專利名稱：鈣補(bǔ)充以降低前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過改變經(jīng)口攝食降低前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并最大程度地防止前列腺癌的發(fā)生，以促進(jìn)前列腺的健康。具體地講，鈣補(bǔ)充劑的攝入可使前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低。
背景技術(shù)：
飲食結(jié)構(gòu)總是和結(jié)腸直腸瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)富含蔬菜和水果的膳食與低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而動(dòng)物脂肪和紅色肉類的攝入似乎可增加風(fēng)險(xiǎn)(Sandler，Gastroenterology Clinics NA，1996，25717-735)。其潛在的機(jī)制尚不明確，但可能部分是由于(在動(dòng)物模型中是致癌的)膽汁酸的變化(Nagengast等，Eur.J.Cancer，1995，31A1067-1070)。
Newmark及其同事提出鈣可在腸腔內(nèi)結(jié)合膽汁酸，抑制其增殖和致癌作用(Newmark等，J.Natl.Cancer Inst.，1984，721323-1325)。為支持這種假設(shè)，動(dòng)物研究已經(jīng)表明膳食鈣對(duì)膽汁導(dǎo)致的粘膜損傷和實(shí)驗(yàn)性腸癌發(fā)生有保護(hù)作用(Pence，Mut.Res.，1993，29087-95；Pence，Carcinogenesis，1988，9187-190)。然而，人類流行病學(xué)研究的結(jié)果卻不一致在一些研究中，結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)的降低與鈣的攝入有關(guān)，但是在另一些研究中卻沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性(Blergsma-Kadijk等，Epidemiology，1996，7590-597；Martinez和Willett，Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.，1998，7163-168)。有關(guān)大腸腺瘤(很可能是大部分結(jié)腸直腸癌的先兆)的類似的混雜結(jié)果也已經(jīng)見諸報(bào)道(Morson等，Cancer Surv.，1983，2451-477)。
鈣補(bǔ)充在預(yù)防結(jié)腸直腸癌中的保護(hù)作用可能部分地由于人消化系統(tǒng)的獨(dú)特的特征、與膽汁酸的結(jié)合或由于一些其它的機(jī)制。這些解釋均未提供任何指示，即口服鈣補(bǔ)充劑可影響任何其它癌癥的進(jìn)展或病程。實(shí)際上，盡管口服鈣補(bǔ)充劑和低位腸癌之間有明顯關(guān)系，但這種相關(guān)性是不能預(yù)測(cè)的。
近來，Baron述及每日1或2次施用的1200mg元素鈣(以3000mg碳酸鈣的形式提供)可使得有結(jié)腸直腸腺瘤史的患者的結(jié)腸直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低(美國(guó)專利6,251,439)。特別地，930位有近期結(jié)腸直腸腺瘤史的患者被隨機(jī)分配接受碳酸鈣(3g/日；1200mg元素鈣或安慰劑)，資格檢查后第1年和第4年進(jìn)行隨訪結(jié)腸鏡檢查。主要分析集中在首次內(nèi)窺鏡隨訪檢查之后直至(且包括)第二次隨訪檢查期間發(fā)現(xiàn)的新腺瘤。計(jì)算至少一個(gè)復(fù)發(fā)腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)比和腺瘤平均數(shù)比及95％置信區(qū)間，作為評(píng)價(jià)效果的標(biāo)準(zhǔn)。
此治療方案的結(jié)果為在隨機(jī)分配至鈣組的個(gè)體中，腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低。在913位至少接受過一次研究檢查的個(gè)體中，經(jīng)校正的任何腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比為0.85(95％置信區(qū)間為0.74至0.98；P＝0.04)，經(jīng)校正的腺瘤平均數(shù)比為0.76(95％置信區(qū)間為0.60至0.96；P＝0.02)。鈣的作用與初始膳食脂肪和鈣的攝入量無關(guān)。沒有與鈣補(bǔ)充有關(guān)的毒性。這些發(fā)現(xiàn)顯示鈣補(bǔ)充能預(yù)防一部分結(jié)腸直腸腺瘤(大部分結(jié)腸直腸癌的先兆)。因此，這項(xiàng)工作消除了有關(guān)元素鈣對(duì)結(jié)腸直腸癌的作用的不確定性即鈣對(duì)這種形式的癌癥有保護(hù)作用。
然而，一項(xiàng)對(duì)接受鈣補(bǔ)充劑的患者進(jìn)行的、以確定鈣補(bǔ)充劑與安慰劑對(duì)照相比對(duì)結(jié)腸直腸癌、尤其是對(duì)結(jié)腸直腸腺瘤具有保護(hù)作用的分析揭示了一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，所述發(fā)現(xiàn)形成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
發(fā)明概述本發(fā)明有利地提供了一種用于保持個(gè)體的前列腺健康的方法。這種方法包括向所述個(gè)體施用降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有效量的鈣。尤其提供的是一種保護(hù)前列腺健康的方法，其包含施用降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有效量的元素鈣，優(yōu)選碳酸鈣。
發(fā)明詳述從其最廣泛的方面而言，本發(fā)明提供了用于在個(gè)體中降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法。這種方法包括向所述個(gè)體施用降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有效量的元素鈣，從而促進(jìn)前列腺的健康以利于有患前列腺疾病或障礙，尤其是前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的患者。在至少2年的治療后，本發(fā)明可顯著地降低發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
在一項(xiàng)專門的臨床試驗(yàn)中，在治療的前2年期間，鈣組和安慰劑組的Kaplan-Meier曲線幾乎完全相同。在第3年，這些曲線出現(xiàn)了顯著的差異，鈣組中前列腺癌的發(fā)生率較低。對(duì)全部5年隨訪進(jìn)行的log-rank檢驗(yàn)證明這些低發(fā)病率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的，P＝0.05。鈣組在4年和5年隨訪期間的經(jīng)校正的比值比分別為0.54(95％置信區(qū)間為0.22至1.30)和0.43(95％置信區(qū)間為0.20至0.94)。
