài)或氣態(tài)的包含化合物A的物理形式。固體形式可以是結(jié)晶、無定型或其混合物。在具體實(shí)施方案中，固體形式可以是液態(tài)結(jié)晶。包含化合物A的“單一成分”固體形式基本由化合物A組成。包含化合物A的“多成分”固體形式包含在固體形式中的顯著量的一個或多個額外種類，例如離子和/或分子。例如，在具體實(shí)施方案中，包含化合物A的結(jié)晶多成分固體形式進(jìn)一步在晶格中包含一個或多個非共價(jià)地鍵合在有規(guī)律的位置的種類。包含化合物A的多成分固體形式包括化合物A的共晶、溶劑化物(例如水合物)和包合物。在具體實(shí)施方案中，術(shù)語“包含化合物A的固體形式”和相關(guān)術(shù)語包括包含化合物A的單一成分和多成分固體形式。在具體實(shí)施方案中，“包含化合物A的固體形式”和相關(guān)術(shù)語包括包含化合物A的晶型、包含化合物A的無定型形式、及其混合物。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“結(jié)晶”及本發(fā)明使用的相關(guān)術(shù)語，當(dāng)用來描述化合物、物質(zhì)、修飾、材料、成分或產(chǎn)品時(shí)，除非另外指定，指該化合物、物質(zhì)、修飾、材料、成分或產(chǎn)品通過X射線衍射測定基本為結(jié)晶。參見，例如，ReminRtoniThe Science andPractice of Pharmacy,第 21 版，Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD(2005) The United States Pharmacopeia,第 23 版，1843-1844(1995)。
除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“晶型”、“結(jié)晶形式”及本文的相關(guān)術(shù)語，指結(jié)晶的固體形式。晶型包括單一成分晶型和多成分晶型，而且包括但不限于多晶型物、溶劑化物、水合物、和/或其它分子配合物。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的晶型可以基本不含無定型形式和/或其它晶型。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的晶型可以包含約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%重量的一種或多種無定型形式和/或其它晶型。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的晶型可以是物理和/或化學(xué)純的。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的晶型可以是約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理和/或化學(xué)純的。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“多晶型物”、“多晶型形式”及本文的相關(guān)術(shù)語指基本由相同分子和/或離子組成的兩種或多種晶型。和不同的晶型一樣，作為分子和/或離子在晶格中排列或構(gòu)象的結(jié)果，不同的多晶型物可以具有不同的物理性質(zhì)，例如如熔化溫度、熔化熱、溶解度、溶出度性質(zhì)和/或振動光譜。物理性質(zhì)的不同可以影響藥物參數(shù)，例如貯存穩(wěn)定性、可壓性和密度(在配方和產(chǎn)品制備中很重要)、以及溶出速率(生物利用度中的重要因素)。穩(wěn)定性的不同可以由化學(xué)反應(yīng)性的變化(例如不同的氧化使得劑型在 包含一種多晶型物時(shí)比包含另一種多晶型物時(shí)更快地變色)或機(jī)械變化(例如，因?yàn)閯恿W(xué)優(yōu)選的多晶型物轉(zhuǎn)化成熱力學(xué)更穩(wěn)定的多晶型物，片劑在貯存中崩裂)或兩者(例如，一種多晶型物的片劑更易于在高濕度分解)引起。作為溶解度/溶出度差異的結(jié)果，在極端情況下，一些固態(tài)轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致效力缺失，或者，處于另一個極端，導(dǎo)致毒性。另外，在加工中物理性質(zhì)可能是重要的(例如，一種多晶型物可能更容易形成溶劑化物、或可能不容易過濾和洗滌出雜質(zhì)，而且顆粒形狀和粒度分布在多晶型物之間可能是不同的)。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“溶劑化物”和“溶劑化的”指物質(zhì)的包含溶劑的晶型。術(shù)語“水合物”和“水合的”指其中溶劑包含水的溶劑化物。“溶劑化物的多晶型物”指特定的溶劑化物組合物存在多種晶型。類似地，“水合物的多晶型物”指特定的水合物組合物存在多種晶型。本發(fā)明使用的術(shù)語“去溶劑化的溶劑化物”指可以通過從溶劑化物中移走溶劑而制備的物質(zhì)的晶型。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“無定型”、“無定型形式”和本發(fā)明使用的相關(guān)術(shù)語，指談及的物質(zhì)、成分或產(chǎn)物通過X射線衍射測定基本不是結(jié)晶。具體地，術(shù)語“無定型形式”描述了無序的固體形式，即缺乏長距離的結(jié)晶次序的固體形式。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的無定型形式可以基本不含其它無定型形式和/或晶型。在其它實(shí)施方案中，物質(zhì)的無定型形式可以包含低于約 1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45% 或 50%重量的一種或多種其它無定型形式和/或晶型。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的無定型形式可以是物理和/或化學(xué)純的。在某些實(shí)施方案中，物質(zhì)的無定型形式是約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理和/或化學(xué)純的。供表征晶型和無定型形式的技術(shù)包括但不限于熱失重分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射法(XRPD)、單晶X射線衍射法、振動光譜例如紅外(IR)和拉曼光譜、固態(tài)和溶液核磁共振(NMR)光譜、光學(xué)顯微鏡、熱臺光學(xué)顯微鏡、掃描電子顯微鏡(SEM)、電子晶體學(xué)和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度測量、溶出度測量、元素分析和Karl Fischer分析。特征性的晶胞參數(shù)可以使用一種或多種技術(shù)測定,例如但不限于X射線衍射和中子衍射，包括單晶衍射和粉末衍射。可用于分析粉末衍射數(shù)據(jù)的技術(shù)包括輪廓精修，例如Rietveld精修，它可以用來例如在包含超過一種固相的樣本中分析單一相相關(guān)的衍射峰。可用于分析粉末衍射數(shù)據(jù)的其它方法包括晶胞檢索，其允許本領(lǐng)域技術(shù)人員從包含結(jié)晶粉末的樣本測定晶胞參數(shù)。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“約”和“大約”與提供來表征特定固體形式的數(shù)值或值范圍，例如具體溫度或溫度范圍，例如如描述DSC或TGA熱事件，包括例如熔化、脫水、去溶劑化或玻璃化轉(zhuǎn)變事件的具體溫度或溫度范圍；質(zhì)量變化，例如作為溫度或濕度的函數(shù)的質(zhì)量變化；溶劑或水的含量，單位為例如質(zhì)量或百分比；或峰位置，例如在通過IR或拉曼光譜或XRH)分析中的峰位置相連使用時(shí)，指該值或值范圍可以偏離本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為合理的范圍，但仍然描述該特定固體形式。例如，在具體實(shí)施方案中，除非另外指定，在這一上下文中使用的術(shù)語“約”和“大約”，指該數(shù)值或值范圍可以在陳述的值或值范圍的 25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1· 5%、1%、0· 5% 或 O. 25% 內(nèi)變化。除非另外指定，本發(fā)明使用的包含“基本純”(例如基本不含其它固體形式和/或其它化學(xué)化合物)的特定晶型或無定型形式的樣本，在具體實(shí)施方案中，包含重量比低于約 25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0· 75%, O. 5%、0· 25% 或 O. 1% 百分比的一種或多種其它固體形式和/或其它化學(xué)化合物。除非另外指定，本發(fā)明使用的“基本不含” 一種或多種其它固體形式和/或其它化學(xué)化合物的樣本或組合物，指該組合物包含，在具體實(shí)施方案中，重量比低于約25%、20%、 15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0· 75%,O. 5%、0· 25% 或 O. 1% 百分比的一種或多種其它固體形式和/或其它化學(xué)化合物。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“治療”指根除或改善疾病或病癥、或者該疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀。在某些實(shí)施方案中，該術(shù)語指向患有這樣的疾病或病癥的患者施用一種或多種預(yù)防或治療劑以使得該疾病或病癥的擴(kuò)散或惡化最小化。在一些實(shí)施方案中，該術(shù)語指在特定疾病的癥狀發(fā)作后，伴隨或不伴隨其它額外活性劑，施用本發(fā)明所提供的化合物。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“預(yù)防”指預(yù)防疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散。在某些實(shí)施方案中，該術(shù)語指在癥狀發(fā)作前，特別是對具有本發(fā)明所提供的疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的患者，伴隨或不伴隨其它額外的活性化合物，施用本發(fā)明所提供的化合物或用其治療。該術(shù)語包含抑制或減輕特定疾病的癥狀。在某些實(shí)施方案中，尤其是具有疾病的家族史的患者為預(yù)防方案的候選人。另外，具有癥狀復(fù)發(fā)史的患者也是預(yù)防的潛在候選人。就這點(diǎn)而言，術(shù)語“預(yù)防”可以與術(shù)語“預(yù)防性治療”互換使用。除非另外指定，本發(fā)明使用的術(shù)語“控制”指預(yù)防或減緩疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的進(jìn)展、擴(kuò)散或惡化。大多數(shù)情況下，患者從預(yù)防和/或治療劑得到的有益效果不會使得疾病或病癥治愈。就這點(diǎn)而言，術(shù)語“控制”包含治療曾患有特定疾病的患者，以試圖預(yù)防或最小化疾病的復(fù)發(fā)。除非另外指定，本發(fā)明使用的化合物的“治療有效量”是在疾病或病癥的治療或控制中足以提供治療益處，或者延遲或最小化疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的量?；衔锏闹委熡行Я恐钢委焺┑牧?，其單獨(dú)或與其他治療聯(lián)合，在疾病或病癥的治療或控制中提供治療益處。術(shù)語“治療有效量”可包含改善總體治療、減少或避免疾病或病癥的癥狀或起因、或者增強(qiáng)另一種治療劑的治療效果的量。
除非另外指定，本發(fā)明使用的化合物的“預(yù)防有效量”是足以預(yù)防疾病或病癥或預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。化合物的預(yù)防有效量指治療劑的量，其單獨(dú)或與其他藥劑聯(lián)合，在疾病的預(yù)防中提供預(yù)防益處。術(shù)語“預(yù)防有效量”可包含改善總體預(yù)防或增強(qiáng)另一種預(yù)防劑的預(yù)防效果的量。本發(fā)明使用的術(shù)語“組合物”將包含含有指定成分(如果指出的話，以指定量含有)的產(chǎn)品，以及任何直接或間接地由指定成分以指定量組合而產(chǎn)生的產(chǎn)品?！八帉W(xué)上可接受的”是指稀釋劑、賦形劑或載體必須與制劑的其它成分相容，而且對其接受者無害。4.發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明涉及立體異構(gòu)純的化合物A，它是2-[I- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)_2_甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的(+)對映體，基本不含其(_)對映體，以及使用立體異構(gòu)純的化合物A和/或包含化合物A的固體形式的新方法和包含其的組合物。例如，本發(fā)明包括化合物A的體外和體內(nèi)使用，以及將化合物A加入到在各種疾病和病癥的治療和預(yù)防中有用的藥物組合物和單一單位劑型中?？赏ㄟ^降低TNF-α水平或抑制·PDE4來改善的疾病和病癥是本領(lǐng)域熟知的，并在本發(fā)明中有描述。本發(fā)明的具體方法減少或避免了用作TNF-a抑制劑的化合物相關(guān)的不良作用。本發(fā)明的其它具體方法減少或避免了使用外消旋的2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3- 二酮相關(guān)的不良作用。本發(fā)明的具體方法包括治療或預(yù)防疾病和病癥，包括但不限于固體腫瘤、血源性腫瘤和炎性疾病的方法。包含化合物A或其藥學(xué)上可接受的多晶型物、前藥、包合物、溶劑化物或水合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)的本發(fā)明的藥物和劑型可以在本發(fā)明的方法中使用。不受限于理論，相信化合物A，包括包含化合物A的固體形式，可以抑制TNF- a產(chǎn)生。因此，本發(fā)明的第一實(shí)施方案涉及抑制TNF-a產(chǎn)生的方法，其包括使表現(xiàn)出異常TNF-a產(chǎn)生的細(xì)胞與有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)接觸。在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制TNF-a產(chǎn)生的方法，其包括使表現(xiàn)出異常TNF- a產(chǎn)生的哺乳動物細(xì)胞與有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)接觸。本發(fā)明也涉及在患者中治療、預(yù)防或控制可通過降低TNF-a水平來改善的病癥的方法，其包括向需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)。在具體實(shí)施方案中，在哺乳動物中可通過抑制TNF-a產(chǎn)生來改善的疾病或病癥包括但不限于HIV ;肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收疾病；慢性阻塞性肺病；慢性肺部炎性疾病；哮喘；皮炎；囊性纖維化；感染性休克；敗血癥；內(nèi)毒素性休克；血流動力學(xué)休克；敗血癥綜合征；缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑??；纖維化疾病；惡病質(zhì)；移植排斥；自體免疫性疾??；類風(fēng)濕性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎病癥,例如銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；節(jié)段性腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；炎性腸??；多發(fā)性硬化；全身性紅斑狼瘡；皮膚紅斑狼瘡；肺結(jié)節(jié)病；麻風(fēng)病中的麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL);福射損傷；哮喘；和高氧肺泡損傷。