專利名稱：制備碳代青霉烯和青霉烯的方法及涉及的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備一系列碳代青霉烯和青霉烯化合物的新方法。這些碳代青霉烯和青霉烯化合物可用于抗菌素。本發(fā)明還提供用于該制備方法中的一系列新的中間產(chǎn)物。
青霉烷和頭孢烯抗菌素已為人們認(rèn)識(shí)了許多年并已證明在控制和預(yù)防傳染性疾病方面具有相當(dāng)大的價(jià)值。最近，人們開發(fā)出了青霉烯和碳代青霉烯抗菌素，并且也發(fā)現(xiàn)了它們的巨大優(yōu)越性。青霉烯和碳代青霉烯化合物具有共同的基本結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)以結(jié)構(gòu)式(A)表示
其中Z表示硫原子或結(jié)構(gòu)式為＞CH2的基團(tuán)，該基團(tuán)可任意地被烷基或烷氧基取代。其中Z表示硫原子的那些化合物是青霉烯化合物，而其中Z表示＞CH2基團(tuán)或＞CH2的取代基團(tuán)的那些化合物是碳代青霉烯化合物。根據(jù)國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)的建議，對(duì)本文的化合物采用青霉烯和碳代青霉烯作為母體化合物進(jìn)行半系統(tǒng)法命名。為了避免產(chǎn)生疑問，上述結(jié)構(gòu)式(A)還示出了周圍定位體系中的有關(guān)數(shù)字，用來描述本發(fā)明的化合物。
具有硫羥基團(tuán)連在青霉烯或碳代青霉烯的2-位上的一些化合物是已知的，并被認(rèn)為是有價(jià)值的抗菌素。許多這些化合物都是通過人工合成制備的。特別是1β-甲基碳代青霉烯衍生物必須通過人工合成制備，因?yàn)檫€沒有發(fā)現(xiàn)能夠分泌它們的微生物;目前這些1β-甲基碳代青霉烯衍生物正在引起本領(lǐng)域人們的很大興趣。日本專利申請(qǐng)平1-25780敘述了制備這些化合物的一個(gè)好的方法，其克服了現(xiàn)有方法中的許多缺點(diǎn);該方法涉及到將碳代青霉烯2-位上的硫原子氧化成S-氧化物(即亞硫?；蚧酋；?，然后用所期望的疏基取代得到的亞硫?；蚧酋；Ｈ缦铝蟹磻?yīng)所示
然而，當(dāng)通過其中使用有機(jī)堿的普通方法進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，在許多情況下由取代反應(yīng)形成的次磺酸要誘導(dǎo)各種類型副產(chǎn)物的產(chǎn)生，這就導(dǎo)致了較低的反應(yīng)產(chǎn)率。例如，上述反應(yīng)路線所示的加成-消除反應(yīng)的產(chǎn)率具說在日本專利申請(qǐng)平1-25780中只有22%。
現(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)在元素周期表第Ⅱ或Ⅲ族金屬的金屬鹽存在下而不是在有機(jī)堿存在下進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)率可以大大地提高，可獲得40-80%或更高(有時(shí)超過90%)的產(chǎn)率，而不是象現(xiàn)有技術(shù)那樣最好也只能獲得約20%的產(chǎn)率。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供制備2-位取代的硫衍生物的方法。
本發(fā)明更進(jìn)一步或更具體的目的是提供以高產(chǎn)率制備這些化合物的方法。
其他目的和優(yōu)點(diǎn)將隨著本發(fā)明敘述的進(jìn)行而變得更清楚。
概括地說，本發(fā)明提供制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽和酯的方法
其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基;
R2和R2獨(dú)立地選自氫原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基和下式的基因
其中R5表示氫原子或甲基，R6表示氫原子或羥基保護(hù)基;
或者R2和R3一起表示＝C(CH3)CH2OR6基團(tuán)，其中R6同上述定義;
X表示硫原子或＞CHR7基團(tuán)，其中R7表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基;以及A表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基被選自下面定義的取代基A的1或2個(gè)取代基取代或未取代的烷基，下面定義的芳基，芳烷基，其中具有1-6個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)下面定義的芳基取代，具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，至少一個(gè)所述的環(huán)原子選自氮、氧和硫雜原子，所述的雜環(huán)基被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代或未取代，這些基團(tuán)包括碳原子上的取代基B、氮雜原子上的取代基B1以及硫雜原上的形成亞硫?；突酋；难踉?，所有這些基團(tuán)將在下面定義;
稠合雜環(huán)基，其中如上定義的雜環(huán)基稠合在如下定義的芳基上，或烷基，該烷基具有1-6個(gè)碳原子并且被至少一個(gè)選自如上定義的雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基的取代基取代;
