專利名稱：樹脂微粒及含該樹脂微粒的藥用材料和藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含西洛他唑(cilostazol)作為活性成分的樹脂微粒，以及含該樹脂微粒的實際上用作口服制劑的藥用材料和藥劑。
背景技術(shù)：
西洛他唑?qū)ρ“寰奂懈叨鹊囊种谱饔茫α姿岫ッ敢灿幸种谱饔?，還有抗?jié)冏饔?、抑制作用及消退作?因此西洛他唑常用作抗血栓形成藥物、腦血管藥物、消炎藥物、抗高血壓藥物、抗氣喘藥物以及磷酸二酯酶抑制劑。
通常將西洛他唑與賦形劑及其它成分混合、并壓制成片劑以供口服。
由于口服后片劑迅速崩解，在短時間內(nèi)在體內(nèi)釋放出大量多余的西洛他唑。因此會產(chǎn)生諸如頭痛、嚴重的頭部不適和疼痛感的副作用。
為了解決上述問題，本發(fā)明的主要目的是提供一種能在一段長時間內(nèi)在體內(nèi)連續(xù)地釋放出所需量的西洛他唑的樹脂微粒。
本發(fā)明者已研究了將西洛他唑摻到聚合物中以解決前述問題，并發(fā)現(xiàn)在乙烯乙烯醇共聚物中摻入5-90％(重量)西洛他唑，然后將所得樹脂成形為顆粒尺寸不大于2000微米的微粒，這樣制得的樹脂微粒能以受控速率在體內(nèi)釋放西洛他唑，因而能保證在一段長的時間內(nèi)連續(xù)地在體內(nèi)釋放西洛他唑。于是，本發(fā)明者實現(xiàn)了本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明，提供了包含乙烯乙烯醇共聚物和摻混在該共聚物中的西洛他唑的樹脂微粒，其中西洛他唑的含量為乙烯乙烯醇共聚物與西洛他唑總重量的5-90％(重量)，樹脂微粒的顆粒尺寸不大于2000微米。
乙烯乙烯醇共聚物是高度穩(wěn)定的，在生物學方面是安全的， 因而可用于各種藥用材料中。西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中可高度分散，因此可在高溫下按所需比例在乙烯乙烯醇共聚物中摻混入西洛他唑，然后冷卻所得樹脂使其成為固態(tài)。或者，將西洛他唑與乙烯乙烯醇共聚物溶解在溶劑中，然后從所得溶液中除去溶劑而得到固態(tài)樹脂。
本發(fā)明的藥用材料包含乙烯乙烯醇共聚物和摻混在該共聚物中60-85％(重量)的西洛他唑。
本發(fā)明的樹脂微?？蓡为毷褂没蚺c藥用載體一起用作藥物制劑。
實施本發(fā)明的最佳方式乙烯乙烯醇共聚物中乙烯的合理含量取決于樹脂微粒的加工方法，但通常可在27-70(摩爾)％，優(yōu)選在38-47(摩爾)％，最優(yōu)選在44-47(摩爾)％。乙烯含量低于27(摩爾)％會使乙烯乙烯醇共聚物按熔融法(下面會加以說明)進行加工時的加工性能變差。另一方面，乙烯含量高于70(摩爾)％，會導(dǎo)致西洛他唑與乙烯乙烯醇共聚物的混溶性變差。
乙烯乙烯醇共聚物的數(shù)均聚合度為5000-100000，優(yōu)選10000-50000，更優(yōu)選12000-40000。根據(jù)需要，可向乙烯乙烯醇共聚物添加生物學方面安全的任何增塑劑，穩(wěn)定劑、輔增塑劑、潤滑劑以及類似的添加劑。
乙烯乙烯醇共聚物的熔點通常為120-200℃，優(yōu)選140-191℃，最優(yōu)選160-175℃。熔點低于120℃會使西洛他唑在乙烯乙烯醇共聚物中的溶解度和分散性變差。熔點高于200℃會使西洛他唑分解，從而使乙烯乙烯醇共聚物在熔融加工時的加工性能變差，并會使乙烯乙烯醇共聚物變色。
西洛他唑的含量通常為約5-90％(重量)，優(yōu)選20-85％(重量)，更優(yōu)選30-85％(重量)，而40-85％(重量)為佳，60-85％(重量)是最優(yōu)選的。如果西洛他唑含量低于5％(重量)，西洛他唑經(jīng)口服后不能達到預(yù)期的吸收量。如果西洛他唑含量高于90％(重量)，達不到持續(xù)釋放西洛他唑的效果，因此，就不能期望抑制西洛他唑的副作用(如頭痛)。
含西洛他唑樹脂微粒的顆粒尺寸不大于2000微米，優(yōu)選不大于1000微米，更優(yōu)選不大于600微米。更具體地說，粒度在75-250微米范圍內(nèi)，其中75-150微米是優(yōu)選的，75-105微米是最優(yōu)選的。粒度大于2000微米是不適用的，因為西洛他唑從微粒內(nèi)部的釋放會過度地受到抑制，從而經(jīng)口服給藥達不到所需的西洛他唑吸收量。
為了制備本發(fā)明樹脂微粒，熔融法是優(yōu)選的。根據(jù)熔融法，西洛他唑與乙烯乙烯醇共聚物以熔融態(tài)混合，然后將該熔體成形為預(yù)定的形狀。西洛他唑應(yīng)均勻地分散在乙烯乙烯醇共聚物中，并在熔融加工過程中不發(fā)生分解。為此，乙烯乙烯醇共聚物應(yīng)在低于西洛他唑的分解溫度(約240℃)下熔融，通常在140℃-210℃，優(yōu)選在160-185℃，最優(yōu)選在165-180℃熔融。根據(jù)需要，熔融和成形過程可在無氧的氣氛中進行以防止西洛他唑和共聚物被氧化。優(yōu)選盡可能地除去乙烯乙烯醇共聚物中所含水分，以保證西洛他唑和共聚物的穩(wěn)定性以及成形樹脂微粒的整體性。
任何熔融成形方法都可采用。例如，用擠出法將熔體成形為棒狀、粒狀或片狀。也可采用注塑方法成形。
成形后，樹脂微粒經(jīng)研磨機研磨，然后，根據(jù)需要，過篩微?？傻玫筋A(yù)先規(guī)定的顆粒尺寸。適用的研磨機和研磨條件的確定取決于所要求的顆粒尺寸等。