這種病癥進(jìn)一步包括但不限于癌癥，包括但不限于頭、甲狀腺、頸、眼、皮膚、口、喉、食道、胸、骨、血、骨髓、肺、結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、乳房、卵巢、腎、肝、胰腺、腦、腸、心臟、腎上腺、皮下組織、淋巴結(jié)、心臟、及其組合的癌癥。通過這種方法可以治療的具體癌癥有多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、白血病和固體腫瘤。本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及在患者中治療或預(yù)防癌癥，包括但不限于固體腫瘤、血源性腫瘤、白血病，特別是多發(fā)性骨髓瘤的方法，其包括對需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)；具體地，其中的患者是哺乳動物。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制TOE4的方法，其包括使細(xì)胞(例如哺乳動物細(xì)胞)中的TOE4與有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合 物A的固體形式)接觸。本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及在患者中治療或預(yù)防可通過抑制TOE4來改善的疾病或病癥的方法，其包括對需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)?？赏ㄟ^抑制TOE4來改善的病癥包括但不限于哮喘、炎癥(例如由再灌注引起的炎癥)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺部炎性疾病、炎性腸病、節(jié)段性腸炎、白塞病、或結(jié)腸炎。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及控制細(xì)胞中的cAMP水平的方法，其包括使細(xì)胞與有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)接觸。本發(fā)明使用的術(shù)語“控制cAMP水平”包括預(yù)防或降低腺苷3'，5'-環(huán)單磷酸(cAMP)在細(xì)胞中的分解速率或增加細(xì)胞中存在的腺苷V -環(huán)單磷酸的量，優(yōu)選地為哺乳動物細(xì)胞，更優(yōu)選地為人類細(xì)胞。在具體方法中，與沒有與本發(fā)明的化合物接觸的同類細(xì)胞中的速率相比，cAMP分解速率降低了約10、25、50、100、200或500%。本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及在患者中治療或預(yù)防抑郁、哮喘、炎癥(例如接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性皮膚疾病、由再灌注引起的炎癥)、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或肺部炎性疾病、炎性腸病、節(jié)段性腸炎、白塞病或結(jié)腸炎的方法，其包括對需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的前藥、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)；具體地，其中患者是哺乳動物。本發(fā)明的一單獨(dú)的實(shí)施方案包括治療或預(yù)防骨髓增生異常綜合征(MDS)的方法，其包括對需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)。MDS指一組不同的造血干細(xì)胞病癥。MDS的特征是細(xì)胞骨髓具有損害的形態(tài)和成熟(異常骨髓增生)，外周血血細(xì)胞減少，和進(jìn)展到急性白血病的可變風(fēng)險(xiǎn)，其由無效血細(xì)胞產(chǎn)生引起。參見The Merck Manual 953(第17版，1999)和 List 等，1990，J. Clin. Oncol. 8:1424。本發(fā)明的一單獨(dú)的實(shí)施方案包括治療或預(yù)防骨髓增殖性疾病(MPD)的方法，其包括對需要這種治療或預(yù)防的患者施用治療或預(yù)防有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)。骨髓增殖性疾病(MPD)指一組特征為造血干細(xì)胞克隆異常的病癥。參見例如，Current Medical Diagnosis &Treatment,499頁(第37版，Tierney 等編輯，Appleton & Lange, 1998)。本發(fā)明也包括治療、預(yù)防或控制疼痛包括但不限于復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征的方法，其包括向需要這種治療、預(yù)防或控制的患者施用治療或預(yù)防有效量的立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)。在一具體的實(shí)施方案中，施用在旨 在減少或避免復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征的癥狀的手術(shù)或物理治療之前、期間或之后在患者中進(jìn)行。在本發(fā)明的具體方法中，立體異構(gòu)純的化合物A或其藥學(xué)上可接受的多晶型物、前藥、溶劑化物、水合物或包合物(其中具體實(shí)施方案包括如本發(fā)明所描述的包含化合物A的固體形式)用至少一種額外治療劑輔助施用。額外治療劑的實(shí)施例包括但不限于抗癌藥、抗炎藥、抗組胺劑和減充血劑。4. I.包含化合物A的固體形式本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了固體形式，其包含具有上面顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物A。外消旋的2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮使用美國專利號6，020, 358中的方法可輕易制備，其通過引用并入本文。化合物A是2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮的(+)對映體，它可以依照對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的任何方法制備，包括美國專利號6，962，940中描述的方法，其通過引用并入本文。包含化合物A的固體形式包括單一成分和多成分的形式，包括晶型和無定型形式，而且包括但不限于多晶型物、溶劑化物、水合物、共晶和包合物。本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供了化合物A的單一成分無定型固體形式。本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供了化合物A的單一成分結(jié)晶固體形式。本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供了包含化合物A的多成分無定型形式。本發(fā)明的具體實(shí)施方案提供了包含化合物A的多成分結(jié)晶固體形式。本發(fā)明提供的多成分固體形式包括可以用術(shù)語鹽、共晶、水合物、溶劑化物、包合物和/或多晶型物描述的固體形式，也包括可以用一個或多個這些術(shù)語描述的固體形式。包含化合物A的固體形式可以通過本文描述的方法包括下面實(shí)施例中描述的方法或本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，包括加熱、冷卻、冷凍干燥、凍干、熔化淬冷、快速溶劑蒸發(fā)、緩慢溶劑蒸發(fā)、溶劑重結(jié)晶、反溶劑添加、漿重結(jié)晶、由熔化結(jié)晶、去溶劑化、在受限空間例如納米孔或毛細(xì)管中重結(jié)晶、在表面或模板例如聚合物上重結(jié)晶、在添加劑例如共晶配位分子的存在下重結(jié)晶、去溶劑化、脫水、快速冷卻、緩慢冷卻、暴露于溶劑和/或水、干燥包括例如真空干燥、蒸汽擴(kuò)散、升華、研磨(包括例如冷研磨、溶劑滴落研磨或液體輔助研磨)、微波誘導(dǎo)沉淀、超聲波降解誘導(dǎo)沉淀、激光誘導(dǎo)沉淀和由超臨界流體沉淀。得到的固體形式的粒度可以變化(例如納米級到毫米級)，這可以通過例如改變結(jié)晶條件例如結(jié)晶速率和/或結(jié)晶溶劑體系來控制，或通過粒度降低技術(shù)例如研磨、碾磨、微粉化或超聲波降解來控制。盡管不希望受限于任何特定的理論，某些固體形式的特征在于適合藥物和治療劑型的物理性質(zhì)例如穩(wěn)定性、溶解度和溶出速率。此外，盡管不希望受限于任何特定的理論，某些固體形式的特征在于影響特定過程(例如產(chǎn)量、過濾、洗滌、干燥、碾磨、混合、壓片、流動性、溶出度、配制、和凍干)的物理性質(zhì)(例如密度、可壓性、硬度、形態(tài)、解離、粘性、溶解度、水分吸收、電性質(zhì)、熱行為、固態(tài)反應(yīng)性、物理穩(wěn)定性、和化學(xué)穩(wěn)定性)，這使得某些固體形式適合制備固體劑型。這樣的性質(zhì)可以使用如本文描述和本領(lǐng)域已知的具體分析化學(xué)技術(shù)測定，包括固態(tài)分析技術(shù)(例如X射線衍射、顯微鏡、光譜和熱分析)。·
本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了包含一種或多種固體形式的組合物。某些實(shí)施方案提供了一種或多種固體形式與其它活性成分組合的組合物。某些實(shí)施方案提供了在疾病和病癥的治療、預(yù)防或控制中使用這些組合物的方法，包括但不限于本發(fā)明提供的疾病和病癥。除包含化合物A的固體形式之外，本發(fā)明還提供了包含化合物A的前藥的固體形式。本發(fā)明提供的固體形式也可以在化合物A中的一個或多個原子處包含非天然的原子同位素部分。例如，化合物可以用放射性同位素來放射標(biāo)記，例如如氚(3H)、碘-125 (125I)、硫-35(3 )、或碳-H(14C)。放射標(biāo)記的化合物可用作治療劑例如癌癥治療齊U、研究試劑例如結(jié)合試驗(yàn)試劑、和診斷劑例如體內(nèi)顯像劑?；衔顰的所有同位素變種，無論是否是放射性的，都被包含在本發(fā)明提供的實(shí)施方案的范圍內(nèi)。4. I. I.化合物A的形式A本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供化合物A的形式A晶型。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A可由各種溶劑獲得，包括但不限于包含丙酮、乙醇及其混合物的溶劑體系。在某些實(shí)施方案中，形式A可以使用快速冷卻結(jié)晶過程獲得。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A可以通過X射線粉末衍射分析來表征?；衔顰的形式A的典型XRPD圖在圖I中提供。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A的特征是位于以下近似位置中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個位置處的XRPD峰8. 1,14. 4,15. 2,17. 4,18. 4,19. 2,20. 5,22. 8,23. 2,23. 6,24. 5,25. I 度 2 Θ。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A的特征是與圖I中顯示的圖相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物六的形式六的特征是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個峰與本發(fā)明所提供的典型形式A圖中的峰相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A可以通過熱分析來表征。化合物A的形式A的典型DSC圖在圖2中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式A的特征是包含起始溫度約145°C的吸熱事件的DSC圖。在某些實(shí)施方案中，形式A的特征是進(jìn)一步包含起始溫度約155°C的吸熱事件的DSC圖?；衔顰的形式A的典型TGA圖在圖3中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式A的特征是當(dāng)從約25°C加熱到約140°C時(shí)，包含低于樣本總質(zhì)量的約1%，例如約O. 05%的質(zhì)量損失的TGA圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A在晶格中不包含大量的水或其它溶劑。在某些實(shí)施方案中，形式A是未溶劑化的。在某些實(shí)施方案中，形式A是無水的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A可以通過水分吸附分析來表征。典型的水分吸附等溫圖在圖4中顯示。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)相對濕度(“RH”)從約0%增加到約95%RH，形式A表現(xiàn)出低于樣本起始質(zhì)量的約1%，例如約O. 4%的質(zhì)量變化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH降回到約0%RH，由吸附獲得的質(zhì)量消失。因此，在某些實(shí)施方案中，形式A是基本不吸濕的。在某些實(shí)施方案中，吸附/解吸附分析后形式A材料的XRPD圖基本不變。在某些實(shí)施方案中，形式A對于濕度是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A可以通過其穩(wěn)定性特征來表征。在某些實(shí)施方案中，形式A材料是穩(wěn)定的，例如當(dāng)暴露于高溫時(shí)，當(dāng)暴露于高濕度時(shí)，當(dāng)暴露于一種或多種溶劑時(shí)，和/或在壓力下，其XRPD圖保持基本不變。在某些實(shí)施方案中，例如，暴露于約40°C環(huán)境和約75%RH環(huán)境約四星期后，形式A是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在約40°C暴露于一種或多種包含例如乙醇、水和/或庚烷的溶劑體系至少約四星期后，形式A是穩(wěn)定 的。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)暴露于包括但不限于甲苯的溶劑四星期時(shí)，形式A轉(zhuǎn)化成化合物A的形式C。在某些實(shí)施方案中，在壓力約2000psi的壓力下約一分鐘，形式A是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式A可以通過顆粒分析來表征。在某些實(shí)施方案中，形式A的特征是白色粉末。在某些實(shí)施方案中，形式A的樣本包含具有片狀形態(tài)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，形式A的樣本包含D9tl值低于約18μπι的顆粒。(本發(fā)明使用的D9tl值，代表通過長度測量的粒度分布的百分位數(shù)為90 ;即90%的顆粒具有該值的長度或更短)。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物A的形式Α。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式Α，其基本不含其它包含化合物A的固體形式，包括例如，如本發(fā)明提供的包含化合物A的形式B、C、D、Ε、F、G和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的形式A是包含化合物A的固體形式的混合物，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明提供的包含化合物A的形式B、C、D、Ε、F、G和無定型固體形式。4. I. 2.化合物A的形式B本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式B晶型。