元素鈣的有效劑量可以容易地被確定。特別地，可以使用的劑量為約1mg/kg/日至約100mg/kg/日，優(yōu)選約1mg/kg/日至約50mg/kg/日，且更優(yōu)選約20mg/kg，每日2次。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，元素鈣的劑量為每天約1200mg至約2400mg，特別是約1200mg，每日2次。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，碳酸鈣的日劑量為約3000mg/日，該劑量每日提供約1200mg的元素鈣。或者，碳酸鈣的日劑量可以是3000mg，每日2次，該劑量提供2400mg的元素鈣。
元素鈣可得自眾多來源。通常，其以鹽的形式存在。當(dāng)用于本申請(qǐng)的目的時(shí)，元素鈣指的是存在于任何組合物中的鈣(例如游離鈣或鈣鹽中的鈣)。鈣源的例子包括但絕不限于碳酸鈣、檸檬酸鈣、氫氧化鈣、磷酸鈣(包括磷酸三鈣和磷酸二鈣)、氯磷酸鈣或它們的組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，鈣是以碳酸鈣的形式提供的。
當(dāng)將碳酸鈣施用于個(gè)體時(shí)，優(yōu)選劑量為約20至約80mg/kg，每日2次，且更優(yōu)選約40mg/kg，每日2次。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述劑量為約1500mg或3000mg，每日2次。
本發(fā)明部分地以一項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充碳酸鈣用于預(yù)防大腸腺瘤的大型、雙盲化學(xué)預(yù)防試驗(yàn)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，以確定是否鈣也可以對(duì)前列腺癌有影響。所述研究包括671位男性參試者，其被隨機(jī)分配至安慰劑或鈣組，隨訪5年(自隨機(jī)分配至治療終止，加12個(gè)月)。對(duì)這些結(jié)果的分析顯示鈣補(bǔ)充可降低前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)前列腺的健康。在4年的隨訪之后，22位男性被診斷患有前列腺癌8位來自鈣組，14位來自安慰劑組，卡方P＝0.15。5年后，32位男性被診斷患有前列腺癌(11位來自鈣組，21位來自安慰劑組，卡方P＝0.05)。這是首次在隨機(jī)研究中被證實(shí)的鈣補(bǔ)充和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。隨機(jī)研究可提供最科學(xué)嚴(yán)格的檢驗(yàn)治療方案療效的方法。
以往對(duì)鈣補(bǔ)充和前列腺癌之間的關(guān)系的研究為非隨機(jī)(觀察)研究，并且已經(jīng)提示鈣攝入與前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)或增加其風(fēng)險(xiǎn)。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，術(shù)語“約”或“近似地”的意思是給定值或范圍的20％、優(yōu)選10％、且更優(yōu)選5％以內(nèi)。
本發(fā)明的各種要素在以下涉及癌、鈣源、制劑和給藥的部分中被進(jìn)一步詳述。提供這些部分是由于方便的緣故，而不是欲對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
前列腺癌(癌瘤)癌瘤是在上皮出現(xiàn)的惡性新生物，可見于皮膚或更常見于人體器官(例如乳腺、前列腺、肺、胃或腸)的內(nèi)膜。癌瘤傾向于侵入鄰近組織并向遠(yuǎn)處器官擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)，例如向骨、肝、肺或腦轉(zhuǎn)移。腺瘤是癌的一種形式，其涉及身體的許多不同器官壁的內(nèi)膜細(xì)胞。前列腺癌是腺瘤的一種類型。前列腺癌(男性中第二常見的惡性腫瘤)是一種源自前列腺中的腺體的惡性腫瘤。超過95％的前列腺癌為腺瘤。這種類型的癌最常見于老年人，確診時(shí)的平均年齡為73歲。前列腺癌家族史被認(rèn)為是這種惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，高脂飲食可能也是其風(fēng)險(xiǎn)因素。通過一年一次的直腸指檢和常規(guī)PSA檢驗(yàn)，早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌是可能的。前列腺癌瘤是前列腺癌的另外一個(gè)名稱，其分為四期，A至C。A期和B期的治療包括根治性前列腺切除術(shù)(前列腺、精囊、部分膀胱)，A期的治療有些只進(jìn)行單純前列腺切除術(shù)；C期的治療包括放療；D期包括睪丸切除術(shù)和/或雌激素治療。
A期腫瘤偶見于由于前列腺增生(BPH)而被摘除的組織中。A1期涉及一側(cè)的小灶性受累，A2期涉及多病灶或彌漫性癌瘤。B期表現(xiàn)為指檢時(shí)可觸及的局限于前列腺內(nèi)的癌瘤。B1期具有小于1.5cm的單個(gè)結(jié)節(jié)，而B2期涉及雙側(cè)的彌漫性受累。C期腫瘤擴(kuò)散穿過前列腺被膜，不伴轉(zhuǎn)移。D期涉及轉(zhuǎn)移，通常轉(zhuǎn)移至骨和/或骨盆淋巴結(jié)。
前列腺癌分期和治療I期前列腺癌T1a，N0，M0，分化良好(A1期)。在尸檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)的無臨床表現(xiàn)的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加，在90歲和90歲以上的男性中可能高達(dá)50％至60％。無疑，經(jīng)年齡校正后，在因其它原因進(jìn)行的前列腺手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的這些隱性癌癥是患有I期前列腺癌的男性和正常男性人群的存活率相似的原因。許多I期癌分化良好且僅灶性累及腺體(T1a，N0，M0)，而且除仔細(xì)隨訪外，大部分無需治療。在一個(gè)回顧性匯總分析中，828位患有臨床原位前列腺癌的男性最初被予以保守治療，隨后在有癥狀的疾病進(jìn)展期被給予激素治療。此項(xiàng)研究顯示患有1或2級(jí)腫瘤的患者的10年疾病特異性存活率為87％，而且他們的總存活率和一般人群中相似年齡男性的預(yù)期存活率十分接近。但是，在預(yù)期存活期長(zhǎng)的較年輕的患者(年齡50至60歲)中，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行治療。累及多片交會(huì)(resected)組織的分化較低的癌(T1b，N0，M0)在生物學(xué)上更有侵襲性。在無對(duì)照的所選系列研究中，根治性前列腺切除術(shù)、體外放射治療以及放射性同位素組織間植入和監(jiān)視等候(watchful waiting)產(chǎn)生了明顯相似的存活率。
治療選項(xiàng)1.在所選患者中仔細(xì)觀察，無進(jìn)一步的即時(shí)治療。