所述的芳基是具有6-14個(gè)環(huán)碳原子的芳香碳環(huán)基，并且該芳基被至少一個(gè)選自如下定義的取代基C的取代基取代或未取代;
所述的取代基A選自羥基、保護(hù)的羥基、氨基、保護(hù)的氨基、結(jié)構(gòu)式為-C(＝NR10)NR11R12的基團(tuán)，其中
R10、R11和R12獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基和具有1-6個(gè)碳原子的烷基，或R11和R12一起表示基團(tuán)-(CH2)n-，其中n是2-6的整數(shù)，或R10和R11一起表示基團(tuán)-(CH2)p-，其中p是2或3，以及結(jié)構(gòu)式為-NR13C(＝NR14)R15的基團(tuán)，其中R13和R14獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基和1-6碳原子烷基，以及R15表示氫原子，1-6碳原子烷基、氨基或保護(hù)的氨基，或者R13、R14和R15中的任意兩個(gè)一起表示基團(tuán)-(CH2)p-，其中p是2或3;
所述的取代基B選自1-6個(gè)碳原子的烷基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子，氰基，硝基，2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基，羧基，與環(huán)碳原子形成羰基的氧原子，具有3-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子，烷氧羰基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子，氰基烷基，其中烷基部分具有1-6個(gè)碳原子，鹵代烷基，具有1-6個(gè)碳原子，
具有1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，疊氮基，具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞硫?；?，具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，結(jié)構(gòu)式為-NR8R9的基團(tuán)和結(jié)構(gòu)式為-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起表示結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)并且r是0或1，但須(q+s)是至少為2的整數(shù);以及結(jié)構(gòu)式為(B-Ⅰ)、(B-Ⅱ)、(B-Ⅲ)、(B-Ⅳ)、(B-Ⅴ)、(B-Ⅵ)、(B-Ⅶ)、(B-Ⅷ)和(B-Ⅸ)的基團(tuán)
其中a是1、2或3，b是0、1或2，c是0或1，d是0、1或2，e是0、1或2，f是0、1或2，g是0、1或2，h是0、1或2，R20表示氫原子、氨基保護(hù)基、基團(tuán)-COR26，其中R28表示1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子取代的烷基，該取代的烷基被選自取代基A的至少一個(gè)取代基取代;
基團(tuán)-C(＝NR16)R17，其中R16和R17獨(dú)立地選自氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基、氨基、保護(hù)的氨基和氨基保護(hù)基;
1-6個(gè)碳原子未取代的烷基或具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，該取代烷基被選自如下定義的取代基D的至少一個(gè)取代基取代;
R21和R22獨(dú)立地選自氫原子、1-6個(gè)碳原子烷基、羥基和保護(hù)的羥基;
R27表示氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基;
R28和R29獨(dú)立地選自氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基、氨基保護(hù)基、氨基、保護(hù)的氨基和基團(tuán)-C(＝NR16)R17，其中R16和R17定義同上;
R30表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，該取代的烷基被選自羥基和保護(hù)的羥基的至少一個(gè)取代基取代;
R31表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基或氨基保護(hù)基;
R32表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基或基團(tuán)-NR28R29，其中R28和R29定義同上;
E表示咪唑基或三唑基;
W表示具有5-8個(gè)環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，環(huán)原子中有1-4個(gè)是氮原子，所述的芳香雜環(huán)基被至少一個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基取代或未取代;
Q，Q1，Q2和Q3獨(dú)立地選自基團(tuán)＞CH和＞N;
所述的取代基B1選自1-6個(gè)碳原子的烷基、氨基保護(hù)基、基團(tuán)-C(＝NR16)R17，其中R16和R17定義同上，氨基保護(hù)基和基團(tuán)-CONR18R19，其中R18和R19獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的烷基和羧?；?