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B可由各種溶劑獲得，包括但不限于包含2-丙醇、丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、甲醇、甲基乙基酮、甲基叔丁醚、二氯甲烷、正丁醇、乙酸正丁酯、四氫呋喃、甲苯、水、以及包含其兩種或多種的混合物的溶劑體系。例如，在某些實(shí)施方案中，形式B可以通過從包含1:1乙醇水的溶劑體系中結(jié)晶來獲得，例如通過包括在約25°C蒸發(fā)1:1乙醇水的溶劑體系，接著分離形式B的過程來獲得。例如，在某些實(shí)施方案中，形式B可以通過從包含1:1丙酮乙醇的溶劑體系中結(jié)晶來獲得，例如通過包括在約25°C在1:1丙酮乙醇中漿化包含化合物A的固體形式約2天，接著分離形式B的過程來獲得。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B可以通過X射線粉末衍射分析來表征?；衔顰的形式B的典型XRPD圖在圖5中提供。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B的特征是位于以下近似位置中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個位置處的XRPD 峰10. 1,12. 4,13. 5,15. 7,16. 3,18. 1,20. 7,22. 5,24. 7,26. 2,26. 9,29. I 度 2 Θ。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B的特征是與圖5中顯示的圖相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物六的形式8的特征是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個峰與本發(fā)明提供的典型形式B圖中的峰相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B可以通過熱分析來表征?；衔顰的形式B的典型DSC圖在圖6中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式B的特征是包含起始溫度約154°C的吸熱事件的DSC圖?；衔顰的形式B的典型TGA圖在圖7中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式B的特征是當(dāng)從約25°C加熱到約140°C時(shí)，包含低于樣本總質(zhì)量的約1%，例如約O. 25%的質(zhì)量損失的TGA圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B在晶格中不包含大量的水或其它溶劑。在某些實(shí)施方案中，形式B是無水的。在某些實(shí)施方案中，形式B是未溶劑化的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B可以通過水分吸附分析來表征。典型的水分吸附等溫圖在圖8中顯示。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH從約0%增加到約95%RH，形式B表現(xiàn)出低于樣本起始質(zhì)量的約1%，例如約O. 6%的質(zhì)量變化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH降回到 約0%RH，由吸附獲得的質(zhì)量消失。在某些實(shí)施方案中，形式B是基本不吸濕的。在某些實(shí)施方案中，吸附/解吸附分析后形式B材料的XRPD圖基本不變。在某些實(shí)施方案中，形式B對于濕度是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B可以通過其穩(wěn)定性特征來表征。在某些實(shí)施方案中，形式B材料是穩(wěn)定的，例如當(dāng)暴露于高溫時(shí)，當(dāng)暴露于高濕度時(shí)，當(dāng)暴露于一種或多種溶劑時(shí)，和/或在壓力下，其XRPD圖保持基本不變。在某些實(shí)施方案中，例如，暴露于約40°C環(huán)境和約75%RH環(huán)境約四星期后，形式B是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在約40°C暴露于包含例如乙醇、水或庚烷的溶劑體系至少約四星期后，形式B是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，暴露于包含例如甲苯的溶劑體系約四星期時(shí)，形式B轉(zhuǎn)化成化合物A的形式C。在某些實(shí)施方案中，在壓力約2000psi的壓力下約一分鐘后，形式B是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式B可以通過顆粒分析來表征。在某些實(shí)施方案中，形式B的特征是白色粉末。在某些實(shí)施方案中，形式B的樣本包含具有薄片樣形態(tài)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，形式B的樣本包含D90值低于約12 μ m的顆粒。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物A的形式B。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式B，其基本不含其它包含化合物A的固體形式，包括例如，如本發(fā)明提供的包含化合物A的形式A、C、D、E、F、G和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的形式B是包含化合物A的固體形式的混合物，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、C、D、E、F、G和無定型固體形式。4. I. 3.化合物A的形式C本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式C晶型。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C可由各種溶劑體系獲得，包括但不限于包含丙酮、乙腈、乙醇、庚烷、甲醇、甲基乙基酮、四氫呋喃、甲苯、水、以及包含其兩種或多種的混合物的溶劑體系。例如，在某些實(shí)施方案中，形式C可以通過從包含甲苯的溶劑體系中結(jié)晶來獲得，例如通過包括使用甲苯作為反溶劑，接著分離形式C的過程來獲得。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C可以通過X射線粉末衍射分析來表征。化合物A的形式C的典型XRPD圖在圖9中提供。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C的特征是位于以下近似位置中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個位置處的XRPD峰7. 5,11. 3,15. 3,16. 4,17. 8,21. 4,22. 6,23. 5,24. 8,25. 5,26. 4,27. 6 度 2 Θ。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C的特征是與圖9中顯示的圖相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物六的形式(的特征是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個峰與本發(fā)明所提供的典型形式C圖中的峰相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C可以通過熱分析來表征。化合物A的形式C的典型DSC圖在圖10中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式C的特征是包含起始溫度約138°C的吸熱事件的DSC圖。在某些實(shí)施方案中，特征性的形式⑶SC圖進(jìn)一步包含一種或多種額外事件，例如如起始溫度約166° C的吸熱事件?；衔顰的形式C的典型TGA圖在圖11中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式C的特征是當(dāng)從約25°C加熱到約140°C時(shí)，包含低于樣本總質(zhì)量的約10%，例如約5. 9%的質(zhì)量損失的TGA圖。在某些實(shí)施方案中，如通過例如TG-IR分析顯示的，TGA質(zhì)量損失事件包含溶劑甲苯的損失。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C是溶劑化的。在某些實(shí)施方案中，形式C是甲苯溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，形式C的晶格每摩爾化合物A包含約三摩爾甲苯。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C可以通過水分吸附分析來表征。典型的水分吸附等溫圖在圖12中顯示。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH從約0%增加到約95%RH，形式C表現(xiàn)出低于樣本起始質(zhì)量的約1%，例如約O. 5%的質(zhì)量變化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH降回到約0%RH，由吸附獲得的質(zhì)量消失。在某些實(shí)施方案中，形式C是基本不吸濕的。在某些實(shí)施方案中，吸附/解吸附分析后形式C材料的XRPD圖基本不變。在某些實(shí)施方案中，形式C對于濕度是穩(wěn)定的。 在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C可以通過其穩(wěn)定性特征來表征。在某些實(shí)施方案中，形式C材料是穩(wěn)定的，例如當(dāng)暴露于高溫時(shí)，當(dāng)暴露于高濕度時(shí)，當(dāng)暴露于一種或多種溶劑時(shí)，和/或在壓力下，其XRPD圖保持基本不變。在某些實(shí)施方案中，例如，暴露于約40°C環(huán)境和約75%RH環(huán)境約四星期后，形式C是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在約40°C暴露于包含例如乙醇、水、庚烷或甲苯的溶劑體系至少約四星期后，形式C是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在壓力約2000psi的壓力下約一分鐘后，形式C是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式C可以通過顆粒分析來表征。在某些實(shí)施方案中，形式C的特征是白色粉末。在某些實(shí)施方案中，形式C的樣本包含具有片狀形態(tài)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，形式C的樣本包含D9tl值低于約12 μ m的顆粒。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物A的形式C。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式C，其基本不含其它包含化合物A的固體形式，包括例如，如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、D、E、F、G和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的形式C是包含化合物A的固體形式的混合物，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、D、E、F、G和無定型固體形式。4. I. 4.化合物A的形式D本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式D晶型。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D可由各種溶劑獲得，包括但不限于包含二氯甲烷的溶劑體系。例如，在某些實(shí)施方案中，形式D可以通過從包含二氯甲烷的溶劑體系中結(jié)晶來獲得，例如通過包括蒸發(fā)二氯甲烷，接著分離形式D的過程來獲得。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D可以通過X射線粉末衍射分析來表征?；衔顰的形式D的典型XRPD圖在圖13中提供。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D的特征是位于以下近似位置中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個位置處的XRPD峰7. 5,9. 6,11. 3,13. 9,16. 3,17. 7,20. 5,23. 2,24. 6,25. 2,26. 0、28· 8 度 2 Θ。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D的特征是與圖13中顯示的圖相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物六的形式0的特征是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個峰與本發(fā)明所提供的典型形式D圖中的峰相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D可以通過熱分析來表征?；衔顰的形式D的典型DSC圖在圖14中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式D的特征是包含起始溫度約100°C的吸熱事件的DSC圖?；衔顰的形式D的典型TGA圖在圖15中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式D的特征是當(dāng)從約25°C加熱到約110°C時(shí)，包含低于樣本總質(zhì)量的約10%，例如約
