專(zhuān)利名稱(chēng)：具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑及其合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于腫瘤診斷的高分子顯像劑，尤其涉及一種具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑；本發(fā)明同時(shí)還涉及該高分子顯像劑的而換成方法，屬于高分子藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥已經(jīng)成為人類(lèi)健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢(shì)。由于早期診斷技術(shù)的缺失，癌癥患者的死亡率居高不下，原本有效的治療手段在癌癥后期不能有效的發(fā)揮作 用。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像儀(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(SPECT)分子顯像技術(shù)在腫瘤早期診斷方面提供了新的平臺(tái)。近年來(lái)，以肽、蛋白、單克隆抗體等為載體的配體_受體主動(dòng)祀向(ligand-receptor active targeting)給藥系統(tǒng)取得了可喜的進(jìn)展,但是在體內(nèi)存在著非靶點(diǎn)區(qū)的藥物損耗大、靶點(diǎn)區(qū)藥物濃度低、半衰期短、不穩(wěn)定、蛋白有免疫原性等問(wèn)題，給腫瘤的早期診斷帶來(lái)很多問(wèn)題。研發(fā)具有良好腫瘤靶向的PET/SPECT顯像劑是解決上述問(wèn)題的關(guān)鍵?；前奉?lèi)藥物在腫瘤組織選擇性聚集現(xiàn)象在50年代由stevens首先報(bào)道(stevensCD, Quinlin PM, Meinken MA, et al. Science 112:561; 1950)。在 60 年代 Calvert 等進(jìn)一步證實(shí)磺胺類(lèi)藥物的親腫瘤特性(Calvert N, Conors TA, Ross WCJ, et al. Eur JCancer 4:627 ;1968)。由于磺胺類(lèi)藥物對(duì)多種腫瘤組織有親和性，因此是制備腫瘤顯像劑的理想主動(dòng)靶向配體。最近研究顯示，N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物，由于具有良好的生物相容性，作為腫瘤被動(dòng)靶向藥物載體已應(yīng)用于臨床。它不僅能夠降低藥物的毒副作用，減少抗藥性，提高藥物體內(nèi)的穩(wěn)定性，還能增加藥物在腫瘤部位的累積，使藥效得到更好的發(fā)揮。因此本領(lǐng)域選用無(wú)毒，水溶性好的N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺為被動(dòng)靶向顯像劑載體，通過(guò)與主動(dòng)靶向配體磺胺類(lèi)化合物共聚，為腫瘤靶向顯像劑的制備提供了一種新的思路。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類(lèi)具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑； 本發(fā)明的另一目的是提供一種合成上述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子
顯像劑的方法。(一)具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑
本發(fā)明具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑，其結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
1.具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑，其結(jié)構(gòu)式如下所示
2.如權(quán)利要求1所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，包括以下工藝步驟 (1)螯合劑的制備將二乙基三胺五乙酸溶于DMSO中，加入二氯亞砜，在5(T60°C反應(yīng)4飛h，冷卻至室溫，用CH2Cl2沉淀，過(guò)濾，干燥后溶于DMSO中，加入N-(3-氨丙基)異丁烯酰胺，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)46 48 h，冷卻至室溫，用CH2Cl2沉淀；沉淀用甲醇溶解，再用CH2Cl2沉淀，干燥，得白色粉末狀固體； (2)磺胺類(lèi)單體的合成將磺胺類(lèi)化合物溶于水或/和丙酮中，于(T5°C加入甲基丙烯酰氯，反應(yīng)2 3h，升溫至室溫，再反應(yīng)6 12h，除去溶劑后用水-甲醇混合溶液重結(jié)晶，晶體于室溫下真空干燥，即得； (3)共聚物的合成將螯合劑、磺胺類(lèi)單體、載體N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺以1:1:15^1:2:35的摩爾比溶于DMSO-丙酮混合溶劑中，加入單體總質(zhì)量6 10%的引發(fā)劑偶氮二異丁腈，氮?dú)獗Ｗo(hù)，5(T55°C下聚合反應(yīng)24 25h ;聚合液用丙酮-乙醚沉淀，過(guò)濾，真空干燥；然后用水或醇溶解，離心，得到共聚物； (4)顯像劑的制備將共聚物、SnCl2· 2H20加入到Na99mTcO4水溶液中，室溫下反應(yīng)25 35min，用分子量為3000的超濾濃縮離心管進(jìn)行離心，除去未螯合的99mTc,既得顯像劑。
3.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(I)所述二乙基三胺五乙酸與二氯亞砜的摩爾比為1: f1:1. 2。
4.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(I)所述二乙基三胺五乙酸與N-(3-氨丙基)異丁烯酰胺的摩爾比為1:1 1:1. 2。
5.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述磺胺類(lèi)化合物為磺胺嘧啶、磺胺吡啶或磺胺二甲基嘧啶。
6.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(2)中所述磺胺類(lèi)化合物與甲基丙烯酰氯的摩爾比為1:廣1:1. 2。
7.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(3)所述DMSO-丙酮混合溶劑中，DMSO與丙酮的體積比為1:1:2。
8.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(4)中，所述共聚物與SnCl2 · 2H20的摩爾比為1:廣1. 3:1。
9.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(4)中，所述SnCl2 · 2H20與Na99niTcO4的摩爾比為1. 2:1 1:1。
10.如權(quán)利要求2所述具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑的合成方法，其特征在于步驟(4)中，所述Na99mTcO4A溶液的濃度為2 ml/400mCi。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有被動(dòng)-主動(dòng)雙重腫瘤靶向功能的高分子顯像劑，屬于高分子藥物領(lǐng)域。該高分子顯像劑是由高分子螯合劑、磺胺類(lèi)單體及載體N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺通過(guò)沉淀自由基聚合，并用放射性99mTc標(biāo)記而得。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明制備的高分子顯像劑具有很好的腫瘤靶向效果和活體顯像效果，可作為腫瘤靶向PET/SPECT顯像劑，用于惡性腫瘤的早期診斷。
文檔編號(hào)A61K49/04GK103007300SQ201210578028
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月27日
發(fā)明者袁建超, 袁兵年, 栗靜, 謝小利, 賈宗, 宋鳳英, 王福州 申請(qǐng)人:西北師范大學(xué)