所述的取代基C選自1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵原子、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、基團(tuán)-CONR8R9(其中R8和R9定義同上)、氰基、羥基和硝基;
所述的取代基D選自羥基、保護(hù)的羥基、羧基、保護(hù)的羧基、氰基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、式-NHCOR23、-NR24R25、-CONR24R25或-OCONR24R25的基團(tuán)，其中R23、R24和R25獨(dú)立地選自氫原子和1-6個(gè)碳原子的烷基，
該方法包括使式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物
反應(yīng)，在式(Ⅱ)化合物中，R1、R2、R3和X定義同上，R是1或2，并且R4表示1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或是被選自如下定義的取代基E的至少一個(gè)取代基取代，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，該鏈烯基是未取代的或是被選自如下定義的取代基E的至少一個(gè)取代基取代，如上定義的芳基，芳烷基，其中具有1-6個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)如上定義的芳基取代，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基是未取代的或是被選自如上定義的取代基C的至少一個(gè)取代基取代，在芳香環(huán)中具有5-7個(gè)環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，所述環(huán)原子中的至少一個(gè)是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所述的雜環(huán)基是未取代的或是被選自如上定義的取代基C的至少一個(gè)取代基取代，稠合雜環(huán)基，其中如上定義的芳香雜環(huán)基稠合在如上定義的芳香基上，或者具有1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基被選自如上定義的芳香雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基的至少一個(gè)取代基取代;以及所述的取代基E選自羥基、保護(hù)的羥基、氨基和保護(hù)的氨基;
在式(Ⅲ)化合物中，A同上述定義，并且如果需要除去任何保護(hù)基，其改進(jìn)包括在元素周期表第Ⅱ或Ⅲ族金屬鹽的存在下進(jìn)行所述式(Ⅱ)化合物和所述式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)。
在上述反應(yīng)中作為原料使用的某些式(Ⅱ)化合物是新化合物，并且這些化合物也是本發(fā)明的組成部分。這些新化合物是那些式(Ⅳ)的化合物及其藥物可接受的鹽和酯
其中R1定義同上;
R41表示氫原子或羥基保護(hù)基;
R42表示1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵原子、如上定義的芳基或其中芳基部分同上述定義的芳氧基;
R43表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、硝基或式-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9定義同上;
R45和R46獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的烷基和同上述定義的芳基，或者R45和R46一起表示式-(CH2)q-Or-(CH2)s-基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)并且r是0或1;
Y表示氧原子或硫原子;以及j是0、1或2。
在式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅳ)化合物中，R1表示羧基保護(hù)基，該基團(tuán)可以是通常用于β-內(nèi)酰胺抗菌素合成中的任何基團(tuán)，并且在僅僅是中間體的式(Ⅱ)和(Ⅳ)化合物的情況下沒有什么特殊限制;在可以用于治療的期望化合物式(Ⅰ)的情況下，如果有保護(hù)基存在則須小心選擇該保護(hù)基。正如下面詳細(xì)敘述的那樣，在式(Ⅰ)化合物的情況下，R1優(yōu)選地表示氫原子或酯基。該保護(hù)基的實(shí)例包括具有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基;在這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷基，特別是甲基、乙基和叔丁基;
芳烷基，特別是具有1-4、優(yōu)選1-3、更優(yōu)選1或2、最優(yōu)選1個(gè)碳原子并且被選自如上定義的至少一個(gè)(優(yōu)選1，2或3個(gè))芳基取代的烷基，如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-硝基芐基、2-硝基芐基、1-萘基甲基、α-甲基芐基、α，α-二甲基芐基、1-苯基乙基、苯乙基(即2-苯基乙基)、3-苯基丙基和4-苯基丁基;其中優(yōu)選芐基、二苯基甲基、4-硝基芐基和2-硝基芐基;
具有2-6、優(yōu)選3或4個(gè)碳原子并且被一或多個(gè)鹵原子任意取代的鏈烯基、如乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基或2-甲基烯丙基;
具有1-6、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基，如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙基、3-氯丙基、3，3，3-三氯丙基、全氟乙基、4-氟丁基、5-溴戊基、6-氯己基和6，6，6-三氟己基，優(yōu)選2，2，2-三氟乙基或2，2，2-三溴乙基;以及三取代甲硅烷基乙基，其中全部三個(gè)或兩個(gè)或一個(gè)取代基是具有1-5、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基，并且沒有一個(gè)或一個(gè)或兩個(gè)取代基是如上定義的芳基但優(yōu)選是苯基或取代的苯基，優(yōu)選地是1-或2-[三(低級(jí)烷基)甲硅烷基]乙基，如2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三乙基甲硅烷基)乙基、2-(異丙基二甲基甲硅烷基)乙基、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)乙基、2-(甲基二異丙基甲硅烷基)乙基、2-(甲基二叔丁基甲硅烷基)乙基和2-(三異丙基甲硅烷基)乙基，以及1-或2-[三(低級(jí)烷基)甲硅烷基]乙基，其中一個(gè)或兩個(gè)烷基被芳基代替，如2-(二苯基甲基甲硅烷基)乙基、2-(二苯基丁基甲硅烷基)乙基、2-(二苯基叔丁基甲硅烷基)乙基、2-(二苯基異丙基甲硅烷基)乙基和2-(苯基二異丙基甲硅烷基)乙基，特別優(yōu)選2-(三甲基甲硅烷基)乙基;