2.體外放射治療。末次(definitive)放射治療應(yīng)當(dāng)延遲至經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)后的4至6周，以降低尿道狹窄的發(fā)生率。
3.根治性前列腺切除術(shù)，常伴以盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)(任選使用神經(jīng)防護(hù)技術(shù)以保護(hù)性交能力)。在經(jīng)尿道切除前列腺后實(shí)施根治性前列腺切除術(shù)可能很難。對(duì)于在前列腺切除術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤穿透被膜或侵入精囊腺的患者或術(shù)后超過三周可檢測(cè)到前列腺特異性抗體的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行術(shù)后放療。由于在可利用的研究中的隨訪持續(xù)時(shí)間仍然相對(duì)較短，所以術(shù)后放療的意義仍有待確定。但是，術(shù)后放療確實(shí)可以減少局部復(fù)發(fā)。為降低發(fā)病率，謹(jǐn)慎的治療方案是必要的。
4.在謹(jǐn)慎挑選的T1或T2A期腫瘤患者中，可以采用超聲或CT引導(dǎo)、通過經(jīng)會(huì)陰技術(shù)進(jìn)行放射性同位素(即I-125，鈀，銥)組織間植入。在這些患者中的短期效果和根治性前列腺切除術(shù)或體外放射治療的效果相似。植入的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其可以作為門診手術(shù)進(jìn)行。
5.為減少正常組織暴露于放射而設(shè)計(jì)的體外放射治療法，其使用例如基于計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(CT)的三維適型治療計(jì)劃等方法。
II期前列腺癌T2，N0，M0(A2或B1或B2期)。根治性前列腺切除術(shù)、體外放射治療和放射性同位素組織間植入被分別用于II期前列腺癌的治療，得到明顯相似的治療效果。隨訪至10年時(shí)，根治性前列腺切除術(shù)和放療產(chǎn)生了明顯相似的存活率。對(duì)于精心選擇的患者，根治性前列腺切除術(shù)能獲得15年的存活期，與未患前列腺癌的年齡匹配的人群的存活期相當(dāng)。遺憾的是，缺少長(zhǎng)期隨訪的這些治療方法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。患有可觸及小腫瘤(T2a，N0，M0)的患者的病情進(jìn)展好于病變累及前列腺雙側(cè)(T2b，N0，M0)的患者。經(jīng)盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)證實(shí)沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的病情進(jìn)展好于未進(jìn)行此分期治療步驟的患者，然而，這是由于所選擇的是有較好預(yù)后的患者。在確定使用某種類型的治療方法時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮各種形式的治療方法的副作用，包括陽痿、失禁和腸損傷。迄今為止實(shí)施的唯一的、在I和II期癌癥中比較確診時(shí)進(jìn)行根治性前列腺切除術(shù)和期待療法(仔細(xì)觀察，需要是進(jìn)行治療)的隨機(jī)研究在存活率方面沒有表現(xiàn)出顯著的差異。在一項(xiàng)回顧性匯總分析中，828位患有臨床原位前列腺癌的男性開始被予以保守治療，隨后在有癥狀的疾病進(jìn)展期被給予激素治療。此項(xiàng)研究顯示患有1或2級(jí)腫瘤的患者的10年疾病特異性存活率為87％，而且他們的總存活率與正常人群中年齡相似男性的預(yù)期存活率十分接近。應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的年齡，相關(guān)的疾病和患者的個(gè)人愿望決定是否進(jìn)行治療。
輔助激素治療在患有局部晚期病變的患者中的作用已經(jīng)經(jīng)歷了再評(píng)價(jià)。一項(xiàng)綜述性分析已經(jīng)完成。一些患有巨大T2b期腫瘤的患者被納入研究組。薈萃分析(meta-analysis)發(fā)現(xiàn)放療加持續(xù)雄激素抑制的5年總存活率和單純放療相比存在差異，放療加持續(xù)雄激素抑制更加有利(風(fēng)險(xiǎn)比為0.631，95％置信區(qū)間為0.479-0.831)。
治療選項(xiàng)1.根治性前列腺切除術(shù)，常伴以盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。如果腫瘤的范圍許可，進(jìn)行可保護(hù)勃起所需神經(jīng)的解剖學(xué)剖分在一些患者中可避免出現(xiàn)術(shù)后陽痿。對(duì)于在前列腺切除術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤穿透被膜或侵入精囊腺的患者或術(shù)后超過三周可檢測(cè)到前列腺特異性抗體的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行術(shù)后放療。
2.體外放射治療。對(duì)臨床上或病理學(xué)上未累及的盆腔淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防性照射似乎未能提高總存活率或前列腺癌特異性存活率。末次放射治療應(yīng)當(dāng)延期至經(jīng)尿道切除術(shù)后的4至6周，以降低尿道匣窄的發(fā)生率。對(duì)于患有巨大T2b期腫瘤的患者，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行輔助激素治療。
3.仔細(xì)觀察，無進(jìn)一步的即時(shí)治療(在所選擇的患者中)。
4.在慎重挑選的、患有T1或T2A期腫瘤的患者中，可以采用超聲或CT引導(dǎo)、通過經(jīng)會(huì)陰技術(shù)進(jìn)行放射性同位素(即I-125，鈀，銥)組織間植入。在這些慎重挑選的患者中的短期效果與那些接受根治性前列腺切除術(shù)或體外放射治療的患者的效果相似。
5.為減少正常組織暴露于放射而設(shè)計(jì)的體外放射治療法，其使用如基于計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(CT)的三維適型治療計(jì)劃等方法。
6.超聲引導(dǎo)的經(jīng)皮冷凍手術(shù)，是一項(xiàng)通過用冷凍探頭間歇式冷凍前列腺組織隨后再解凍而破壞前列腺癌細(xì)胞的外科技術(shù)。
III期前列腺癌T3，N0，M0(C期)?？梢允褂皿w外放射治療、放射性同位素組織間植入和根治性前列腺切除術(shù)。根治性前列腺切除術(shù)在III期前列腺癌患者中的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)次于其在II期前列腺癌患者中的效果。在巨大腫瘤中實(shí)施放射性同位素組織間植入存在技術(shù)困難。使用線性加速器的體外放射治療對(duì)于大多數(shù)患有III期前列腺癌的患者是最適合的治療方法，且大量系列研究的結(jié)果支持其在實(shí)現(xiàn)局部疾病控制和無病存活方面的效果。是否進(jìn)行局部淋巴結(jié)評(píng)價(jià)并證實(shí)其沒有被累及對(duì)預(yù)后的影響很大。在決定治療方案前應(yīng)當(dāng)考慮患者的與癌癥有關(guān)的癥狀、年齡和共存的疾病。在一組372位接受放療并隨訪20年的患者中，有47％最終死于前列腺癌，而44％死于無前列腺癌跡象的并發(fā)疾病。