6.5%的質(zhì)量損失的TGA圖。在某些實(shí)施方案中，如通過例如TG-IR分析顯示的，TGA質(zhì)量損失事件包含溶劑二氯甲烷(即亞甲基二氯)的損失。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D是溶劑化的。在某些實(shí)施方案中，形式D是二氯甲烷溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，形式D的晶格每摩爾化合物A包含約2. 5摩爾二氯甲烷。 在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D可以通過水分吸附分析來表征。典型的水分吸附等溫圖在圖16中顯示。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH從約0%增加到約95%RH，形式D表現(xiàn)出低于樣本起始質(zhì)量的約3%，例如約I. 5%的質(zhì)量變化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH降回到約0%RH，由吸附獲得的質(zhì)量消失。因此，在某些實(shí)施方案中，形式D是輕微吸濕的。在某些實(shí)施方案中，吸附/解吸附分析后形式D材料的XRPD圖基本不變。在某些實(shí)施方案中，形式D對于濕度是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D可以通過其穩(wěn)定性特征來表征。在某些實(shí)施方案中，形式D材料是穩(wěn)定的，例如在壓力下其XRPD圖保持基本不變。例如，在某些實(shí)施方案中，在壓力約2000psi的壓力下約一分鐘后，形式D是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，暴露于約40°C環(huán)境和約75%RH環(huán)境約四星期后，形式D是穩(wěn)定的，盡管在某些實(shí)施方案中，形式D的XRPD圖得到的峰強(qiáng)度下降。在某些實(shí)施方案中，XRPD峰強(qiáng)度的這種下降是因?yàn)樾纬闪税衔顰的無定型材料。在某些實(shí)施方案中，在約40°C暴露于包含例如庚烷、乙醇和/或水的溶劑體系約四星期時(shí)，形式D轉(zhuǎn)化成化合物A的形式B。在某些實(shí)施方案中，在約40°C暴露于包含甲苯的溶劑體系約四星期時(shí)，形式D轉(zhuǎn)化成化合物A的形式C。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式D可以通過顆粒分析來表征。在某些實(shí)施方案中，形式D的特征是白色粉末。在某些實(shí)施方案中，形式D的樣本包含具有薄片樣形態(tài)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，形式D的樣本包含D9tl值低于約18 μ m的顆粒。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物A的形式D。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式D，其基本不含其它包含化合物A的固體形式，包括例如如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、C、E、F、G和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的形式D是包含化合物A的固體形式的混合物，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、C、E、F、G和無定型固體形式。4. I. 5.化合物A的形式E本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式E晶型。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E可由各種溶劑獲得，包括但不限于包含丙酮、乙腈、庚烷、二氯甲烷、以及包含其兩種或多種的混合物的溶劑體系。例如，在某些實(shí)施方案中，形式E可以通過從包含乙腈的溶劑體系中結(jié)晶來獲得，例如通過包括蒸發(fā)乙腈，接著分離形式E的過程來獲得。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E可以通過X射線粉末衍射分析來表征。化合物A的形式E的典型XRPD圖在圖17中提供。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E的特征是位于以下近似位置中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個位置處的XRPD 峰-J. 6,9. 2,11. 4,15. 5,16. 5,17. 9,19. 6,20. 5,21. 6,22. 8,23. 8、26· 6 度 2 Θ。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E的特征是與圖17中顯示的圖相匹配的XRH)圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E的特征是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個峰與本發(fā)明所提供的典型形式E圖中的峰相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E可以通過熱分析來表征?；衔顰的形式E的典型DSC圖在圖18中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式E的特征是包含起始溫度約95°C的吸熱事件的DSC圖?；衔顰的形式E的典型TGA圖在圖19中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式E的特征是當(dāng)從約25°C加熱到約110°C時(shí)，包含低于樣本總質(zhì)量的約8%，例如約4. 0%的質(zhì)量損失的TGA圖。在某些實(shí)施方案中，如通過例如TG-IR分析顯示的，TGA質(zhì)量損失事·件包含溶劑乙腈的損失。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E是溶劑化的。在某些實(shí)施方案中，形式E是乙腈溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，形式E的晶格每摩爾化合物A包含約
2.5摩爾乙腈。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E可以通過水分吸附分析來表征。典型的水分吸附等溫圖在圖20中顯示。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH從約0%增加到約95%RH，形式E表現(xiàn)出低于樣本起始質(zhì)量的約10%，例如約5. 1%的質(zhì)量變化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH降回到約0%RH，由吸附獲得的質(zhì)量消失。在某些實(shí)施方案中，形式E是吸濕的。在某些實(shí)施方案中，吸附/解吸附分析后形式E材料的XRPD圖基本不變。在某些實(shí)施方案中，形式E對于濕度是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E可以通過其穩(wěn)定性特征來表征。在某些實(shí)施方案中，形式E材料是穩(wěn)定的，例如在壓力下其XRPD圖保持基本不變。例如，在某些實(shí)施方案中，在壓力約2000psi的壓力下約一分鐘后，形式E是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式E可以通過顆粒分析來表征。在某些實(shí)施方案中，形式E的特征是白色粉末。在某些實(shí)施方案中，形式E的樣本包含具有薄片樣形態(tài)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，形式E的樣本包含D9tl值低于約18μπι的顆粒。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物A的形式Ε。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式Ε，其基本不含其它包含化合物A的固體形式，包括例如如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式Α、B、C、D、F、G和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的形式E是包含化合物A的固體形式的混合物，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式Α、B、C、D、F、G和無定型固體形式。4. I. 6.化合物A的形式F本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式F晶型。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F可由各種溶劑獲得，包括但不限于包含丙酮、乙醇、水、以及包含其兩種或多種的混合物的溶劑體系。例如，在某些實(shí)施方案中，形式F可以通過從包含乙醇和/或水的溶劑體系中結(jié)晶來獲得，例如通過包括使包含化合物A的固體形式與包含乙醇和/或水的溶劑體系接觸，接著分離形式F的過程來獲得。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F可以通過X射線粉末衍射分析來表征?；衔顰的形式F的典型XRPD圖在圖21中提供。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F的特征是位于以下近似位置中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個位置處的XRPD 峰8. 1,8. 6,15. 6,17. 3,19. 3,21. 4,22. 8,24. 6,25. 4,25. 9,26. 6,27. 7 度 2 Θ。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F的特征是與圖21中顯示的圖相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F的特征是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個峰與本發(fā)明所提供的典型形式F圖中的峰相匹配的XRPD 圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F可以通過熱分析來表征?；衔顰的形式F的典型DSC圖在圖22中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式F的特征是包含起始溫度約145°C的吸熱事件的DSC圖?；衔顰的形式F的典型TGA圖在圖23中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式F的特征是當(dāng)從約25°C加熱到約180°C時(shí)，包含低于樣本總質(zhì)量的約1%，例如約 O. 1%的質(zhì)量損失的TGA圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F在晶格中不包含大量的水或其它溶劑。在某些實(shí)施方案中，形式F是未溶劑化的。在某些實(shí)施方案中，形式F是無水的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F可以通過水分吸附分析來表征。典型的水分吸附等溫圖在圖24中顯示。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH從約0%增加到約95%RH，形式F表現(xiàn)出低于樣本起始質(zhì)量的約1%，例如約O. 2%的質(zhì)量變化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH降回到約0%RH，由吸附獲得的質(zhì)量消失。在某些實(shí)施方案中，形式F是基本不吸濕的。在某些實(shí)施方案中，吸附/解吸附分析后形式F材料的XRPD圖基本不變。在某些實(shí)施方案中，形式F對于濕度是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F可以通過其穩(wěn)定性特征來表征。在某些實(shí)施方案中，形式F材料是穩(wěn)定的，例如在壓力下其XRPD圖保持基本不變。例如，在某些實(shí)施方案中，在壓力約2000psi的壓力下約一分鐘后，形式F是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在約25°C暴露于包含例如乙醇、丙酮或其混合物的溶劑體系約兩天后，形式F是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式F可以通過顆粒分析來表征。在某些實(shí)施方案中，形式F的特征是白色粉末。在某些實(shí)施方案中，形式F的樣本包含具有薄片樣形態(tài)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，形式F的樣本包含D9tl值低于約18μπι的顆粒。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物A的形式F。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式F，其基本不含其它包含化合物A的固體形式，包括例如如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式Α、B、C、D、E、G和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的形式F是包含化合物A的固體形式的混合物，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式Α、B、C、D、E、G和無定型固體形式。4. I. 7.化合物A的形式G本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了化合物A的形式G晶型。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G可由各種溶劑獲得，包括但不限于包含乙酸乙酯的溶劑體系。例如，在某些實(shí)施方案中，形式G可以通過從包含乙酸乙酯的溶劑體系中結(jié)晶來獲得，例如通過包括將包含化合物A的固體形式與包含乙酸乙酯的溶劑體系接觸，接著分離形式G的過程來獲得。
在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G可以通過X射線粉末衍射分析來表征?；衔顰的形式G的典型XRPD圖在圖25中提供。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G的特征是位于以下近似位置中的一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一或十二個位置處的XRPD 峰-J. 9,9. 5,11. 7,15. 7,16. 8,18. 1,19. 7,21. 8,22. 8,25. 1,25. 8,26. 7 度 2 Θ。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G的特征是與圖25中顯示的圖相匹配的XRPD圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G的特征是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個峰與本發(fā)明所提供的典型形式G圖中的峰相匹配的XRPD 圖。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G可以通過熱分析來表征?；衔顰的形式G的典型DSC圖在圖26中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式G的特征是包含起始溫度約109°C的吸熱事件的DSC圖。化合物A的形式G的典型TGA圖在圖27中顯示。在某些實(shí)施方案中，形式G的特征是當(dāng)從約25°C加熱到約110°C時(shí)，包含低于樣本總質(zhì)量的約8%，例如約3. 8%的質(zhì)量損失的TGA圖。在某些實(shí)施方案中，如通過例如TG-IR分析顯示的，TGA質(zhì)量損失事件包含溶劑乙酸乙酯的損失。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G是溶劑化的。在某些實(shí)施方案中，形式G是乙酸乙酯溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，形式G的晶格每摩爾化合物·A包含約三摩爾乙酸乙酯。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G可以通過水分吸附分析來表征。典型的水分吸附等溫圖在圖28中顯示。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH從約0%增加到約95%RH，形式G表現(xiàn)出低于樣本起始質(zhì)量的約1%，例如約O. 4%的質(zhì)量變化。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)RH降回到約0%RH，由吸附獲得的質(zhì)量消失。在某些實(shí)施方案中，形式G是基本不吸濕的。在某些實(shí)施方案中，吸附/解吸附分析后形式G材料的XRPD圖基本不變。在某些實(shí)施方案中，形式G對于濕度是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G可以通過其穩(wěn)定性特征來表征。在某些實(shí)施方案中，形式G材料是穩(wěn)定的，例如其XRPD圖在壓力下保持基本不變。例如，在某些實(shí)施方案中，在壓力約2000psi的壓力下約一分鐘后，形式F是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，在約25°C暴露于包含例如乙醇、丙酮或其混合物的溶劑體系約兩天時(shí)，形式G轉(zhuǎn)化成形式B。在某些實(shí)施方案中，化合物A的形式G可以通過顆粒分析來表征。在某些實(shí)施方案中，形式G的特征是白色粉末。在某些實(shí)施方案中，形式G的樣本包含具有薄片樣形態(tài)的顆粒。在某些實(shí)施方案中，形式G的樣本包含D9tl值低于約18μπι的顆粒。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了基本純的化合物A的形式G。