酰氧基烷基，其中?；糠质蔷哂?-6、優(yōu)選1-5個(gè)碳原子的烷?；?，并且烷基部分具有1-6、優(yōu)選1或2個(gè)碳原子，如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基和1-乙酰氧基己基，優(yōu)選乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和1-乙酰氧基乙基;
烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-6、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，如乙氧基羰氧基甲基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基和叔丁氧基羰氧基甲基;
環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分具有3-7、優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)碳原子，并且該環(huán)烷基可被選自下列基團(tuán)的至少一個(gè)取代基取代或未取代，這些基團(tuán)包括上面定義和下面例舉的取代基C、特別是具有1-6、優(yōu)選1-4和更優(yōu)選1或2個(gè)碳原子的烷基，烷基部分具有1-6、優(yōu)選1-4和更優(yōu)選1或2個(gè)碳原子，如1-(環(huán)己烷氧基羰氧基)乙基和(1-甲基環(huán)己基)氧基羰氧基甲基;
(5-烷基或5-芳基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，其中烷基部分具有1-4、優(yōu)選1或2個(gè)碳原子，并且芳基部分同上述定義，但優(yōu)選地是苯基，如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基;以及3-苯并[c]呋喃酮基。
上述的酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基、環(huán)烷氧基羰氧基烷基、(5-烷基或5-芳基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和3-苯并[c]呋喃酮基能夠在體內(nèi)水解，因此是特別優(yōu)選的基團(tuán)，特別是在這些基團(tuán)將在用于治療的最終產(chǎn)物中保持的情況下更是這樣。
其中R2、R3或R4表示烷基，其可以是帶有1-6、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，具體實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基;在這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優(yōu)選甲基和乙基。
其中R2或R3表示結(jié)構(gòu)式為
的基團(tuán)，R6表示羥基保護(hù)基，羥基保護(hù)基可選自現(xiàn)有技術(shù)中用于β-內(nèi)酰胺抗菌素的任何已知保護(hù)基。T.W.Green在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley ＆ Sons)中以及J.F.W.McOmie在“Protective Groups in Organic Chemistry”(Plenum Press)中給出了這些保護(hù)基的實(shí)例，其公開的內(nèi)容在此引作參考。更具體地，這些保護(hù)基中的優(yōu)選基團(tuán)包括取代的甲硅烷基，其中甲硅烷基具有多至3個(gè)并優(yōu)選3個(gè)取代基，這些取代基選自具有1-6個(gè)碳原子的烷基和未取代的或被選自如上定義和下面例舉的取代基C的至少一個(gè)取代基取代的苯基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基;
芳烷基，其優(yōu)選地是具有1-4、優(yōu)選1-3、更優(yōu)選1或2、最優(yōu)選1個(gè)碳原子并被至少一個(gè)(優(yōu)選1，2或3個(gè))如上定義的芳基取代的烷基，如芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐基、1-萘甲基、α-甲基芐基、α，α-二甲基芐基、1-苯基乙基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基，其中優(yōu)選芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基和2-硝基芐基;
氧羰基，其包括芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分定義和示例同上，優(yōu)選芐氧羰基、4-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和二苯甲氧羰基;
鏈烯氧基羰基，其中鏈烯基部分具有2-6、優(yōu)選2或3個(gè)碳原子并可被至少一個(gè)(優(yōu)選1-3、更優(yōu)選1個(gè))鹵原子取代或未取代，如烯丙氧基羰基、2-氯烯丙氧基羰基和2-甲基烯丙氧基羰基;
總共具有2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基，也就是其中烷基部分具有1-6個(gè)碳原子并可以是上面舉例列出的任一個(gè)烷基，而且烷基可以是未取代的或是被至少一個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè)，更優(yōu)選1或3個(gè))鹵原子取代，如2，2，2-三溴乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基和叔丁氧基羰基;以及取代的甲硅烷基烷氧羰基，其中烷氧羰基部分定義和示例同上，并且取代的甲硅烷基部分也是定義和示例同上，如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基;
醚基，包括含氧雜環(huán)基，例如，取代和未取代的四氫吡喃基和四氫呋喃基，如四氫吡喃基;
烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自帶有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1或2個(gè)碳原子，如甲氧基甲基和1-乙氧基乙基;
取代的甲硅烷基烷氧烷基，其中烷氧基部分定義和示例同上，取代的甲硅烷基部分也是定義和示例同上，如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基;以及具有1-6個(gè)碳原子(在鹵代烷?；那闆r是2-6)的烷?；望u代烷?；缫阴；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基和氯代乙?；?。
其中R7表示具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基;在這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和仲丁基，最優(yōu)選甲基。
其中R7表示具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，該烷氧基可以是直鏈或支鏈的，其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、己氧基、和異己氧基。在所有這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，較優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基，最優(yōu)選甲氧基。
其中A代表烷基，該烷基可以是具有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基;在所有這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷基，較優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優(yōu)選甲基和乙基。
其中A代表取代的烷基，該烷基部分可以是任意上述定義和舉例的未取代基團(tuán)，該取代基選自取代基A，其包括羥基，保護(hù)的羥基，如上面那些關(guān)于R6的定義和舉例的羥基，
氨基，保護(hù)的氨基，其中保護(hù)基可以選自在β-內(nèi)酰胺化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任意氨基保護(hù)基，可以有一個(gè)或兩個(gè)這樣的基團(tuán)，較好為一個(gè)這樣的基團(tuán)，例如?；ㄈ缟鲜鲫P(guān)于羥基保護(hù)基定義的其中可以是R6代表的鏈烷?；?alkanoyl)和鹵代鏈烷?；^好的是甲?；?、乙酰基、氯代乙?；?、和丙酰基、和芳基羰基(其中芳基部分可以是上面定義的和下面舉例說明的)，優(yōu)選苯甲?；?，和氧代羰基，其可以是上述關(guān)于羥基保護(hù)基定義的其中可以是R6代表的基團(tuán)，優(yōu)選芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、2，2，2-三溴代乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基;
化學(xué)式-C(＝NR10)NR11R12和-NR13C(＝NR14)R15的基團(tuán)，其中R10，R11，R12，R13和R14獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基(如下面定義和舉例的基團(tuán))和具有1-6個(gè)碳原子的烷基(如上面關(guān)于用A表示的烷基的定義舉例的那些基團(tuán)，優(yōu)選甲基和乙基)或R11和R12一起表示化學(xué)式-(CH2)n-的基團(tuán)，其中n是2-6的整數(shù)，或R10和R11一起表示化學(xué)式-(CH2)p-的基團(tuán)，其中P是2或3，和R15表示氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基(如關(guān)于可用A表示的烷基所定義和舉例的基團(tuán)，優(yōu)選甲基，乙基或丙基)，氨基或保護(hù)的氨基(如上面定義和舉例的)，或R13，R14和R15的任意兩個(gè)一起表示化學(xué)式為-(CH2)p-的基團(tuán)，其中P是2或3。
其中A表示芳基，其可以是在一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)上具有6-14，優(yōu)選6-10，較優(yōu)選6或10，最好6個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)芳香基。該基也可以是未取代的或取代的，如果是取代的，則取代基選自上面定義和下面舉例的取代基C，在有取代基的情況下，在芳基上的取代基數(shù)量沒有特殊的限制，除了例如可能受到取代位置的數(shù)量或可能受到空間約束的影響，但是，一般，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，較優(yōu)選1-4，最優(yōu)選1，2或3個(gè)取代基。另外，在該基團(tuán)被取代時(shí)，優(yōu)選的是其不應(yīng)被也是被另外芳基取代的基團(tuán)進(jìn)一步取代。芳基的具體例為苯基，α-或β-萘基，茚基，菲基和蒽基，其中優(yōu)選具有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳烴基，特別是苯基，α-萘基和β-萘基，最優(yōu)選苯基。
當(dāng)芳基被取代時(shí)，取代基選自取代基C，其包括具有1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基可以是直鏈或支鏈的，其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基;在所有這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基，最優(yōu)選甲基;
具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，該烷氧基可以是直鏈或支鏈的，其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、己氧基、和異己氧基;在所有這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基和異丁氧基，較優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基，最優(yōu)選甲氧基;
鹵素原子，例如氟、氯、溴和碘原子，特別是氟、氯和溴原子;