應(yīng)當(dāng)考慮在放療的同時(shí)進(jìn)行激素治療。數(shù)項(xiàng)研究已調(diào)查了激素治療在患有局部晚期疾病的患者中的效用。腫瘤放療協(xié)作組(RTOG)(RTOG85-31)在患有T3，N0或任何T，N1，M0期疾病的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)，所述患者接受前列腺和盆腔放療，然后隨機(jī)接受即時(shí)輔藥性瑞林治療或觀察病情并于復(fù)發(fā)時(shí)施用性瑞林。被分配接受輔藥性瑞林的患者在放療療程的最后一周期間開始服藥并且無限期持續(xù)服藥或服藥直至出現(xiàn)病征進(jìn)展。全部可分析的945位患者群的精算的總5年存活率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性的差異(輔助治療組的75％相對(duì)于觀察組的71％，P＝0.52)。然而，已觀察到精算的5年局部控制率(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)和無病存活率有所增加。
薈萃分析發(fā)現(xiàn)放療加持續(xù)雄激素抑制和單純放療的5年總存活率存在差異，放療加持續(xù)雄激素抑制的存活率高于單純放療(風(fēng)險(xiǎn)比為0.631，95％置信區(qū)間為0.479-0.831)?？傮w死亡率的下降顯示應(yīng)當(dāng)在放療時(shí)開始進(jìn)行輔助雄激素抑制且持續(xù)數(shù)年。最佳療程尚有待確定。有關(guān)新輔助激素治療的效用問題尚有待確定。
另外，在患有巨大局部病變(T2b，T2c，T3或T4)、伴有或未伴有髂總鏈(common iliac chain)下淋巴結(jié)受累的患者中進(jìn)行了一項(xiàng)研究456位男性為可評(píng)價(jià)患者，這些患者被隨機(jī)分配接受單純放療或放療加雄激素阻斷，雄激素阻斷開始于放療前8周并持續(xù)16周。第5年時(shí)，兩組的總存活率相同，而且聯(lián)合治療組的局部控制率(54％比29％)和無病存活率(36％比15％)優(yōu)于單純放療組(證據(jù)的分級(jí)liiA)。此試驗(yàn)僅對(duì)短期激素治療進(jìn)行了評(píng)價(jià)，而不是如衛(wèi)生保健政策研究署(AHCPR)所做得那樣對(duì)長(zhǎng)期治療研究進(jìn)行分析。在患有局部晚期或無癥狀轉(zhuǎn)移前列腺癌的男性中進(jìn)行的即時(shí)激素治療(睪丸切除術(shù)或黃體生成素釋放激素(LHRH)的類似物)相對(duì)延期治療(監(jiān)視等候并在病情進(jìn)展時(shí)進(jìn)行激素治療)的隨機(jī)研究的初步結(jié)果顯示即時(shí)治療的總體存活率和前列腺癌特異性存活率較高。即時(shí)治療組中的病理性骨折、脊髓壓迫和輸尿管阻塞的發(fā)生率也較低。治療選項(xiàng)1.體外放射治療。除體外放射治療外應(yīng)當(dāng)考慮激素治療。末次放射治療應(yīng)當(dāng)延遲至經(jīng)尿道切除術(shù)后的4至6周，以降低尿道狹窄的發(fā)生率。放射治療優(yōu)選使用例如基于計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(CT)的三維適型治療計(jì)劃等方法，以使正常組織接受的放射減少。
2.激素療法(睪丸切除術(shù)或LHRH激動(dòng)劑)。
3.根治性前列腺切除術(shù)，常伴以盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)(嚴(yán)格挑選的患者)。對(duì)于在前列腺切除術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤穿透被膜或侵入精囊腺的患者或術(shù)后超過三周可檢測(cè)到前列腺特異性抗體的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行術(shù)后放療。
4.仔細(xì)觀察，無進(jìn)一步即時(shí)治療。
IV期前列腺癌T4，N0，M0，或任何T，N1-3，M0，或任何T，任何N，M1(D1或D2期)。治療方法的選擇取決于年齡、共存疾病、癥狀以及是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(最常見于骨)或僅僅存在局部淋巴結(jié)受累。最常見的癥狀源自尿道或骨轉(zhuǎn)移。通過經(jīng)尿道切除術(shù)或放療緩解前者的癥狀、通過放療或激素治療緩解后者的癥狀是對(duì)這些患者進(jìn)行治療的重要部分。
T4，N0，M0，或任何T，N1-3，M0患者。薈萃分析發(fā)現(xiàn)放療加持續(xù)雄激素抑制和單純放療的5年總存活率存在差異，放療加持續(xù)雄激素抑制的存活率高于單純放療(風(fēng)險(xiǎn)比為0.631，95％置信區(qū)間為0.479-0.831)?？偹劳雎实南陆碉@示應(yīng)當(dāng)在放療時(shí)開始進(jìn)行輔助雄激素抑制且持續(xù)數(shù)年。最佳療程尚有待確定。有關(guān)新輔助激素治療的效用問題尚有待確定。
任何的T、任何的N、M1患者。激素治療是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(D2期)前列腺癌的主要治療方式。罕有治愈者，如果治愈也是可能的。但是在大多數(shù)患者中出現(xiàn)了明顯的對(duì)治療的主觀或客觀響應(yīng)。在患有局部晚期或無癥狀轉(zhuǎn)移的前列腺癌的男性中進(jìn)行的即時(shí)激素治療(睪丸切除術(shù)或LHRH類似物)相對(duì)延期治療(監(jiān)視等候并在病情進(jìn)展時(shí)進(jìn)行激素治療)的隨機(jī)研究的初步結(jié)果顯示即時(shí)治療的總體存活率和前列腺癌特異性存活率較高。即時(shí)治療組中的病理性骨折、脊髓壓迫和輸尿管阻塞的發(fā)生率也較低。
在一些系列研究中，在接受激素治療的、患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者中，前列腺特異性抗體(PSA)的治療前水平與無進(jìn)展期呈負(fù)相關(guān)。在激素治療開始后，PSA降低至不可測(cè)量的水平可提供有關(guān)病情無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的持續(xù)時(shí)間的信息。然而，不足80％的PSA的降低可能不是特別具有預(yù)見性。睪丸切除和雌激素可產(chǎn)生相似的結(jié)果，對(duì)二者的選擇應(yīng)取決于患者的喜好和預(yù)期的不良反應(yīng)發(fā)生率。雌激素、尤其是大劑量雌激素與心血管疾病的進(jìn)展或惡化有關(guān)。對(duì)許多患者而言，睪丸切除術(shù)的心理暗示是不令人愉快的，如果其它治療方法有效，大部分患者會(huì)選擇其它的治療方法。沒有睪丸切除術(shù)和雌激素聯(lián)用優(yōu)于二者中任一個(gè)單獨(dú)施用的跡象。