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供化合物A的形式G，其基本不含其它包含化合物A的固體形式，包括例如如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式Α、B、C、D、E、F和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供的形式G是包含化合物A的固體形式的混合物，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式Α、B、C、D、E、F和無定型固體形式。4.2.治療方法本發(fā)明包括在患者中治療、預(yù)防和控制可通過降低TNF-α水平來改善的疾病或病癥的方法，其包括向需要這種治療、預(yù)防或控制的患者施用治療或預(yù)防有效量的一種或多種包含化合物A的固體形式，例如如，如本發(fā)明所提供的化合物A的形式A、化合物A的形式B、化合物A的形式C、化合物A的形式D、化合物A的形式E、化合物A的形式F、化合物A的形式G、或化合物A的無定型形式?？赏ㄟ^抑制TNF-α來改善的病癥包括但不限于心臟病，例如充血性心力衰竭、心肌病、肺水腫、內(nèi)毒素介導(dǎo)的感染性休克、急性病毒性心肌炎、心臟異體移植排斥、和心肌梗塞；固體腫瘤，包括但不限于肉瘤、癌、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、Ewing' s腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、腎母細(xì)胞瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、Kaposi / s肉瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；以及血源性腫瘤，包括但不限于急性成淋巴細(xì)胞性白血病“ALL”、急性成淋巴細(xì)胞性B細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病、急性原始粒細(xì)胞性白血病“AML”、急性早幼粒細(xì)胞性白血病“APL”、急性成單核細(xì)胞性白血病、急性紅白血病性白血病、急性成巨核細(xì)胞性白血病、急性粒單核細(xì)胞性白血病、急性非淋巴細(xì)胞性白血病、急性未分化性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病“CML”、慢性淋巴細(xì)胞性白 血病“CLL”、毛細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、和急性和慢性白血病，例如成淋巴細(xì)胞性、骨髓性、淋巴細(xì)胞性、和粒細(xì)胞性白血病。本發(fā)明的具體方法進(jìn)一步包括施用額外的治療劑(即化合物A之外的治療劑)。額外治療劑的實(shí)施例包括但不限于抗癌藥，例如但不限于烷化劑、氮芥、乙烯亞胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、三氮烯、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物、長春花生物堿、表鬼白毒素、抗生素、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和抗癌疫苗。具體的額外治療劑包括但不限于阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達(dá)唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、門冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、二甲磺酸雙奈法德、比折來新、硫酸博來霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉬、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉬、克拉屈濱、甲磺酸克立那托、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、右奧馬鉬、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌、多西紫杉醇、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、檸檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、達(dá)佐霉素、依達(dá)曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩洛鉬、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、氟尿苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊莫福新、白細(xì)胞介素II (包括重組的白細(xì)胞介素II或rIL2)、干擾素α _2a、干擾素a _2b、干擾素α-η 、干擾素α _n3、干擾素β _Ia、干擾素Y _Ib、異丙鉬、鹽酸依立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、絲裂紅素、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達(dá)唑、諾拉霉素、奧馬鉬、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、P卜吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、鹽酸丙卡巴肼、嘌羅霉素、鹽酸嘌羅霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸鈉、司帕霉素、鹽酸鍺螺胺、螺莫司汀、螺鉬、鏈黑菌素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭鈉、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內(nèi)酪、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替派、噻唑呋林、替拉扎明、檸檬酸托瑞米芬、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、三甲曲沙葡糖醛酸鹽、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸長春羅新、酒石酸長春瑞濱、硫酸長春羅定、硫酸長春利定、伏氯唑、折尼鉬、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。其它抗癌藥包括但不限于20-表-1，25 二羥基維生素D3 ；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌幌侪h(huán)戊醇；阿多來新；阿地白介素；全TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；2，4 二氯苯氧乙酸；氨磷??；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D ;拮抗劑G ;安雷利克斯；抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-I ;抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因調(diào)節(jié)劑；凋亡調(diào)節(jié)劑；脫嘌呤核酸；ara-⑶P-DL-PTBA ；精氨酸脫氨酶；9-[2_甲氧基-4-(甲基磺酰基氨基)苯基氨基]-N，5-二甲基-4-吖啶 甲酸胺；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin I ；axinastatin2 ；axinastatin 3;阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；巴蘭醇(balanol);巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并綠素類；苯甲酰基星孢菌素；β內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine ;貝塔克拉霉素(betaclamycin)B ；白樺脂酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；二氮丙唳基精胺；雙奈法德；二枸櫞酸環(huán)己噻卓酯A ;比折來新；布福雷(breflate);溴匹立明；布度鈦；丁硫氨酸亞砜胺；卡泊三醇；calph0Stin C ;喜樹堿衍生物；金絲雀痘IL-2 ;卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羧基氨基三唑；CaRest M3 ;CARN 700 ;源自軟骨的抑制劑；卡折來新；casein激酶抑制劑(ICOS);栗精胺；殺菌肽B ;西曲瑞克；綠素類；磺胺氯喹喔啉；西卡前列素；順式B卜啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克霉唑；考利絲霉素(collismycin)A ;考利絲霉素B ;考布他汀A4 ;考布他汀類似物；conagenin ；crambescidin 816 ;克立那托；自念珠藻環(huán)肽8 ;自念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacin A ;環(huán)戍蒽醌；環(huán)鉬(cycloplatam);賽可霉素(cypemycin);阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉；細(xì)胞裂解因子；磷酸己烷雌酚；達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫的環(huán)羧酹酸肽(dehydrodidemnin)B ;地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地卩丫醌；環(huán)羧酹酸肽(didemnin)B ；3, 4-二輕基苯并氧廂酸(didox) ;二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；二氫泰素，9- ;二草霉素；聯(lián)苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二燒醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酹；多卡霉素(duocarmycin) SA ;依布硒；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯乳；乙嘧替氟；表柔比星；愛普列特；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯?。粺奢旃掏?；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟道諾霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司?。坏每怂_菲啉釓；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；氨基磺酸1，7庚烷二基酯；heregUlin ;六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；碘昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激劑多肽；胰島素樣生長因子-I受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍；碘多柔比星；甘薯醇，4-;伊羅普拉；伊索拉定；異邦格唑(isobengazole) ；isohomohalicondrin B ;伊他司瓊；jasplakinolide ；kahalalide F ;三乙酸片螺素-N ;蘭瑞肽；雷那霉素(Ieinamycin);來格司亭；硫酸香燕多糖；Ieptolstatin ;來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線形聚胺類似物；親油的二糖肽；親油的鉬化合物；lissoclinamide 7 ;洛鉬；艇蝴氨酸；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他?。宦逅髁①e；勒托替康；得克薩菲啉镥；1-((R)_5-羥基己基)可可堿；裂解多肽；美坦新；mannostatin A ;馬立馬司他；馬索羅酹；maspin ;基質(zhì)溶解素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配的雙鏈RNA ;米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物 ；米托萘胺；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰基脂質(zhì)A+分支桿菌細(xì)胞壁sk ;莫哌達(dá)醇；多藥抗性基因抑制劑；基于多腫瘤抑制劑I的治療；甘露莫司汀抗癌劑；印度洋海綿B ;分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone ；N-乙酰基地那林；N_取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip ;納洛酮+鎮(zhèn)痛新；napavin ;萘萜二醇；那托司亭；奈達(dá)鉬；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽鏈內(nèi)切酶；尼魯米特；尼沙霉素(nisamycin)氧化氮調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn ;06_節(jié)基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone ;寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；雙氯非那胺；口服的細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉬；奧沙特隆；奧沙利鉬；奧克薩霉素(oxaunomycin);紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；帕勞胺；棕櫚酰根瘤菌素；帕米膦酸；人參三醇；帕諾米芬；六配位兒茶胺鐵螯合劑副菌鐵素；帕折普?。慌嚅T冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁 ；盤托唑(pentrozole);潘氟隆；培磷酰胺；芥子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin);苯乙酸；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌；鹽酸匹魯卡品；卩比柔比星；卩比曲克辛；placetin A ；placetin B ;纖溶酶原激活劑的抑制劑；鉬復(fù)合物；鉬化合物；鉬-三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼松；丙基二 -吖啶酮；前列腺素J2 ;蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；羥基茜草素；吡唑啉吖啶；血紅蛋白吡醇羥乙酯聚氧乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras_GAP抑制劑；去甲基瑞替普?。灰捞骒⑺徨nRe 186 ;根瘤菌素；核酶；RII維A胺；羅谷亞胺；羅希吐堿；羅莫肽；羅喹美克；rubiginone BI ；ruboxyl ;沙芬戈；saintopin ；SarCNU ;薩科葉綠醇(sarcophytol)A ；沙莫司亭；Sdil模仿物；司莫司汀；源自衰老的抑制劑I ;正義寡核苷酸；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯乙酸鈉；solverol ;生長調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；膦門冬酸；斯拜可霉素(Spicamycin)D ;螺莫司??