具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基，也就是烷基部分具有1-6個(gè)碳原子和也可以是上述定義和舉例的任意烷氧基，這樣的烷氧基羰基的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2，3-二甲基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基、己氧基羰基、和異己氧基羰基;在所有這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基，優(yōu)選甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基和異丁氧基羰基，較優(yōu)選甲氧基羰基和乙氧基羰基;
化學(xué)式-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9是相同的或不同的，且每一個(gè)代表氫原子，氨基保護(hù)基(例如上面關(guān)于可包含在取代基A中的基團(tuán)所定義和舉例的基團(tuán))，具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于取代基C所舉例的那些例子)或苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)和r是0或1，只要(q+s)是至少2的整數(shù);和氰基，羥基和硝基。
其中A表示芳烷基，如上面所定義的芳烷基，其例子包括上面舉例具有1-6，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的和至少被一個(gè)芳基取代的任意烷基，例如上面舉例的那些基團(tuán)。對(duì)烷基上的芳基取代基數(shù)量沒有特殊的限制，除了例如受到取代位置的數(shù)量或可能受到空間約束的影響，但是，一般，優(yōu)選1-3個(gè)芳基，較優(yōu)選2或1，最優(yōu)選1個(gè)芳基。芳烷基的芳基形成部分自身可以是未被取代的或可被至少一個(gè)選自如上面定義和下面舉例的取代基C的取代基取代。當(dāng)然，對(duì)芳基上的取代基數(shù)量沒有特殊的限制，除了例如受到取代位置的數(shù)量或可能受到空間約束的影響，但是，一般，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，較優(yōu)選1-3，最優(yōu)選1個(gè)取代基。這些基團(tuán)的具體例子包括芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-氯代芐基、3-氯代芐基、4-氯代芐基、4-溴代芐基、4-氰基芐基、α或β-萘基甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、1-(α或β萘基)乙基、2-(α或β萘基)乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-(α或β萘基)丙基、2-(α或β萘基)丙基、3-(α或β萘基)丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-(α或β萘基)丁基、2-(α或β萘基)丁基、3-(α或β萘基)丁基、4-(α或β萘基)丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-(α或β萘基)戊基、2-(α或β萘基)戊基、3-(α或β萘基)戊基、4-(α或β萘基)戊基、5-(α或β萘基)戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-(α或β萘基)己基、2-(α或β萘基)己基、3-(α或β萘基)己基、4-(α或β萘基)己基、5-(α或β萘基)己基、6-(α或β萘基)己基。在所有這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選苯基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基戊基，較優(yōu)選未取代的芳烷基，最優(yōu)選未取代的芐基和苯乙基。
其中A代表雜環(huán)基，其在一個(gè)和多個(gè)雜環(huán)中具有3-10，較優(yōu)選5-7個(gè)環(huán)原子，至少一個(gè)所說的原子，優(yōu)選1-4和較優(yōu)選1-3個(gè)所說的原子是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，該基團(tuán)可以不被取代或被至少一個(gè)選自碳原子上的取代基B、氮雜原子上的取代基B1和硫雜原子上的形成亞硫?；突酋；难踉拥娜〈〈羞@些基團(tuán)都在下面定義和舉例說明，或其可以代表一個(gè)稠雜環(huán)基，其中上面定義的稠雜環(huán)基被稠合到上面定義的芳基上，優(yōu)選苯基。該稠雜環(huán)基可以是芳香基或非芳香基，但優(yōu)選非芳香基。該基團(tuán)可以是單環(huán)基或其可以含有兩個(gè)或多個(gè)通過稠合或螺附合而相互連接的環(huán)。在這些環(huán)中具有4個(gè)雜原子的基團(tuán)的情況中，我們優(yōu)選其中的3-4個(gè)雜原子應(yīng)當(dāng)是氮原子，或1或0個(gè)應(yīng)當(dāng)是氧或硫原子。在這些環(huán)中具有3個(gè)雜原子的基團(tuán)中，我們優(yōu)選1、2或3個(gè)雜原子應(yīng)當(dāng)是氮原子，相應(yīng)的2、1或0個(gè)雜原子應(yīng)當(dāng)是氧和/或硫原子。在這些環(huán)中具有1或2個(gè)雜原子的基團(tuán)中，雜原子可以任意選自氮原子，氧原子和硫原子。然而，優(yōu)選該基團(tuán)至少含有一個(gè)氮原子。該基可以是被取代的或未被取代的，如果是取代的，該取代基選自如上面定義和下面舉例說明的取代基B、B1和氧原子、該基團(tuán)也可以是飽和的，不飽和的或部分飽和的，如果是完全未飽和的，其在性質(zhì)上可以是芳基的。這樣的非-芳基的例子包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、嗎啉基(尤其是嗎啉代)、硫代嗎啉基、四氫嘧啶基，噻唑烷基、噁唑烷基、六氫嘧啶基、咪唑烷基、八氫吖辛因基和吡唑烷基。在所有這些基團(tuán)中，我們優(yōu)選具有5-6個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)基和至少含有一個(gè)氮原子，和任選一個(gè)氧或硫原子或多個(gè)原子。
這些雜環(huán)基可以任意的與一個(gè)或多個(gè)其它的環(huán)基如芳基和環(huán)烷基(如在這里定義和舉例的)縮合。這樣基團(tuán)的例子包括1，2，3，4-四氫異喹啉基、吡唑啉酮三唑基、十氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、十氫喹啉基、異二氫氮茚基、和二氫吲哚基。
其中A代表一個(gè)取代的烷基，其可以具有1-6個(gè)碳原子和至少用一個(gè)上面定義和舉例的選自雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基的取代基取代。