在患有IV期前列腺癌的患者中使用LHRH激動(dòng)劑和/或抗雄激素類藥的方法產(chǎn)生的有效率和標(biāo)準(zhǔn)激素療法的有效率相似。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)LHRH類似物亮丙瑞林(1mg/日，皮下注射)與已烯雌酚(DES)(3mg/日，口服)在任何T、任何N、M1患者中的療效相同，但是亮丙瑞林較少引起男性乳腺發(fā)育、惡心/嘔吐及血栓栓塞。在其它隨機(jī)研究中，長(zhǎng)效LHRH類似物性瑞林(Zoladex)與睪丸切除術(shù)或3mg/日的已烯雌酚的療效相同。一種在治療學(xué)上和亮丙瑞林相當(dāng)?shù)牧帘鹆值拈L(zhǎng)效制劑(DepoLupron)可每月一次或每3個(gè)月一次使用。去勢(shì)已顯示出優(yōu)于用比卡魯胺進(jìn)行的單一治療。一項(xiàng)比較已烯雌酚(1mg，3次/日)和氟硝丁酰胺(250mg，3次/日)在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的療效的小型隨機(jī)研究顯示兩種方案的有效率類似，但是已烯雌酚組的存活率較高。較多的有臨界統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的心血管和/或血栓栓塞毒性反應(yīng)與已烯雌酚的治療有關(guān)(證據(jù)的分級(jí)liA)。對(duì)各種激素治療的組合進(jìn)行了試驗(yàn)。
基于手術(shù)或藥物去勢(shì)后腎上腺不斷產(chǎn)生雄激素的事實(shí)，進(jìn)行了病例系列研究，其中在去勢(shì)的同時(shí)加入抗雄激素治療。由這些病例系列研究得出的有希望的結(jié)果使得這種治療策略被廣泛使用，即通常所說的“最大雄激素阻斷”(MAB)或“雄激素全阻斷”。但是，后來的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)去勢(shì)加抗雄激素的作用提出了質(zhì)疑。在一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)雙側(cè)睪丸切除術(shù)加抗雄激素藥氟硝丁酰胺或安慰劑的治療效果進(jìn)行了比較，兩組的總體存活率沒有差異。盡管已建議MAB可以改善更為主觀的有效率終點(diǎn)，但是氟硝丁酰胺組的預(yù)期評(píng)價(jià)的生活質(zhì)量較安慰劑組差，主要是由于氟硝丁酰胺治療組中腹瀉較多見而且情感機(jī)能較差。對(duì)包括5710位患者的22項(xiàng)比較常規(guī)手術(shù)或藥物去勢(shì)和MAB-去勢(shì)加長(zhǎng)期使用抗雄激素藥如氟硝丁酰胺、環(huán)丙孕酮或尼魯米特-的療效的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析沒有顯示與MAB有關(guān)的存活率的顯著改善。
對(duì)一種形式的激素療法出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展后，目標(biāo)腫瘤對(duì)任何其它形式的激素療法也難以產(chǎn)生療效。但是，一些研究提示氟硝丁酰胺的停用(任選伴以氨基導(dǎo)眠能治療)可能和PSA值的降低有關(guān)，并且在開始新的治療前可能需要監(jiān)測(cè)PSA的變化?；熆赡苓m用于選定的患者，但是仍處于評(píng)價(jià)之中。迄今為止，不存在表明化療可延長(zhǎng)生存期的證據(jù)。低劑量的強(qiáng)的松可以在約三分之一患者中減輕癥狀。
治療選項(xiàng)1.激素療法，其被有效地用作前列腺癌的初始治療法。
(a)單純睪丸切除術(shù)或伴以雄激素阻斷劑。和單純睪丸切除術(shù)相比，睪丸切除術(shù)加尼魯米特可產(chǎn)生較好的客觀有效率、骨痛減輕，且未見病情進(jìn)展。但是在薈萃分析中沒有顯示手術(shù)去勢(shì)加抗雄激素治療可提高存活率。
(b)LHRH激動(dòng)劑，如每日服用的或長(zhǎng)效制劑中的亮丙瑞林。(當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，這些藥物可能和腫瘤惡化(flare)有關(guān)，因此在出現(xiàn)肝痛、輸尿管阻塞或先兆脊髓壓迫的情況下，應(yīng)當(dāng)考慮早期伴隨使用抗雄激素藥。)亮丙瑞林加氟硝丁酰胺。
(c)雌激素類藥物(已烯雌酚，氯烯雌醚、炔雌醇、結(jié)合雌激素片(美國(guó)藥典)、已烯雌酚二磷酸鹽)。
2.體外放療用于嘗試性治療(高度選擇的M0期患者)。末次放療應(yīng)當(dāng)延遲至經(jīng)尿道切除術(shù)后的4至6周以降低尿道狹窄的發(fā)生率。除體外放射治療外應(yīng)當(dāng)考慮激素治療。
3.姑息性放療。
4.姑息性手術(shù)(經(jīng)尿道切除術(shù))。
5.仔細(xì)觀察，無進(jìn)一步即時(shí)治療(在選定的患者中)。
6.根治性前列腺切除術(shù)伴即時(shí)睪丸切除術(shù)。對(duì)患有任何T，N1-3，M0期疾病的、在Mayo Clinic同時(shí)接受根治性前列腺切除術(shù)和睪丸切除術(shù)治療的大量患者的非對(duì)照、回顧性考察顯示距局部和遠(yuǎn)處進(jìn)展的間隔延長(zhǎng)。但是存活率的顯著提高沒有得到證實(shí)。
7.全身化療用于耐激素性疾病。
鈣源已知并非所有的鈣源的生物利用度和吸收都相同。優(yōu)選形式為碳酸鈣，其含有的可吸收鈣的量最高，即含有40％的元素鈣。碳酸鈣便宜、易得并且易于被壓制成具有更高鈣含量的片劑。由于碳酸鈣的元素鈣含量較高，所以可以將片劑制備得更小且能夠含有較高濃度的可利用鈣。由于所述片劑較小，所以其易于吞咽，尤其是對(duì)于老年人。
用于藥用或補(bǔ)充劑使用的其它來源的鈣有葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸氫二鈣和檸檬酸鈣等。優(yōu)選提供約400mg至10000mg的元素鈣。鈣鹽的含量?jī)?yōu)選為1000mg至25000mg，最好是1500mg至3000mg。
美國(guó)專利5,741,471提供了通過將含糖類或多糖的氫氧化鈣水溶液碳酸化而析出分散的棱形碳酸鈣顆粒的方法，所述方法尤其可用于藥物制劑。
鈣的附加成分除元素鈣(例如鈣鹽的形式)之外，用于在本發(fā)明中施用的組合物可以含有痕量或大量的其它活性成分。例如，可以加入50I.U.至800I.U.的(在鈣的吸收中起關(guān)鍵作用的)維生素D。優(yōu)選范圍為200至400I.U.。
優(yōu)選提供硼、銅、鎂、錳、鋅中的一種或多種。所述礦物質(zhì)優(yōu)選包含硼化合物或硼化合物和其它礦物質(zhì)的組合。礦物質(zhì)的陰離子部分可以是氧化物、磷酸根、氯離子、硫酸根、硝酸根等。
優(yōu)選的礦物質(zhì)補(bǔ)充劑的量為硼化合物50至3000mg；銅化合物0.10至5.0mg；鎂化合物10至150mg；錳化合物3至10mg；和鋅化合物3至25mg。
藥物組合物和劑量總體而言，劑型的總重量?jī)?yōu)選低于約5.0g。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中(碳酸鈣)，劑型的重量等于或低于約3.0g。