；脾臟五肽；⑶-螺環(huán)縮酮前體S-內(nèi)酯I ;鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；Stipiamide ;基質(zhì)溶解素抑制劑sulfinosine ;強(qiáng)效的血管活性腸肽拮抗劑；suradista ;舒拉明；苦馬豆堿；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司??；他扎羅??；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium ;端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四氮胺(tetrazomine);唐松草堿；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模仿物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基錫初紫紅素；替拉扎明；二氯鈦烯；海洋生物堿topsentin ;托瑞米芬；全能的干細(xì)胞因子；轉(zhuǎn)譯抑制劑；維A酸；三乙?；蜍?；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑tyrphostins ;UBC抑制劑；烏苯美司；源自泌尿生殖竇的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；vari0lin B ;載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins ；維替泊芬；長春瑞濱；長春磷?。痪S他辛(vitaxin);伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉬；亞芐維C ;和凈司他丁斯酯。本文的實(shí)施方案進(jìn)一步包括在患者中治療或預(yù)防可通過抑制Η)Ε4來改善的疾病或病癥的方法，其包括向需要這種治療或預(yù)防的患者施用一種或多種包含化合物A的固體形式?？赏ㄟ^抑制TOE4來改善的病癥包括但不限于哮喘、炎癥、慢性或急性阻塞性肺病、慢性或急性肺部炎性疾病、炎性腸病、節(jié)段性腸炎、白塞病、結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、和關(guān)節(jié)炎、或由再灌注引起的炎癥。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，待治療或預(yù)防的疾病或病癥是慢性阻塞性肺病。本發(fā)明的具體方法可以包括施用額外的治療劑，例如但不限于抗炎藥、抗組胺劑和減充血劑。這樣的額外治療劑的實(shí)例包括但不限于抗組胺劑，包括但不限于乙醇胺、 乙二胺、哌嗪和吩噻嗪；抗炎藥；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，包括但不限于阿司匹林、水楊酸鹽、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、芬那酯、托美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、吡羅昔康、美洛昔康、吡唑啉酮衍生物；以及類固醇，包括但不限于皮質(zhì)類固醇和腎上腺皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明的具體方法避免或降低了在這樣的病癥的治療中使用的藥劑(包括外消旋的取代的苯基乙基砜)相關(guān)的藥物間相互作用和其它不良作用。不受限于任何理論，某些包含化合物A的固體形式可相對于外消旋的2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮，包括其固體形式進(jìn)一步提供總體改善的治療效果或治療指數(shù)。如上所述，某些包含化合物A的固體形式可以用于治療或預(yù)防各種疾病和病癥。在疾病或病癥的急性或慢性控制中，本發(fā)明的特定活性成分的預(yù)防或治療劑量的量可以隨疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及活性成分的施用途徑而變化。劑量也許還有給藥頻率，也將依照個體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。合適的給藥方案可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到這些因素而輕而易舉地選擇。一般來說，對本本發(fā)明所述的病癥，推薦的每日劑量為每天約Img到約1，OOOmg,在一天內(nèi)作為單一的一日一次劑量給予,優(yōu)選地作為分開的劑量給予。更具體地，每日劑量以等份的分開劑量每天兩次給予。特別地，每日劑量范圍可以為每天約5mg到約500mg,更加特別地在每天約IOmg和約200mg。特別地，每日劑量可以以5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg或IOOmg的劑型施用。在控制患者時(shí)，治療應(yīng)當(dāng)從較低劑量開始，可能為約Img到約25mg，而且取決于患者的整體反應(yīng)，如果有必要的話，增加到每天約200mg到約1，OOOmg,作為單一劑量或分開的劑量?；蛘?每日劑量從O. 01mg/kg到100mg/kg。在一些情況下，在本發(fā)明所公開的劑量范圍外使用活性成分可能是必要的，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將是顯然的。此外應(yīng)注意到，臨床醫(yī)師或治療醫(yī)生結(jié)合個體患者的反應(yīng)，將懂得怎樣和何時(shí)中斷、調(diào)整或終止治療。本發(fā)明使用的詞組“治療有效量”、“預(yù)防有效量”和“治療或預(yù)防有效量”，包括上述給藥量和給藥頻率時(shí)間表。不同的治療有效量可以被應(yīng)用于不同疾病和病癥，這是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將輕易了解的。類似地，足以治療或預(yù)防這樣的病癥，但不足以引起或足以減少與外消旋的2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3- 二酮相關(guān)的不良作用的量，也包括在上述給藥量和給藥頻率時(shí)間表中。4.3.藥物纟目合物本文提供了包含一種或多種包含化合物A的固體形式的藥物組合物和單一單位劑型。本發(fā)明也提供了包含一種或多種包含化合物A的固體形式的藥物組合物和單一單位劑型的制備方法。例如，在某些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明所提供的固體形式或使用本發(fā)明所提供的固體形式制備的分開劑型可以適于口服、黏膜(包括直腸、鼻或陰道)、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)、推注、動脈內(nèi)、或靜脈內(nèi))、舌下、透皮、口腔、或局部施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供的藥物組合物和劑型含有一種或多種包含化合物A的固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了含有包含化合物A的固體形式，例如如，如 本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、C、D、E、F、G或無定型固體形式的藥物組合物和劑型，其中包含化合物A的固體形式是基本純的。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了含有包含化合物A的固體形式，例如，如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、C、D、E、F、G或無定型固體形式的藥物組合物和劑型，其基本不含包含化合物A的其它固體形式，包括例如，如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、C、D、E、F、G和/或無定型固體形式。本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了含有包含化合物A的固體形式的混合物的藥物組合物和劑型，包括例如包含以下一種或多種的混合物如本發(fā)明所提供的包含化合物A的形式A、B、C、D、E、F和無定型固體形式。本發(fā)明所提供的藥物組合物和劑型通常也包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。被這一實(shí)施方案包含的具體藥物組合物含有一種或多種包含化合物A的固體形式和至少一種額外治療劑。額外治療劑的實(shí)例包括但不限于抗癌藥和抗炎癥治療劑，包括但不限于本發(fā)明所提供的那些。本發(fā)明的單一單位劑型適于口服、黏膜(例如鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、推注、肌肉內(nèi)或動脈內(nèi))、或透皮給予患者。劑型的實(shí)例包括但不限于片劑；囊片；膠囊例如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；糖錠；錠劑；分散劑；栓劑；油膏；糊劑(泥罨劑);膏劑；粉末；敷料;乳膏;膏藥；溶液;貼片;氣溶膠(例如鼻噴霧劑或吸入劑);凝膠；適合對患者口服或黏膜施用的液體劑型，包括懸浮液(例如水或非水液體的懸浮液、水包油乳液、或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適合對患者腸胃外施用的液體劑型；和無菌固體(例如結(jié)晶或無定形固體)，其可以被重配以提供適合對患者腸胃外施用的液體劑型。本發(fā)明的劑型的組合物、形狀和類型將通常取決于其用途而變化。例如，和用于同一疾病的慢性治療的劑型相比，用于炎癥或相關(guān)病癥的急救治療的劑型可以包含更大量的一種或多種活性成分。類似地，和用于治療同一疾病或病癥的口服劑型相比，腸胃外劑型可以包含更少量的一種或多種活性成分。本發(fā)明所包括的具體劑型的這些和其他方式的彼此變化，對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。參見，例如ReminRton' s PharmaceuticalSciences,第 18 版，Mack Publishing, Easton PA(1990)。典型的藥物組合物和劑型包含一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，而且合適的賦形劑的非限制性實(shí)例在本發(fā)明中有提供。具體賦形劑是否適合加入到藥物組合物或劑型取決于本領(lǐng)域熟知的多種因素，包括但不限于將劑型施用于患者的方式。例如，口服劑型例如片劑可以包含不適合在腸胃外劑型中使用的賦形劑。具體賦形劑的適合性也可以取決于劑型中的具體活性成分。本發(fā)明的不含乳糖的組合物可以包含本領(lǐng)域熟知的和在例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列出的賦形劑。一般來說，不含乳糖的組合物包含藥學(xué)上相容且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填充劑、以及潤滑劑。優(yōu)選的不含乳糖的劑型包含活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、和硬脂酸鎂。因?yàn)樗梢源龠M(jìn)一些化合物的降解，因此本發(fā)明進(jìn)一步包括包含活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如，為了確定例如保質(zhì)期或制劑隨時(shí)間的穩(wěn)定性等特性，加水(例如5%)是藥學(xué)領(lǐng)域廣泛接受的模擬長期忙存的手段。參見，例如，Jens T. Carstensen, DruRStability:Principles & Practice,第 2 版，Marcel Dekker, NY, NY,1995,379-80 頁。實(shí)際上，水和熱量會加速一些化合物的分解。因此，水對制劑的作用可以具有重要意義，因?yàn)樵谥苿┑闹苽?、處理、包裝、貯存、運(yùn)輸和使用期間經(jīng)常會遇到水分和/或濕氣?！?br> 本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可以使用無水的或低水分含量的成分，在低水分或低濕度條件下制備。如果預(yù)期在制備、包裝和/或貯存期間會與水分和/或濕氣有實(shí)質(zhì)性接觸，則包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選地是無水的。無水的藥物組合物應(yīng)該被制備和貯存得使其無水性質(zhì)被保持。因此，無水組合物優(yōu)選地使用已知防止暴露于水的材料包裝，使得它們可以被包含在合適的配方試劑盒中。合適的包裝的實(shí)例包括但不限于密封鋁箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝和條帶包裝。本發(fā)明進(jìn)一步包括藥物組合物和劑型，其包含一種或多種降低活性成分分解速率的化合物。這樣的化合物在本文中被稱作“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑例如抗壞血酸、PH緩沖劑或鹽緩沖劑。與賦形劑的量和類型一樣，劑型中的活性成分的量和具體類型可以取決于各種因素而不同，例如但不限于向患者施用的途徑。但是，本發(fā)明所提供的典型劑型在每天約Img到約1，OOOmg范圍內(nèi)，作為單一的一日一次劑量在早上給予，但優(yōu)選地作為分開的劑量在一天內(nèi)給予。更加特別地，每日劑量每天以等份的分開劑量兩次施用。特別地，每日劑量范圍可以為每天約5mg到約500mg,更加特別地為每天約IOmg到約200mg。在控制患者時(shí)，治療可以從較低劑量開始，可能為約Img到約25mg，而且取決于患者的整體反應(yīng)，如果有必要的話，增加到每天約200mg到約1，OOOmg,為單一劑量或分開的劑量。4.3.1. 口服劑型適于口服施用的本發(fā)明的藥物組合物可以作為離散劑型存在，例如但不限于片劑(例如可咀嚼的片劑)、囊片、膠囊和液體(例如調(diào)味糖漿)。這樣的劑型包含預(yù)定量的活性成分，而且可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制藥方法制備。一般參見ReminRton; sPharmaceutical Sciences,第 18 版，Mack Publishing, Easton PA(1990)。通過將活性成分與至少一種賦形劑依照常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)充分混合來制備本發(fā)明的典型口服劑型。根據(jù)施用所需的制劑形式，賦形劑可以具有各種廣泛形式。例如，適用于口服液體或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限于水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑和著色齊U。適用于固體口服劑型(例如粉末、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。因?yàn)槭┯梅奖?，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表了最有利的口服劑量單位形式。如果需要，片劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)包衣。這樣的劑型可以通過任何制藥方法制備。一般來說，通過將活性成分與液體載體、精細(xì)固體載體、或兩者均勻充分地混合來制備藥物組合物和劑型，然后如果有必要的話，把產(chǎn)品制成所需的形狀。例如，可以通過壓制或模制來制備片劑?？梢酝ㄟ^在合適的機(jī)器中壓制任選地與賦形劑混合的處于自由流動形 式(例如粉末或顆粒)的活性成分來制備壓制的片劑?？梢酝ㄟ^在合適的機(jī)器中模制被惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來制備模制的片劑。