通過適當?shù)卣{(diào)整西洛他唑在樹脂微粒中的含量及乙烯乙烯醇共聚物的皂化值和乙烯乙烯醇中乙烯含量能控制由熔體成形工藝成形的樹脂微粒中西洛他唑的釋放速率。也可以另一種方式，通過向乙烯乙烯醇共聚物，根據(jù)需要添加增塑劑、穩(wěn)定劑、輔增塑劑、潤滑劑等添加劑來控制西洛他唑的釋放速率。
不采用熔體成形法，也可采用溶液成形方法。對于溶液成形方法來說，將乙烯乙烯醇共聚物和西洛他唑均勻地溶解在溶劑中，然后將溶劑從溶液中除去。所得樹脂按與上述相同方法經(jīng)研磨以制得本發(fā)明樹脂微粒。
溶劑的實例包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、環(huán)己酮、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、丙酮及1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。上述溶劑可單獨使用或結(jié)合使用。上述溶劑中1，1，1，3，3，3-六氟-2一丙醇和二甲亞砜是特別優(yōu)選的，因為乙烯乙烯醇共聚物能極易溶解其中，并且這兩種溶劑通過蒸發(fā)容易除去。
在要使用的乙烯乙烯醇共聚物中的雜質(zhì)可優(yōu)選借助索格利特(Soxhlet)萃取器以足量萃取劑萃取，預(yù)先加以除去。此外，可優(yōu)選用充分干燥的方法將共聚物中水分完全除去。
將溶解有上述成分的溶液鋪展在玻璃板上或擠出成棒形，然后除去溶劑。于是制得了薄膜形或棒形樹脂微粒?？刹捎萌缈諝庵懈稍?、減壓下熱干燥或向溶液添加沉淀劑進行相分離的方法除去溶劑。沉淀劑的實例包括乙烯乙烯醇共聚物的不良溶劑，如水，醇類(如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇)以及酮類(如丙酮)。對這種情況來說，在沉淀過程中，應(yīng)盡可能地防止西洛他唑向沉淀劑的擴散。因此，西洛他唑在這類不良溶劑中溶解度高時，可優(yōu)選向該不良溶劑添加另一種溶劑以降低西洛他唑在沉淀劑中的溶解度。
通過適當調(diào)整摻入乙烯乙烯醇共聚物中的西洛他唑量和乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量以及通過合理地選擇除去溶劑的方法(如在大氣壓下或減壓下干燥，或用沉淀劑沉淀)來調(diào)節(jié)以溶解方法制得的樹脂微粒中西洛他唑的釋放速率。也可通過向乙烯乙烯醇共聚物，根據(jù)需要，添加增塑劑、穩(wěn)定劑、輔增塑劑、潤滑劑等添加劑來控制西洛他唑的釋放速率。
含西洛他唑的樹脂微粒對動物或人類來說可以直接口服的方式給藥或以樹脂微粒與藥用載體一起混合配制成任何配方如膠囊、片劑、顆粒和懸浮液形態(tài)給藥。樹脂微粒也可以栓劑配方給藥。
可按常規(guī)方法制備口服給藥的配方如片劑和膠囊。更具體地說，將本發(fā)明樹脂微粒與賦形劑如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、或阿拉伯樹膠混合，然后將混合物壓制成片劑，或者，將樹脂微粒與惰性填料或稀釋劑等混合，然后將混合物充填到硬質(zhì)明膠膠囊或軟質(zhì)膠囊中。
給藥藥劑中的樹脂微粒量沒有特別的限制，可在一個大范圍內(nèi)適當選擇。為了使西洛他唑能產(chǎn)生基本效果，西洛他唑的劑量優(yōu)選0.06-10毫克/千克體重·天，配方中優(yōu)選含1-500毫克樹脂微粒，每天可給藥一次。
本發(fā)明的藥用材料適用作例如藥物制劑或能連續(xù)釋放有效濃度西洛他唑的醫(yī)療器具的材料。醫(yī)療器具(如血小板袋、體外循環(huán)系統(tǒng))中也可使用該藥用材料來達到抗血小板作用。
工業(yè)應(yīng)用范圍本發(fā)明樹脂微粒包含乙烯乙烯醇共聚物微粒和按預(yù)先規(guī)定比例摻入微粒中的西洛他唑，并具有預(yù)先規(guī)定的粒度。西洛他唑向體內(nèi)的釋放速率是被抑制的，以使血液中西洛他唑的濃度在一段長時間內(nèi)保持恒定。因此，可明顯地減輕因向體內(nèi)迅速釋放西洛他唑而引起的副作用(如疼痛和頭痛)。
本發(fā)明的藥用材料能連續(xù)地釋放有效濃度的西洛他唑。
實施例實施例1將經(jīng)研磨(以28目過篩)的60克西洛他唑和60克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G-110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)的混合物熔融，借助混合擠出機(CS-194A，購自Custom ScientificInstruments Inc.)在165℃擠出溫度下擠出。借助小型研磨機(SM-1，購自Iuchiseieido)研磨擠出的樹脂微粒。由此制得含50％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例2采用JIS(日本工業(yè)標準)的篩網(wǎng)規(guī)格將由實施例1制得的微粒(含50％(重量)的西洛他唑)按顆粒尺寸分級355-500微米、250-355微米、150-250微米、105-150微米、75-105微米、小于75微米及其它。