本制劑還可以包括防腐劑(如苯甲酸及其鹽、丁基化羥基苯甲醚、丁化羥基甲苯、二氧化硫等)、食用級(jí)乳化劑(如卵磷脂、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯，以及丙二醇酯)及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可藥用的輔料和賦形劑。
短語“可藥用的”指的是當(dāng)施用于人類時(shí)在生理上可耐受并且通常不會(huì)產(chǎn)生過敏或類似的不良反應(yīng)(如胃炎、眩暈等)的分子實(shí)體和組合物。用在此處時(shí)，術(shù)語“可藥用的”優(yōu)選指的是被聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的或被列入美國(guó)藥典或其它公認(rèn)的用于動(dòng)物、且更優(yōu)選用于人類的藥典。術(shù)語“載體”指的是與化合物一起被施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或介質(zhì)。這種藥物輔料可以是無菌液體如水和油類，包括源自石油、動(dòng)物、蔬菜或合成的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或水性鹽溶液和水性葡萄糖和甘油溶液被優(yōu)選作為載體使用，尤其是用于注射用溶液。E.W.Martin在“雷明頓的藥物科學(xué)”(Remington’s Pharmaceutical Science)中對(duì)適宜的藥物載體進(jìn)行了描述。
短語“治療有效量”或“有效的......劑量”用于此處是指足以降低前列腺癌發(fā)生(如但不限于前列腺癌的進(jìn)展的)風(fēng)險(xiǎn)的劑量或量。
優(yōu)選地，所述風(fēng)險(xiǎn)的降低量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的，例如具有可接受的P值。例如，癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可以被降低至少約10％，優(yōu)選至少25％，更優(yōu)選至少50％，最優(yōu)選風(fēng)險(xiǎn)被完全消除?；蛘?，治療有效量足以引起宿主臨床特征情況如復(fù)發(fā)的腺瘤的改善。
制劑本制劑可以是口服固體劑型如片劑、膠囊、錠劑、咀嚼片或散裝粉劑(bulk powder)。所述片劑、膠囊或錠劑可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜的粘合劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、促流動(dòng)劑(flow-inducing agents)和熔解劑(melting agents)。
本制劑還可以是包括乳劑和混懸液在內(nèi)的液體劑型。液體劑型可含有例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔解劑和著色及調(diào)味劑。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選以片劑的形式施用，但是口服給藥的任何形式均可被使用。
所述固體劑型可以具有薄膜包衣以保護(hù)組分不受水分、氧或光的影響，并且可以掩飾任何不良的味道或外觀。適宜的涂布劑包括纖維素、羥丙甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和蟲膠?？梢允褂媚c包衣，為了識(shí)別也可以使用著色劑，并且如果需要的話，可用臘狀組合物例如巴西棕櫚臘將固體制劑拋光。
例如，被壓制成片劑的鈣補(bǔ)充劑在本領(lǐng)域內(nèi)是眾所周知的，其通常含有磷酸三鈣或磷酸三鈣和磷酸二鈣的混合物、粘合劑如微晶纖維素、崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂(參見例如Kanig等的PCT公開WO81/02521號(hào)及1982年6月23日公開的Gerard的歐洲專利申請(qǐng)公開54333號(hào))。所述磷酸鈣可以是市售壓實(shí)級(jí)(compactedgrade)的。適當(dāng)?shù)膲簩?shí)級(jí)磷酸三鈣由美國(guó)康涅狄格州Westport的Stauffer化學(xué)公司以TRI-TAB.RTM的商標(biāo)銷售，其含有以重量計(jì)約37.5％的元素鈣。
各種鈣制劑已在專利中被述及。例如，美國(guó)專利5,817,351號(hào)描述了用于補(bǔ)充膳食鈣的液體飲料。此發(fā)明的飲料使用了鈣源甘油磷酸鈣、酸化劑、維生素C和任選的維生素D。美國(guó)專利5,780,081號(hào)公開了一種強(qiáng)化食品，其含有強(qiáng)化量的鈣和被水解的多糖的絡(luò)合物。美國(guó)專利5,766,330號(hào)公開了一種由水性組合物制備(例如用于食品補(bǔ)充劑中的)不溶性鈣鹽和蛋白質(zhì)的干粉的方法。美國(guó)專利5,698,222號(hào)提供了一種固體形式的、含有甘油磷酸鈣、維生素D和維生素C的鈣補(bǔ)充劑。美國(guó)專利5,468,506號(hào)提供了一種濃縮的生物可利用的鈣源，其含有a)可溶性鈣、b)可食用的酸成分及c)糖。美國(guó)專利4,851,221號(hào)提供了一種由檸檬酸和一種或多種選自氫氧化鈣、碳酸鈣和氧化鈣的鈣化合物組成的易溶混合物制備的液體鈣補(bǔ)充劑，所述易溶混合物例如可以以粉末的形式用于制備“速溶”飲料。美國(guó)專利4,781,925號(hào)公開了一種鈣補(bǔ)充壓制片，其含有磷酸三鈣、作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和十二烷基硫酸鈉。
劑量方案任何能提供治療有效量的元素鈣的劑量方案都可以在本發(fā)明的實(shí)施過程中使用。如上所述，優(yōu)選鈣以口服方式施用，但是也可以使用任何可接受的給藥途徑。類似地，在以下一個(gè)具體的實(shí)施方案中，鈣化合物是每日2次、優(yōu)選和食物同時(shí)施用的。但是，日劑量可以每日1次、每日2次、每日3次等、于每次進(jìn)食時(shí)施用?；蛘?，可以使用緩釋劑型，其可以使含有鈣化合物的組合物的施用頻率較每日施用有所降低。
下列實(shí)施例旨在闡明本發(fā)明而不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例對(duì)鈣攝入防止前列腺癌的臨床評(píng)價(jià)一些近期的流行病學(xué)研究已經(jīng)提示鈣補(bǔ)充可以增加前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。為了在隨機(jī)研究中考察此問題，我們?cè)谝豁?xiàng)大型、雙盲、碳酸鈣補(bǔ)充劑預(yù)防大腸腺瘤的化學(xué)預(yù)防試驗(yàn)中考察了前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)和治療方案之間的關(guān)系。試驗(yàn)在兩個(gè)隨機(jī)組中進(jìn)行安慰劑或1200mg元素鈣(以碳酸鹽的形式)，為期4年。