可以在本發(fā)明的口服劑型中使用的賦形劑的實(shí)例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適合在藥物組合物和劑型中使用的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、或其它淀粉、明膠、天然和合成的膠例如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末黃蓍膠、瓜爾豆膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素(例如2208,2906,2910號)、微晶纖維素、及其混合物。適合在本發(fā)明所公開的藥物組合物和劑型中使用的填充劑的實(shí)例包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末纖維素、葡聚糖、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、及其混合物。本發(fā)明的藥物組合物中的粘合劑或填充劑通常以藥物組合物或劑型的約50到約99%重量存在。微晶纖維素的合適形式包括但不限于作為AVICEL-PH-101 、AVICEL-PH-103 、AVICEL RC-581TM、AVICEL-PH-105 (可從 FMC Corporation，American Viscose Division,Avicel Sales, Marcus Hook, PA得到)出售的材料,及其混合物。具體的粘合劑是作為AVICEL RC-581 出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103 和淀粉1500LM 。在本發(fā)明的組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水性環(huán)境時(shí)崩解的片劑。包含過多崩解劑的片劑可能在貯存中崩解，而包含過少崩解劑的片劑可能不能以所需的速率崩解，或不能在所需的條件下崩解。因此，應(yīng)該使用足量的崩解劑來形成本發(fā)明的固體口服劑型，該量不過多也不過少，不會有害地改變活性成分的釋放。使用的崩解劑的量基于制劑的類型而變化，而且是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易識別的。典型的藥物組合物包含約0. 5到約15%重量的崩解劑，特別是約I到約5%重量的崩解劑?？梢栽诒景l(fā)明的藥物組合物和劑型中使用的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸淀粉鈉、土豆或木薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻膠、其他纖維素、膠、及其混合物?？梢栽诒景l(fā)明的藥物組合物和劑型中使用的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、及其混合物。額外的潤滑劑包括例如syloid 娃膠(AER0SIL200TM, ff. R. Grace 公司，Baltimore, MD 制備)、合成二氧化娃的凝固氣溶膠(Degussa 公司，Piano，TX 銷售)、CAB-O-SIL (Cabot 公司，Boston，MA 出售的高熱制成的二氧化硅產(chǎn)品)，及其混合物。如果完全使用，潤滑劑通常以占包含其的藥物組合物或劑型的少于約1%重量的量使用。4.3.2.延時(shí)釋放劑型可以通過控釋裝置或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的遞送裝置來施用本發(fā)明所提供的包含化合物A的固體形式。實(shí)例包括但不限于在美國專利號3，845，770,3, 916，899、3，536，809,3, 598，123，以及 4，008，719,5, 674，533,5, 059，595,5, 591，767,5, 120，548、5，073，543,5, 639，476,5, 354，556和5，733，566中描述的那些，其各自通過引用并入本文。
可以使用這樣的劑型來對一種或多種活性成分提供緩慢或控制釋放，其使用不同比例的例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透的膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球體、或其組合來提供所需的釋放特征?？梢匀菀椎剡x擇本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適的控釋制劑(包括本發(fā)明所描述的那些)，以用于與本發(fā)明的活性成分一起使用。因 此，本發(fā)明包括適于口服施用的單一單位劑型，例如但不限于適合控釋的片劑、膠囊、軟膠囊和囊片。所有控釋的藥物產(chǎn)品都具有共同目標(biāo)，即相對于其非控釋等同物改善所能達(dá)到的藥物治療。理想地，在醫(yī)學(xué)治療中使用最佳設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于使用最小量的藥物在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長的藥物活性、降低的給藥頻率，和增加的患者依從性。另外，控釋制劑可被用來影響作用起效的時(shí)間或其他特征，例如藥物的血濃度，并因此可以影響副作用(例如不良作用)的發(fā)生。大多數(shù)控釋制劑被設(shè)計(jì)為最初釋放一定量的藥物(活性成分)，其迅速地產(chǎn)生所需的治療效果，并逐步和連續(xù)地釋放其他量的藥物，以在延長的時(shí)間段內(nèi)維持這個水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)保持藥物的該恒定水平，藥物必須從劑型中以一定速率釋放，該速率將會替換被新陳代謝和從體內(nèi)排出的藥物量?；钚猿煞值目蒯尶梢酝ㄟ^各種條件刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水、或其他生理?xiàng)l件或化合物。4.3.3.腸胃外劑型腸胃外劑型可以通過各種途徑向患者施用，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括推注)、肌肉內(nèi)和動脈內(nèi)。因?yàn)槟c胃外劑型的施用通常繞開了患者對污染物的天然防御，因此它們優(yōu)選地是無菌的或能夠在向患者施用前被滅菌。腸胃外劑型的實(shí)例包括但不限于注射用溶液、適于在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中溶解或懸浮以供注射的干粉產(chǎn)品、注射用懸浮液、和乳液。可以用來提供本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的運(yùn)載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。實(shí)例包括但不限于USP注射用水；水性運(yùn)載體例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化鈉注射液、和乳酸鹽林格注射液；易與水混合的運(yùn)載體例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性運(yùn)載體例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。也可以向本發(fā)明的腸胃外劑型中加入提高本發(fā)明所公開的一種或多種活性成分的溶解度的化合物。4. 3. 4.誘皮、局部和黏膜劑型本發(fā)明的透皮、局部和黏膜劑型包括但不限于眼用溶液、噴霧劑、氣溶膠、乳膏、洗液、油膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液、或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的形式。參見，例如Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 16 和 18 版，Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990):和 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,第 4 版,Lea &Febiger，Philadelphia(1985)。適合治療口腔內(nèi)的黏膜組織的劑型可以被配制為漱口劑或口服凝膠。此外，透皮劑型包括“儲存型”或“基質(zhì)型”貼片，它們可以被應(yīng)用于皮膚，并附著一段特定時(shí)間，以允許所需量的活性成分滲透。合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)和其它可以用來提供本發(fā)明包含的透皮、局部和黏膜劑型的材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，而且取決于給定的藥物組合物或劑型將應(yīng)用于的具體組織?？紤]到這個事實(shí)，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3- 丁二醇、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、及其混合物，以形成無毒的且藥學(xué)上可接受的洗液、酊劑、乳膏、乳液、凝膠或油膏。如果需要。還可以向藥物組合物和劑型中加入保濕劑或潤濕劑。這樣的附加成分的實(shí)例是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如 Remington' s Pharmaceutical Sciences,第 16 和 18 版，Mack Publishing, EastonPA (1980 & 1990)。取決于待治療的具體組織，可以在用本發(fā)明的活性成分治療之前、同時(shí)或之后使用額外的成分。例如，滲透增強(qiáng)劑可以用來輔助向組織遞送活性成分。合適的滲透增強(qiáng)劑包括但不限于丙酮；各種醇例如乙醇、油醇和四氫呋喃甲醇；烷基亞砜例如二甲基亞砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮例如聚乙烯吡咯烷酮；不同等級的Kollidon(聚乙烯卩比咯燒酮、聚維酮)；脲；和各種水可溶或不溶的糖酯,例如Tween80 (聚山梨醇酯80)和Span 60 (山梨聚糖單硬脂酸酯)。也可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH值，或者藥物組合物或劑型所應(yīng)用的組織的PH值，以改善一種或多種活性成分的遞送。類似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力以改善遞送?；衔锢缬仓猁}也可以被加入到藥物組合物或劑型中，以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，從而改善遞送。在這點(diǎn)上，硬脂酸鹽可以充當(dāng)制劑的脂質(zhì)運(yùn)載體、乳化劑或表面活性劑、以及遞送提高或滲透增強(qiáng)劑。包含活性成分的不同固體形式可以被用來進(jìn)一步調(diào)節(jié)得到的組合物的性質(zhì)。4. 3. 5.試劑盒本發(fā)明包含試劑盒，其在被執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用時(shí)，可以簡化適量的活性成分對患者的施用。本發(fā)明的典型試劑盒包含單位劑型的化合物A或其藥學(xué)上可接受的固體形式或前藥，和單位劑型的第二活性成分。第二活性成分的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明所列出的那些。本發(fā)明的試劑盒可以進(jìn)一步包含用來施用活性成分的裝置。這樣的裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入器。本發(fā)明的試劑盒可以進(jìn)一步包含可用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。例如，如果活性成分以必需重新配制以供腸胃外施用的固體形式提供，那么試劑盒可以包含一密封容器的合適運(yùn)載體，活性成分可以在其中溶解以形成適合腸胃外施用的無微粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體的實(shí)施例包括但不限于USP注射用水；水性運(yùn)載體例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化鈉注射液、和乳酸鹽林格注射液；易與水混合的運(yùn)載體例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性運(yùn)載體例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯和苯甲酸苯甲酯。
5.實(shí)施例本申請將美國專利號6，962，940 (2005年11月8日授權(quán))的全文通過引用并入本文，包括其中提供的實(shí)施例。5. I.實(shí)施例I :2_「I-(3-乙氣某_4_甲氣某苯某)_2_甲某磺酰某乙某1_4_乙酰基氨基異吲哚啉-I，3- 二酮的合成將1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2_甲基磺?；野?1.0g，3. 7mmol)和3_乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(751mg, 3. 66mmol)在醋酸(20mL)中的攪拌溶液在回流下加熱15h。在真空中移除溶劑，產(chǎn)出油。得到的油經(jīng)色譜產(chǎn)出產(chǎn)物，為黃色固體(I. 0g，產(chǎn)率59%) mp, 144 °C !1H NMR(CDCl3) δ :1. 47 (t，J=7. 0Hz,3H, CH3)，2. 26 (s，3H，CH3)，2. 88 (s，3H，CH3),
3.75 (dd, J=4. 4,14. 3Hz, 1H, CH)，3. 85 (s，3H，CH3)，4. 11 (q, J=7Hz，2H，CH2) , 5. 87 (dd,J=4. 3,10. 5Hz，lH，NCH)，6. 82-6. 86 (m, 1H, Ar), 7. 09-7. ll(m，2H，Ar) ,7. 47 (d, J=7Hz，lH，Ar) ,7. 64 (t, J=8Hz，lH，Ar) ,8. 74 (d, J=8Hz，lH，Ar), 9. 49 (br s, 1H, NH) ；13C NMR(CDCl3)δ 14. 61,24. 85,41. 54，48. 44,54. 34，55. 85,64. 43, 111. 37，112. 34,115. 04，118. 11,120. 21，124. 85，129. 17，130. 96，136. 01，137. 52，148. 54，149. 65，167. 38，169. 09，169. 40 ；C22H24NO7S 的分析計(jì)算值C,57. 38 ；H,5. 25 ；N,6. 08。觀測值C,57. 31 ；H,5. 34 ；N,5. 83。5. 2.實(shí)施例2 :(+) 2-「I-(3-乙氣某-4-甲氣某苯某)_2_甲某磺酰某乙某I _4_乙?；被愡胚徇?I，3- 二酮的合成3-氨基鄰苯二甲酸的制備將10%Pd/C(2. 5g)、3_ 硝基鄰苯二甲酸(75. 0g,355mmol)和乙醇(I. 5L)在氮保護(hù)氣氛下裝到2. 5L Parr氫化器中。向反應(yīng)容器中充填氫氣，達(dá)到55psi?；旌衔镎袷?3小時(shí)，同時(shí)保持氫氣壓力在50和55psi之間。釋放氫氣，用氮?dú)獯迪椿旌衔?次。懸浮液通過硅藻土床過濾，并用甲醇沖洗。濾液在真空中濃縮。得到的固體在乙醚中重新漿化，并通過真空過濾分離。固體在真空中干燥至恒重，提供54g(產(chǎn)率84%) 3-氨基鄰苯二甲酸，為黃色產(chǎn)物。1H-NMR(DMS0-d6) δ :3. 17 (s，2Η)，6· 67 (d，1Η)，6· 82 (d，1Η)，7· 17 (t，1Η)，8-10 (br, s，2H) ; 13C-NMR (DMS0_d6) δ : 112. 00，115. 32，118. 20，131. 28，135. 86，148. 82，169. 15，170. 09。3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的制備向配備了機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的IL 3-頸圓底燒瓶中裝入3-氨基鄰苯二甲酸(108g，596mmol)和乙酸酐(550mL)。