這樣的雜環(huán)基和用A表示的烷基上的取代基的雜環(huán)基可以是未被取代的或它們可以是被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)和原子取代。對(duì)可能存在的取代基的數(shù)量沒有特別的限制，除了如受到取代原子的數(shù)量或可能受到空間限制的影響。一般，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，最優(yōu)選1-3個(gè)取代基。
在碳原子和硫原子的情況下，這些基團(tuán)可以被1個(gè)(碳原子)或1或2個(gè)(硫原子)氧原子取代，從而形成羰基或亞硫酰基或磺?；?br> 在碳原子的情況下，這些基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基B取代，
取代基B包括具有1-6個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和異己基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和異戊基;
具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、己氧基、和異己氧基;優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基;
羥基、氰基、硝基，鹵素原子，例如，氟、氯、溴和碘原子，具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、4-甲基戊氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、3，3-二甲基丁氧基羰基、2，2-二甲基丁氧基羰基、1，1-二甲基丁氧基羰基、1，2-二甲基丁氧基羰基、1，3-二甲基丁氧基羰基、2，3-二甲基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基、己氧基羰基、和異己氧基羰基;優(yōu)選甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基;羧基，具有3-7個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基;
其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，其每一個(gè)都可以是在上面關(guān)于那些包括取代基B所定義和舉例的基團(tuán)，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、或4-乙氧基丁基;
其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基，其每一個(gè)都可以是在上面關(guān)于那些包括取代基B所定義和舉例的基團(tuán)，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、2-甲氧基羰基丙基、和4-乙氧基羰基丁基;其中烷氧基部分具有1-6個(gè)碳原子的氰基烷基，如氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丙基和4-氰基丁基;
具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，其中烷基部分可以是在上面舉例的那些烷基的任何一個(gè)，和至少具有一個(gè)鹵素取代基;關(guān)于鹵素取代基的數(shù)量沒有限制，該基可以是從一鹵代烷基到高鹵代烷基的任何一個(gè);優(yōu)選具有1-3個(gè)鹵素原子;這樣的基團(tuán)的例子包括三氟甲基、三氯甲基、氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、2-氟代乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯代乙基、2-溴代乙基、3-氟代丙基、2-氟代丙基、4-氯代丁基和3-氟代丁基;
具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基(alkanoyloxy)，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基，優(yōu)選乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或異丁酰氧基;疊氮基，具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、2-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、己硫基和異己硫基，優(yōu)選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和異丁硫基;
具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞硫?；?，例如甲基亞硫?；?、乙基亞硫?；⒈鶃喠蝓；惐鶃喠蝓；⒍』鶃喠蝓；惗』鶃喠蝓；?、仲丁基亞硫?；⑹宥』鶃喠蝓；?、戊基亞硫?；?、異戊基亞硫?；⑿挛旎鶃喠蝓；?、2-甲基丁基亞硫酰基、1-乙基丙基亞硫?；?、4-甲基戊基亞硫?；?、3-甲基戊基亞硫?；?、2-甲基戊基亞硫?；?、1-甲基戊基亞硫?；?、3，3-二甲基丁基亞硫?；?，2-二甲基丁基亞硫?；?，1-二甲基丁基亞硫?；?、1，2-二甲基丁基亞硫?；?、1，3-二甲基丁基亞硫酰基、2，3-二甲基丁基亞硫酰基、2-乙基丁基亞硫酰基、己基亞硫?；彤惣夯鶃喠蝓；?，優(yōu)選甲基亞硫酰基、乙基亞硫?；?、丙基亞硫?；?、異丙基亞硫?；?、丁基亞硫?；彤惗』鶃喠蝓；?
具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，例如甲基磺?；?、乙基磺酰基、丙基磺酰基、異丙基磺酰基、丁基磺?；?、異丁基磺?；?、仲丁基磺?；⑹宥』酋；?、戊基磺酰基、異戊基磺酰基、新戊基磺?；?、2-甲基丁基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、4-甲基戊基磺?；?-甲基戊基磺?；?-甲基戊基磺?；?-甲基戊基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺?；?，2-二甲基丁基磺?；?、1，1-二甲基丁基磺?；?、1，2-二甲基丁基磺?；?、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺?；?、2-乙基丁基磺?；?、己基磺?；彤惣夯酋；?，優(yōu)選甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；?、丁基磺?；虍惗』酋；?