實施例3除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的48克西洛他唑和72克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量為47(摩爾)％)混合物熔融并在165℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含40％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例4
將實施例3制得的微粒(含西洛他唑40％(重量))按顆粒尺寸分級105-150微米、75-105微米、小于75微米及其它。
實施例5除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的36克西洛他唑和84克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在165℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含30％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例6將實施例5制得的微粒(含西洛他唑30％(重量))按顆粒尺寸分級105-150微米、75-105微米、小于75微米及其它。
實施例7除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的24克西洛他唑和96克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在165℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含20％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例8除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的12克西洛他唑和108克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在165℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含10％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例9除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的6克西洛他唑和114克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在165℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含5％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例10除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的72克西洛他唑和48克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在165℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含60％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例11將實施例10制得的微粒(含西洛他唑60％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米、小于75微米及其它。
實施例12除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的84克西洛他唑和36克乙烯乙烯醇共聚物(EVALES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在170℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含70％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例13將實施例12制得的微粒(含西洛他唑70％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米、小于75微米及其它。
實施例14除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的96克西洛他唑和24克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL ES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在170℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含80％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例15將實施例14制得的微粒(含西洛他唑80％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米，小于75微米及其它。
實施例16除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的108克西洛他唑和12克乙烯乙烯醇共聚物(EVALES-G110A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量47(摩爾)％)混合物熔融并在170℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含90％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例17將實施例16制得的微粒(含西洛他唑90％(重量))按顆粒尺寸分級小于75微米及其它。
實施例18
除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的48克西洛他唑和72克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩爾)％)混合物熔融并在170℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含40％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例19將實施例18制得的微粒(含西洛他唑40％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米及其它。
實施例20除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的60克西洛他唑和60克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩爾)％)混合物熔融并在170℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含50％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例21將實施例20制得的微粒(含西洛他唑50％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米及其它。
實施例22除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的72克西洛他唑和48克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩爾)％)混合物熔融并在170℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含60％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例23將實施例22制得的微粒(含西洛他唑60％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米及其它。
實施例24除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的84克西洛他唑和36克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩爾)％)混合物熔融并在175℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含70％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例25
將實施例24制得的微粒(含西洛他唑70％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米及其它。
實施例26除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的96克西洛他唑和24克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩爾)％)混合物熔融并在175℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含80％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例27將實施例26制得的微粒(含西洛他唑80％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米及其它。
實施例28除了將經(jīng)研磨(用28目過篩)的108克西洛他唑和12克乙烯乙烯醇共聚物(EVAL EP-E105A，購自Kuraray Co.，Ltd.，乙烯含量44(摩爾)％)混合物熔融并在175℃擠出溫度下擠出外，其余基本上按與實施例1相同的方法制得含90％(重量)西洛他唑的微粒。
實施例29將實施例28制得的微粒(含西洛他唑90％(重量))按顆粒尺寸分級75-105微米及其它。
釋放試驗將含相當50毫克西洛他唑的由實施例1-29中每個實施例所制得的微粒浸入500毫升試驗液(0.3％月桂基硫酸酯鈉溶液)中，按預(yù)定的時間間隔借助吸光光度法測定由微粒釋放進入試驗溶液中西洛他唑的量。結(jié)果列于表1。
表1西洛他唑的釋放(重量％)

表1(續(xù))

“p.s.”代表“顆粒尺寸”。
由表1可見，通過適當選擇西洛他唑的含量和微粒顆粒尺寸，可按需要控制西洛他唑的釋放速率。