反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻到約25°C，并進(jìn)一步冷卻到0-5°C，維持另外的I小時(shí)。通過真空過濾收集結(jié)晶固體，并用乙醚洗滌。固體產(chǎn)物在室溫下在真空中干燥至恒重，得到75g (產(chǎn)率61%) 3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，為白色產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3) δ :2. 21 (s，3Η)，7. 76 (d，1Η)，7. 94 (t，1Η)，8. 42 (d，1Η)，9. 84 (s，1Η)。2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基-1-(甲基磺?；?_乙_2_基胺的重溶解向配備了機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的3L 3-頸圓底燒瓶中裝入2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺?；?_乙-2-基胺(137.0g，500mmol)、N-乙?；?L-亮氨酸(52g, 300mmol)和甲醇(I. OL)。攪拌的衆(zhòng)加熱回流I小時(shí)。讓攪拌的混合物冷卻至室溫，并在室溫下持續(xù)攪拌另外3小時(shí)。過濾漿，并用甲醇(250L)洗滌。風(fēng)干固體，然后在室溫下在真空中干燥至恒重，得到109. 5g(產(chǎn)率98%)粗產(chǎn)物(85. 8%ee)。將粗制的固體(55. Og)和甲醇(440mL)回流I小時(shí)，冷卻至室溫，并在室溫下攪拌另外3小時(shí)。過濾漿，用甲醇(200mL)洗滌濾餅。風(fēng)干固體，然后在30°C在真空中干燥至恒重，產(chǎn)出49. 6g(回收率90%) (S) -2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-I-(甲基磺酰基)-乙-2-基胺-N-乙?；?L-亮氨酸鹽(98.4%ee)。手性 HPLC (l/99Et0H/20mM KH2PO4OpH 7. 0，Ultron 手性 ES-0VS，來自Agilent Technologies, 150mmX4. 6mm,O. 5mL/分，@240nm) :18. 4分鐘(S_異構(gòu)體，99. 2%)，25. 5分鐘(R-異構(gòu)體，O. 8%)?；衔顰的制備將500mL 3_頸圓底燒瓶配備機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器。在反應(yīng)容器中裝入
(S)-2- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-I-(甲基磺?；?-乙-2-基胺N-乙?；?L-亮氨酸鹽(25g, 56mmol, 98%ee)、3_ 乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(12. Ig, 58. 8mmol)、和冰醋酸(250mL)?！せ旌衔锘亓鬟^夜，然后冷卻到<50°C。在真空中移除溶劑，殘余物在乙酸乙酯中溶解。得到的溶液用水(250mLX2)、飽和NaHCO3水溶液(250mLX 2)、和鹽水(250mLX2)洗滌，并用硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物用含乙醇(150mL)和丙酮(75mL)的雙重溶劑重結(jié)晶。固體通過真空過濾分離，并用乙醇(IOOmLX 2)洗滌。產(chǎn)物在60°C在真空中干燥至恒重，提供19. 4g (產(chǎn)率75%) S-{2-[I-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠_4_乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮}，98%ee。手性 HPLC(15/85Et0H/20mM KH2PO4OpH 5, Ultron手性 ES-0VS,來自 Agilent Technology, 150mmX4. 6mm,O. 4mT,/ 分，i240nm) :25. 4 分鐘(S-異構(gòu)體，98. 7%)，29. 5 分鐘(R-異構(gòu)體，I. 2%)。1H-NMR(CDCl3) δ 1. 47(t,3H) ,2. 26 (s,3H)，2. 87 (s，3H)，3. 68-3. 75 (dd, 1H)，3. 85 (s,3H)，4. 07-4. 15 (q, 2H)，4. 51-4. 61 (dd, 1H)，
5.84-5. 90 (dd, 1H), 6. 82-8. 77 (m, 6H), 9. 46 (s, 1H) ;13C_匪R (DMS0_d6) δ : 14. 66，24. 92，41. 61,48. 53,54. 46,55. 91,64. 51,111. 44, 112. 40, 115. 10, 118. 20，120. 28，124. 94，129. 22，131. 02，136. 09，137. 60，148. 62，149. 74，167. 46，169.14，169.48。圖29提供了顯示化合物A的(+)對映體的制備的反應(yīng)方案。5. 3.實(shí)施例 3 TNF-α 抑制人全血中LPS誘導(dǎo)的TNF- α試驗(yàn)除了使用新鮮抽取的全血替代PBMC之外，基本采用如下文所述的人PBMC中的LPS誘導(dǎo)的TNF-α試驗(yàn)一樣來測量化合物抑制人全血LPS誘導(dǎo)的TNF-a產(chǎn)生的能力。(Muller 等，1999，Bioorg. &Med. Chem. Lett.，9:1625-1630。)對化合物 A，人全血 LPS 誘導(dǎo)的 TNF-a IC5Q=294nM。小鼠中LPS誘導(dǎo)的血清TNF- a抑制化合物依照先前描述的方法(Corral等，1996，MoI. Med.，2:506-515)，在這一動物模型中測試。對化合物A，小鼠中LPS誘導(dǎo)的血清TNF-α抑制(ED5Q，mg/kg，口服)=0. 05。LPS誘導(dǎo)的TNF- a產(chǎn)生脂多糖(LPS)是由革蘭氏陰性菌例如大腸桿菌(E. coli)生產(chǎn)的內(nèi)毒素，它誘導(dǎo)了許多促炎性細(xì)胞因子包括TNF-a的產(chǎn)生。在外周血單核細(xì)胞(PBMC)中，作為對LPS的應(yīng)答而產(chǎn)生的TNF-a源自單核細(xì)胞，其組成了總PBMC的大約5_20%。如先前的描述一樣測試化合物抑制人PBMC的LPS誘導(dǎo)的TNF- α產(chǎn)生的能力(Muller等，1996，J. Med. Chem.，39:3238) ο 來自正常供體的 PBMC 通過 Ficoll Hypaque (Pharmacia, Piscataway, NJ, USA)密度離心法獲得。細(xì)胞在補(bǔ)充了 10%AB土人血清(Gemini Bio-products, Woodland, CA,USA) >2mM L-谷氨酰胺、lOOU/ml 青霉素、和 100 μ g/ml 鏈霉素(Life Technologies)的RPMI (Life Technologies, Grand Island, NY, USA)中培養(yǎng)。將PBMC (2 X IO5個細(xì)胞)接種到96孔平底Costar組織培養(yǎng)板(Corning，NY, USA)中，每式三份。細(xì)胞在化合物缺乏或存在下用100ng/ml LPS(Sigma, St. Louis, MO, USA)刺激。將化合物(Celgene Corp. , Warren, NJ, USA)溶解在DMSO(Sigma)中，并在使用前立即在培養(yǎng)基中進(jìn)一步稀釋。所有樣本中的終DMSO濃度是O. 25%。在LPS刺激前一小時(shí)，將化合物添加到細(xì)胞中。細(xì)胞在37°C在5%C02下培養(yǎng)18-20小時(shí)，然后收集上清液，用培養(yǎng)基稀釋，并通過ELISA (Endogen，Boston, MA, USA)測試TNF- α水平。對化合物A，LPS誘導(dǎo)的TNF- a IC50=77nM。IL-I β 誘導(dǎo)的 TNF-α 生產(chǎn) 在炎性疾病的過程期間，TNF-α產(chǎn)生經(jīng)常被細(xì)胞因子IL_1 β刺激，而不被細(xì)菌源的LPS刺激。如上述LPS誘導(dǎo)的TNF- α產(chǎn)生一樣測試化合物抑制人PBMC的IL-I β誘導(dǎo)的TNF- α產(chǎn)生的能力，不同之處在于PBMC是從源白細(xì)胞單位(Sera-Tec Biologicals,NorthBrunswick, NJ, USA)通過用 Ficoll-Paque Plus (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ,USA)離心而分離的，并以3X IO5個細(xì)胞/孔接種到96孔組織培養(yǎng)板中的包含10%熱滅活的胎牛血清(Hyclone)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素、和100mg/ml鏈霉素(完全培養(yǎng)基)白勺 RPMI-1640 培養(yǎng)基(Bioffhittaker, WalkersviIle,Maryland,USA)中，用 10、2、0· 4、O. 08、O. 016、O. 0032、O. 00064和O μ M化合物，每式兩份，終DMSO濃度為O. 1%，在37°C在潮濕的培養(yǎng)箱中在5%C02下預(yù)處理一小時(shí),然后用50ng/ml重組的人IL-I β (Endogen)刺激18小時(shí)。對化合物A, IL-β誘導(dǎo)的TNF-α IC5(l=83nM。5. 4.實(shí)施例4 PDE詵擇件PDEI、2、3、5 和 6 酶試驗(yàn)化合物對TOE4的特異性通過在單一濃度(10 μ Μ)下針對牛TOE1、人H)E2、PDE3、和來自人血小板的 PDE5 (Hidaka 和 Asano, 1976, Biochem. Biophys. Acta, 429:485,以及Nicholsen等，1991, Trends Pharmaco. Sci. ,12:19)、以及來自牛視網(wǎng)膜圓柱細(xì)胞外段的 PDE6 (Baehr 等，1979，J. Biol. Chem. ,254:11669,和 Gillespie 等，1989，MoI. Pharm.，36:773)測試來評估。結(jié)果在表I中列舉。PDE7 酶試驗(yàn)PDE7是cAMP選擇性TOE，主要在T細(xì)胞和骨骼肌中表達(dá)。T細(xì)胞源的細(xì)胞因子例如IL-2和IFN- Y潛在地可通過TOE7抑制來調(diào)節(jié)。PDE7如先前描述般通過陰離子交換色譜從Hut78 人 T 細(xì)胞純化(Bloom 和 Beavo, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14188-14192)。如表I中對TOE4描述的，化合物針對在IOnM cAMP存在下配制的TOE7來測試。5. 5.實(shí)施例 5 PDE4 抑制PDE4 (源自U937細(xì)胞)酶試驗(yàn)PDE4酶如先前描述通過凝膠過濾色譜從U937人單核細(xì)胞純化(Muller等，1998，Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8:2669-2674)。在 3(TC在 50mM Tris HCl pH 7. 5、5mM MgCl2,I μ M οΑΜΡ,10ηΜ[ ]-0ΑΜΡ中進(jìn)行磷酸二酯酶反應(yīng)30分鐘，通過煮沸終止，用lmg/ml蛇毒處理，使用AG-IXS離子交換樹脂(BioRad)如描述般(Muller等，1998，Bioorg. & Med.Chem. Lett. 8:2669-2674)分離。反應(yīng)消耗了小于15%的可用底物。結(jié)果在表I中列舉。表I. PDE特異性
權(quán)利要求
1.包含對映異構(gòu)純的式(I)化合物的固體形式
2.如權(quán)利要求I所述的固體形式，其差示掃描量熱法圖包含起始溫度約145°C的吸熱事件。
3.如權(quán)利要求I所述的固體形式，當(dāng)從約25°C加熱到約180°C時(shí)，其熱失重分析圖包含低于約1%的質(zhì)量損失。
4.如權(quán)利要求I所述的固體形式，當(dāng)從約25°C加熱到約140°C時(shí)，其熱失重分析圖包含低于約O. 1%的質(zhì)量損失。
5.如權(quán)利要求I所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷從約0%相對濕度增加到約95%相對濕度時(shí)，其顯示低于約1%的質(zhì)量增加。
6.如權(quán)利要求I所述的固體形式，當(dāng)經(jīng)歷從約0%相對濕度增加到約95%相對濕度時(shí)，其顯示低于約O. 2%的質(zhì)量增加。
7.包含如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固體形式的藥物組合物。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固體形式在制備用于治療可通過抑制TNF-α產(chǎn)生來改善的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述疾病或病癥選自銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性皮膚肉樣瘤、巨細(xì)胞動脈炎、帕金森病、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、復(fù)雜性口瘡病、白塞病、狼瘡、肝炎、葡萄膜炎、干燥綜合征、抑郁、間質(zhì)性膀胱炎、外陰痛、前列腺炎、骨關(guān)節(jié)炎、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、多肌炎、皮肌炎、包涵體肌炎、侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、肝炎、子宮內(nèi)膜異位、神經(jīng)根病、和壞疽性膿皮病。
9.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固體形式在制備用于治療可通過抑制TOE4來改善的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述疾病或病癥選自HIV ;肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；骨吸收疾??；慢性阻塞性肺病；慢性肺部炎性疾??；皮炎；炎癥性皮膚疾病、特應(yīng)性皮炎、囊性纖維化；感染性休克；敗血癥；內(nèi)毒素性休克；血流動力學(xué)休克；敗血癥綜合征；缺血后再灌注損傷；腦膜炎；銀屑病；纖維化疾病；惡病質(zhì)；移植排斥；移植物抗宿主??；自體免疫性疾病；類風(fēng)濕性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎病癥；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；節(jié)段性腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；炎性腸病；多發(fā)性硬化；全身性紅斑狼瘡；麻風(fēng)病中的麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑；福射損傷；哮喘；和高氧肺泡損傷。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固體形式在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、白血病和實(shí)體瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1,3-二酮的固體形式、包含該固體形式的組合物、制備該固體形式的方法、及其使用方法。該方法包括可通過降低TNF-α水平或抑制PDE4來改善的病癥的治療和/或預(yù)防方法。
文檔編號A61P11/06GK102898349SQ20121013894
公開日2013年1月30日 申請日期2008年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月27日
發(fā)明者喬治·W·穆勒, 彼得·H·謝弗, 漢華·曼, 川勝·葛, 珍·徐 申請人:細(xì)胞基因公司