方法用于本研究的數(shù)據(jù)得自鈣息肉預(yù)防研究(CPPS)，該研究涉及6個(gè)臨床中心Cleveland臨床基金會(huì)、Dartmouth-Hitchcock醫(yī)學(xué)中心、南加利福尼亞大學(xué)/南加利福尼亞Permanente醫(yī)學(xué)組、依阿華大學(xué)、明尼蘇達(dá)大學(xué)、及北卡羅萊那大學(xué)。Dartmouth為協(xié)調(diào)中心。各中心的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)了研究方案。一個(gè)獨(dú)立的安全和數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)每半年一次對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行檢查。
符合條件的患者應(yīng)不滿80歲，身體健康，且沒有息肉病家族史、擴(kuò)散的大腸癌、吸收障礙綜合征或任何可能因補(bǔ)充鈣而惡化的情況。我們旨在隨機(jī)分配860位受試者，以在80％的患者中測(cè)得前列腺癌復(fù)發(fā)率降低25％。
我們對(duì)2918位明顯符合條件的患者的資料進(jìn)行了檢查。我們未能和233位患者取得聯(lián)系，1066位患者拒絕參加，510位患者不符合條件，1位患者因未知原因未能參加。在獲得知情同意后，其余的1118位患者開始為期三個(gè)月的安慰劑導(dǎo)入期以評(píng)價(jià)其對(duì)每次1片、每日2次、進(jìn)餐時(shí)服用的研究方案的依從性。導(dǎo)入期后，930位患者服用了至少80％的規(guī)定服用的片劑、希望繼續(xù)研究并且被認(rèn)為適合于隨機(jī)化。其中，671位男性參予者參加了前列腺癌研究。我們用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表將這些受試者分配至鈣組或安慰劑組，該隨機(jī)數(shù)字表由研究中心密封保管。671位患者中，326位被隨機(jī)分配至安慰劑組，345位被隨機(jī)分配至鈣組。試驗(yàn)片劑含有3000mg的碳酸鈣(1200mg元素鈣)或是外觀相同的纖維素/蔗糖安慰劑。試驗(yàn)是雙盲的，即受試者和研究人員均未被告知受試者的治療方案。
在入組時(shí)及兩次隨訪結(jié)腸鏡檢查時(shí)，我們留取了靜脈血標(biāo)本于不含礦物質(zhì)的試管中。血清開始被貯藏于零下20℃或更低的溫度下，以待運(yùn)往Dartmouth，在Dartmouth期間貯藏于零下70℃直至進(jìn)行分析。入組時(shí)和研究結(jié)束時(shí)，我們也通過一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的食物頻度調(diào)查表(Block等，Am.J.EDidemiol，1986，124453-469)對(duì)受試者的飲食進(jìn)行了分析。我們每6個(gè)月發(fā)給患者有關(guān)對(duì)研究藥物的依從性、有關(guān)藥物、非處方藥和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的使用及有關(guān)癥狀、疾病和住院發(fā)生率的調(diào)查表。研究征募開始于1988年11月，終止于1992年4月。隨訪終止于1996年12月。
為了概括前列腺癌和治療分配之間的關(guān)系，我們采用了Kaplan-Meier存活率曲線以及比值比(OR’s)和95％置信區(qū)間(CI’s)，在對(duì)年齡、臨床中心和膳食鈣基線進(jìn)行校正后，使用對(duì)數(shù)回歸進(jìn)行了計(jì)算。比值比是基于自隨機(jī)化開始至治療結(jié)束的一段時(shí)間進(jìn)行計(jì)算的，而且為了把可能的腫瘤檢測(cè)方面的延遲和/或潛伏的治療效果包括在內(nèi)，還計(jì)算了自隨機(jī)化開始至治療結(jié)束加12個(gè)月(即5年)期間的比值比。
結(jié)果我們對(duì)671位男性受試者(其特征被概括于表1)進(jìn)行了隨機(jī)分配。兩治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、飲食結(jié)構(gòu)、腺瘤史或前列腺史無顯著差異。兩研究組在試驗(yàn)入組時(shí)的平均估計(jì)的日膳食鈣攝入量(877±437mg/日)相當(dāng)，而且低于后來由研究干預(yù)作為補(bǔ)充劑提供的鈣量的四分之三。不到3％的受試者在試驗(yàn)開始時(shí)正在服用鈣補(bǔ)充劑，所有受試者同意在試驗(yàn)期間停服鈣補(bǔ)充劑。
表1被納入鈣息肉預(yù)防試驗(yàn)和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的男性受試者在入組時(shí)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特征。
全部被隨機(jī)分 完成息肉預(yù)防配的受試者 研究的受試者安慰劑 鈣 安慰劑 鈣例數(shù)(％) 例數(shù)(％) 例數(shù)(％) 例數(shù)(％)男性總數(shù) 327(100) 345(100) 296(100) 302(100)日平均熱量攝入量(千卡)§2010±756 2040±7612011±7422032±756日平均總脂肪攝入量(克)§88.1±42.9 87.2±41.3 87.9±42.2 86.1±40.5平均膳食纖維攝入量(毫克)§16.2±7.8 16.6±8.016.4±8.016.7±8.0平均膳食鈣攝入量(毫克)§856±432 889±451 866±421 893±451攝入鈣補(bǔ)充劑 13(2.8)11(2.4) 12(2.8) 11(2.7)§缺少10位安慰劑組和13位鈣組受試者的膳食信息。
注組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義，P＜0.05。
試驗(yàn)期間，自我報(bào)告的對(duì)研究方案的依從性逐漸下降(表2)。盡管如此，甚至在第4年期間，仍有超過80％的存活受試者服用了90-100％的研究藥物，還有7％的受試者服用了50-89％的研究藥物。僅有19位(2％)患者(9位安慰劑組和10位鈣組)在研究期間報(bào)告使用鈣補(bǔ)充劑至少一次。
表2根據(jù)治療方案和研究年數(shù)的、自我報(bào)告的對(duì)研究治療的依從性(數(shù)據(jù)基于全部930位男性和女性參與者)安慰劑 鈣服用片劑的百分比 例數(shù) 受試者百分比 例數(shù) 受試者百分比第1年90-100％ 40988.0％393 85.3％50-89％ 42 9.0％ 3010.9％＜50％ 14 3.0％ 183.9％第2年90-100％ 37 80.6％371 81.5％50-89％ 52 11.2％449.7％＜50％ 38 8.2％ 408.8％第3年90-100％ 37783.0％358 79.7％50-89％ 33 7.3％ 398.7％＜50％ 44 9.7％ 5211.6％第4年90-100％ 35881.7％346 79.0％50-89％ 31 7.1％ 347.8％＜50％ 49 11.2％5813.2％注由于脫落和數(shù)據(jù)缺失，受試者數(shù)量可能累計(jì)不足930。
在隨訪4年后，22位男性被診斷患有前列腺癌(8位鈣組，14位安慰劑組，卡方P＝0.15)；5年后，32位男性被診斷患有前列腺癌(11位鈣組，21位安慰劑組，卡方P＝0.05)。鈣和安慰劑組的Kaplan-Meier曲線在隨訪的前2年中幾乎相同。但是從第3年起，所述曲線顯著分離，鈣組的發(fā)生率較低。全部五年隨訪期的log-rank檢驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的，P＝0.05。在四年治療期間鈣組的經(jīng)校正的比值比為0.54(95％置信區(qū)間為0.22至1.30)。加上隨訪的1年，分配至鈣組的那些患者的校正后的比值比為0.43(95％置信區(qū)間為0.20至0.94)。
