專(zhuān)利名稱(chēng)：芳基-環(huán)己基-四氮雜苯并[e]薁的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芳基-環(huán)己基-四氮雜苯并[e]奧，其作為Vla受體調(diào)節(jié)劑，并且尤其是作為Vla受體拮抗劑，它們的制備，包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。發(fā)明概述本發(fā)明提供式I的化合物，所述化合物用于在以下病癥中外周和中樞地起作用痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥，和攻擊行為。尤其是，本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組H，-Cu-烷基，羥基-Cu-烷基，-CH2-6元雜芳基，-6元雜芳基，-S (O) 2-(ν6-烷基，-C (O) -C1^6-烷基和-C (O)O-CV6-燒基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組H，-C1^6-烷基，羥基-CV6-烷基，-CH2-6元雜芳基和-C (O) -C1^6-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1選自由下列各項(xiàng)組成的組H，甲基，丙麗基，異丙基，卩比淀~2~基-甲基-和2-輕基_乙基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是芳基，其是未取代的或被1-2個(gè)取代基取代，所述取代基單獨(dú)地選自由下列各項(xiàng)組成的組鹵素，氰基，C1^6-烷基，C1^6-烷氧基和齒素-Cu-燒氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是苯基或萘-I-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由下列各項(xiàng)組成的組 (反式)-8_氯-I-(4-苯基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯，(反式)-8-氯-I-(4-苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-5-甲基-I- (4-苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (順式)-8-氯-5-甲基-I-(4-鄰甲苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-5-甲基-I-(4-鄰甲苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (順式)-5-甲基-I-(4-鄰甲苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (順式)-8-氯-l-[4-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯， (順式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基]-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (順式)-8-氯-l-[4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基]-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基]-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-I-[4- (4-氟-苯基)-環(huán)己基]-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-1-[4-(3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-4!1，6!1-2，3，5，1013-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8-氯-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧，(反式)-8-氯-5-甲基-I-[4- (3-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-5，6- 二氫-4H-2，.3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)_8_氣-I-[4_ (2-氣_3_氣-苯基)_環(huán)己基]-4H, 6H-2, 3,5, IOb-四氣雜_苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯， (反式)_8_ 氣-I-[4_ (2-氣 _3_ 氣-苯基)_ 環(huán)己基]-5,6_ 二氧-4H-2, 3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧，(反式)-8-氯-I-[4- (2-氯-3-氟-苯基)-環(huán)己基]-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3，.5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-I- (4-萘-I-基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8-氯-I-(4-萘-I-基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-5-甲基-I-(4-萘-I-基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯， (反式)-8_氯-I-[4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-5,6- 二氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-I-[4- (5-氟-2-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-5-甲基-5,6- 二氫-4H-2，.3,5,IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-8-氯-I-[4-(3-氰基-苯基)-環(huán)己基]-4H，6H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧-5-甲酸叔丁酯， (反式)-3-[4-(8-氯-5，6-二氫-4H-2，3，5，IOb-四氮雜-苯并[e]奧 _1_ 基)-環(huán)己基]-芐腈， (反式)-3-[4-(8_ 氯-5-甲基-5，6- 二氫-4H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并[e]奧-I-基)-環(huán)己基]-芐腈， (反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并奧-5-基]-乙酮， (反式)-8-氯-5-甲磺?；?I-(4-苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧， (反式)-8-氯-5-異丙基-I- (4-苯基-環(huán)己基)-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧， (反式)-8-氯-I-(4-苯基-環(huán)己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5,IOb-四氮雜-苯并奧， (反式)-2-[8_氯-1-(4-苯基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并奧-5-基]-乙醇，和 (反式)-8-氯-I-(4-苯基-環(huán)己基)-5-吡啶-2-基-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧， 或其藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由下列各項(xiàng)組成的組 (反式)-8-氯-I-(4-苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧鹽酸鹽， (反式)-8-氯-5-甲基-I- (4-苯基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧，(反式)-8-氯-5-甲基-I-(4-萘-I-基-環(huán)己基)-5,6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并[e]奧， (反式)-1-[8-氯-1-(4-苯基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并奧-5-基]-乙酮， (反式)-8-氯-5-異丙基-I- (4-苯基-環(huán)己基)-5，6- 二氫-4H-2，3,5, IOb-四氮雜-苯并奧， (反式)-8-氯-I-(4-苯基-環(huán)己基)-5-吡啶-2-基甲基-5，6- 二氫-4H-2，3,5,IOb-四氮雜-苯并奧,和 (反式)-2-[8_氯-1-(4-苯基-環(huán)己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮雜-苯并奧-5-基]-乙醇。
12.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式I化合物的方法，所述方法包括以下步驟使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)，
13.—種式I化合物，其通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法獲得。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其用于預(yù)防或治療痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為。
16.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式I化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11所述的藥物組合物，其中它用于預(yù)防或治療痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為。
19.一種治療性和/或預(yù)防性治療下列疾病的方法痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為，所述方法包括向人或動(dòng)物給藥根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的化合物。
20.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的芳基-環(huán)己基-四氮雜苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根據(jù)本發(fā)明的化合物作為V1a受體調(diào)節(jié)劑，并且尤其作為V1a受體拮抗劑，它們的制備、包含它們的藥物組合物以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用作在痛經(jīng)，男性或女性性功能障礙，高血壓，慢性心力衰竭，血管升壓素的不適當(dāng)分泌，肝硬化，腎病綜合征，焦慮，抑郁癥，強(qiáng)迫癥，自閉癥譜系障礙，精神分裂癥和攻擊行為的病癥中外周和中樞地起作用的治療劑。
文檔編號(hào)A61P15/12GK102822176SQ201180015556
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者科西莫·多倫特, 帕特里克·施耐德 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司