吸收試驗對下列試驗制劑與對照制劑進行吸收試驗試驗制劑1由實施例2制得的顆粒尺寸在75-105微米的微粒，試驗制劑2由實施例4制得的顆粒尺寸在75-105微米的微粒，試驗制劑3由實施例19制得的顆粒尺寸在75-105微米的微粒，試驗制劑4由實施例21制得的顆粒尺寸在75-105微米的微粒，對照制劑含10毫克西洛他唑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)懸浮體。
將各含10毫克西洛他唑的試驗制劑和對照制劑分別充裝到小型膠囊中供作吸收試驗的老鼠服用。所有試驗用制劑都以口服方式向老鼠給藥(32只老鼠為一試驗組)，在0.5、1、2、3、4、6、8、10小時后，從每只老鼠的下腔靜脈抽取血樣(n＝4)，然后對每個血樣血清中的西洛他唑濃度以高效液相色譜法測定，并比較西洛他唑的吸收程度。結(jié)果列于表2。
表2血清中西洛他唑濃度(納克/毫升

由表2可知，與對照制劑相比，每種試驗制劑在給藥后，血清中西洛他唑濃度的迅速增加得到了抑制。甚至在6小時后，西洛他唑濃度仍保持較高的水平。這表明血清中西洛他唑的最高濃度(Cmax)可被降低，同時在一段長時間內(nèi)血清中西洛他唑濃度保持在所要求的范圍內(nèi)。
藥物實施例1將200毫克實施例2制得的微粒(含50％(重量)西洛他唑，顆粒尺寸為75-105微米)充裝在膠囊中，得到含100毫克西洛他唑的膠囊。
藥物實施例2將125克實施例27制得的微粒(含80％(重量)西洛他唑，顆粒尺寸為75-105微米)、40克結(jié)晶纖維素、34克玉米淀粉和1克硬脂酸鎂-起研磨。用R9-mm沖壓機將研磨后的混合物壓制成含100毫克西洛他唑的200毫克藥片。
權(quán)利要求
1.包含乙烯乙烯醇共聚物和摻混在該共聚物中的西洛他唑的樹脂微粒，西洛他唑的含量為乙烯乙烯醇共聚物與西洛他唑總重量的5-90％(重量)，樹脂微粒的粒度不大于2000微米。
2.權(quán)利要求1所述樹脂微粒，其中西洛他唑含量為20-85％(重量)。
3.權(quán)利要求2所述樹脂微粒，其中西洛他唑含量為30-85％(重量)。
4.權(quán)利要求3所述樹脂微粒，其中西洛他唑含量為40-85％(重量)。
5.權(quán)利要求4所述樹脂微粒，其中西洛他唑含量為60-85％(重量)。
6.權(quán)利要求5所述樹脂微粒，其中樹脂微粒的顆粒尺寸不大于600微米。
7.權(quán)利要求6所述樹脂微粒，其中樹脂微粒的顆粒尺寸在75-250微米范圍。
8.權(quán)利要求7所述樹脂微粒，其中樹脂微粒的顆粒尺寸在75-150微米范圍。
9.權(quán)利要求8所述樹脂微粒，其中樹脂微粒的顆粒尺寸在75-105微米范圍。
10.權(quán)利要求4所述樹脂微粒，其中樹脂微粒的顆粒尺寸不大于600微米。
11.權(quán)利要求10所述樹脂微粒，其中樹脂微粒的顆粒尺寸在75-250微米范圍。
12.權(quán)利要求11所述樹脂微粒，其中樹脂微粒的顆粒尺寸在75-105微米范圍。
13.權(quán)利要求1所述樹脂微粒，其中西洛他唑與乙烯乙烯醇共聚物以熔融狀態(tài)共混。
14.權(quán)利要求13所述樹脂微粒，其中熔融溫度為165-180℃。
15.權(quán)利要求14所述樹脂微粒，其中西洛他唑含量為60-85％(重量)。
16.權(quán)利要求15所述樹脂微粒，其中乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量為44-47(摩爾)％。
17.權(quán)利要求16所述樹脂微粒，其中乙烯乙烯醇共聚物的數(shù)均聚合度為12000-40000。
18.包含乙烯乙烯醇共聚物和摻混在該共聚物中的西洛他唑的藥用材料，西洛他唑的含量為乙烯乙烯醇共聚物與西洛他唑總重量的60-85％(重量)。
19.權(quán)利要求18所述藥用材料，其中熔融溫度為165-180℃。
20.權(quán)利要求19所述藥用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量為44-47(摩爾)％。
21.權(quán)利要求20所述藥用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物的數(shù)均聚合度為12000-40000。
22.權(quán)利要求21所述藥用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物中乙烯含量為38-47(摩爾)％。
23.權(quán)利要求22所述藥用材料，其中乙烯乙烯醇共聚物的數(shù)均聚合度為12000-40000。
24.包含權(quán)利要求1所述樹脂微粒或包含樹脂微粒與藥用載體混合物的藥用制劑。
全文摘要
本文提供了包含乙烯乙烯醇共聚物并在其中摻入5-90％(重量)西洛他唑的樹脂微粒，微粒的顆粒尺寸不大于2000微米。樹脂微粒經(jīng)口服后，西洛他唑在血液中的濃度在一段長時間內(nèi)可保持恒定，所以，可明顯地減輕因西洛他唑迅速釋放進入體內(nèi)而引起的諸如疼痛和頭痛的副作用。
文檔編號A61K9/30GK1168102SQ96191408
公開日1997年12月17日 申請日期1996年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月10日
發(fā)明者井口誠一郎, 濱本里香, 山戶稔, 山本啟昭, 木村勇三, 中川信介, 山田圭吾, 中村利夫 申請人:大制藥株式會社, 株式會社大制藥工廠