討論在這個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，補(bǔ)鈣治療和前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低有關(guān)。風(fēng)險(xiǎn)的降低是有限的，但是如Kaplan-Meier圖的發(fā)散性所示，在治療開始后的第3年，風(fēng)險(xiǎn)的降低變得更加顯著。沒有跡象表明低鈣基礎(chǔ)膳食攝入或高脂肪攝入的受試者的效果更好。本干預(yù)治療的耐受性良好且沒有毒性。
鑒于膳食流行病學(xué)的難度，這些發(fā)現(xiàn)是值得注意的。鈣攝入的作用很可能被一些因素如熱量、膳食脂肪和磷酸鹽的攝入所混淆，而且可能被維生素/礦物質(zhì)補(bǔ)充劑、阿斯匹林或其它有抗癌作用的藥物的使用所混淆。此外，膳食評(píng)價(jià)固有的測(cè)量誤差將趨向于使鈣攝入和瘤形成之間的任何關(guān)系變得不明顯。
我們的數(shù)據(jù)提示碳酸鈣可以具有對(duì)抗前列腺癌的化學(xué)預(yù)防活性。所述數(shù)據(jù)還提示其它含鈣組分(例如，檸檬酸鈣、氯磷酸鈣、磷酸鈣、氫氧化鈣和其它鈣鹽)也可以顯示此化學(xué)預(yù)防活性。由于這種簡(jiǎn)單、便宜的藥物的毒性看來似乎很低，而且由于它可能具有其它益處(例如可降低骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)(Dawson-Hughes等，N.Engl.J.Med.，1997，337670-676))，所以它的風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡很可能是令人滿意的。但是，在能夠確信地作出有關(guān)大規(guī)模鈣補(bǔ)充的一般性推薦之前，仍需要對(duì)這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行確認(rèn)并且在各種人群中證明所述的風(fēng)險(xiǎn)-效益平衡。
***本發(fā)明不限于在此所述的具體的實(shí)施例的范圍。事實(shí)上，根據(jù)前面的描述，除在此所述的那些改進(jìn)之外，本發(fā)明的各種改進(jìn)對(duì)于本領(lǐng)域的專業(yè)人員是顯而易見的。這些改進(jìn)應(yīng)包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
專利、專利申請(qǐng)和出版物在本申請(qǐng)全文中引用，其公開的內(nèi)容全部在此引用作為參考。
權(quán)利要求
1.一種用于促進(jìn)個(gè)體的前列腺健康的方法，該方法包括向所述個(gè)體施用降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有效量的元素鈣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的經(jīng)校正的比值比為0.43至0.54，置信區(qū)間為95％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將所述劑量的元素鈣施用2年以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中元素鈣的劑量為約1mg/kg/至約100mg/kg/日。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中元素鈣的劑量為約1mg/kg/日至約50mg/kg/日。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中元素鈣的劑量為每日2次，每次約20mg/kg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中元素鈣的劑量為約1200mg至約2400mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中元素鈣的劑量為每日2次，每次約600mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中元素鈣的劑量為1200mg，每日1次。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中元素鈣的劑量為每日2次，每次1200mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中元素鈣以化合物的形式提供，所述化合物選自碳酸鈣、檸檬酸鈣、氫氧化鈣、磷酸鈣(包括磷酸三鈣和磷酸二鈣)、氯磷酸鈣或它們的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中元素鈣以碳酸鈣的形式提供。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將所述劑量的元素鈣與食物一起施用。
14.一種促進(jìn)個(gè)體的前列腺健康的方法，該方法包括施用降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有效量的碳酸鈣。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中碳酸鈣的劑量為每日2次，每次約20至約80mg/kg。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中碳酸鈣的劑量為每日2次，每次約40mg/kg。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中碳酸鈣的劑量為每日2次，每次約1500mg。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中碳酸鈣的劑量為約3000mg，每日1次。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中碳酸鈣的劑量為每日2次，每次約3000mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種促進(jìn)個(gè)體的前列腺健康的方法，該方法包含向所述個(gè)體施用一定劑量的鈣。尤其提供的是一種用于降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括施用降低前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)有效量的元素鈣。在一個(gè)實(shí)施例中，每日2次施用的1200mg元素鈣(由3000mg碳酸鈣提供)降低了前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/194GK1531443SQ02806705
公開日2004年9月22日 申請(qǐng)日期2002年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月16日
發(fā)明者J·A·巴倫, J A 巴倫 申請(qǐng)人:達(dá)特茅斯學(xué)院理事會(huì)