化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)和化學(xué)式-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基。具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自含有0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)，所有這些在上面定義和舉例說明;和如上所示的化學(xué)式為(B-Ⅰ)，(B-Ⅱ)，(B-Ⅲ)，(B-Ⅳ)，(B-Ⅴ)，(B-Ⅵ)，(B-Ⅶ)，(B-Ⅷ)和(B-Ⅸ)的基團(tuán)。
在化學(xué)式(B-Ⅰ)至(B-Ⅸ)中R20代表氫原子，氨基保護(hù)基(例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán))，化學(xué)式-COR26的基團(tuán)，其中R26代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)，或取代的烷基，其可具有1-6個(gè)碳原子和可被至少一個(gè)選自取代基A的取代基取代;
化學(xué)式-C(＝NR16)R17的基團(tuán)，其中R16和R17獨(dú)立地選自氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)，氨基，保護(hù)的氨基(例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán))和氨基保護(hù)基(例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán));
具有1-6個(gè)碳原子的未取代的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)，或具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，其至少被一個(gè)選自下面定義和舉例的取代基D取代。
R21和R22獨(dú)立地選自氫原子、具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)、羥基和保護(hù)的羥基(例如上面關(guān)于R6定義和舉例的那些基團(tuán));
R28和R29獨(dú)立地選自氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)，氨基保護(hù)基(例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán))，氨基，保護(hù)的氨基(例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán))和化學(xué)式-C(＝NR16)R17基團(tuán)，其中R16和R17如上所定義。
R30代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)或具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，該烷基至少被一個(gè)選自羥基(例如1-羥基乙基)和保護(hù)的羥基(如上面關(guān)于R6定義和舉例的那些基團(tuán))的取代基取代。
R31代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)或氨基保護(hù)基(例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán))。
R32代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)或化學(xué)式-NR28R29的基團(tuán)，其中R28和R28如上面所定義。
E代表咪唑基或三唑基。
W代表具有5-8，優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，其中1-4是氮原子，所說的芳香雜環(huán)基是未被取代的或被至少一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基(例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基)取代;這種芳香雜環(huán)基的具體例子包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基和四唑基。
其中在雜環(huán)基中有(是優(yōu)選的)氮原子，其也可以被取代，其取代基選自取代基B1，其包括具有1-6碳原子的烷基，例如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基;
化學(xué)式-C(＝NR16)R17的基團(tuán)，其中R16和R17如上面的定義和舉例;氨基保護(hù)基，例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán);和化學(xué)式-CONR18R19的基團(tuán)，其中R18和R19獨(dú)立地選自具有1-6個(gè)碳原子的烷基(如上面關(guān)于R1舉例的那些烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基)和羧基?；?優(yōu)選氧代羧基，如上面關(guān)于可以用R6代表的氧代羧基所定義和舉例的)。
取代基D選自羥基和保護(hù)的羥基(例如上面關(guān)于R6定義和舉例的那些基團(tuán))，羧基，保護(hù)的羧基(例如上面關(guān)于R1定義和舉例的那些基團(tuán))，氰基，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基(例如上面關(guān)于R7定義和舉例的那些基團(tuán)，優(yōu)選甲氧基)，具有1-6碳原子的烷基磺?；?例如上面關(guān)于取代基B舉例的那些基團(tuán))和化學(xué)式-NHCOR23，-NR24R25，-CONR24R25或-OCONR24R25的基團(tuán)，其中R23，R24和R25獨(dú)立地選自氫原子和具有1-6個(gè)碳原子的烷基(如上面關(guān)于R1舉例的那些基團(tuán)，優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)。
其中R4代表烷基，其可是上面定義和舉例的。該基團(tuán)可以是未被取代的或可以是被一個(gè)或多個(gè)選自取代基E的取代基取代，其包括羥基、保護(hù)的羥基(例如上面關(guān)于R6定義和舉例的那些基團(tuán))，氨基，保護(hù)的氨基(例如上面關(guān)于A舉例的那些基團(tuán))。
其中R4代表鏈烯基，其具有2-6，優(yōu)選3或4個(gè)碳原子，該基團(tuán)是未被取代的或被至少一個(gè)選自上面定義和舉例的取代基E取代。其例子包括乙烯基、烯丙基、甲基烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和4-戊烯基，其中優(yōu)選乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和1-丁烯基，最優(yōu)選乙烯基、烯丙基和1-丁烯基。
其中R4代表芳基或芳烷基，其可以是上面關(guān)于A定義和舉例的任意一個(gè)芳基或芳烷基，對(duì)于A其可以是被取代的或未被取代的。
其中R4代表環(huán)烷基，其具有3-7個(gè)碳原子，該環(huán)烷基是未被取代的或被至少一個(gè)選自上面定義和舉例的取代基C的取代基取代。優(yōu)選具有4-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，這些基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
其中R4代表芳香雜環(huán)基，其在芳香雜環(huán)中具有5-7，較優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子，其可以任意的被稠合到芳基上(如上面定義和舉例的)，優(yōu)選苯基。其具有至少一個(gè)是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，和優(yōu)選具有1-4個(gè)，較優(yōu)選1-3個(gè)，最好1或2個(gè)這樣的雜原子。在這些環(huán)中具有4個(gè)雜原子的基團(tuán)的情況下，我們優(yōu)選其中的3或4個(gè)雜原子應(yīng)當(dāng)是氮原子，或1或0個(gè)應(yīng)當(dāng)是氧或硫原子。在這些環(huán)中具有3個(gè)雜原子的基團(tuán)的情況下，我們優(yōu)選1、2或3個(gè)雜原子應(yīng)當(dāng)是氮原子，相應(yīng)的2、1或0個(gè)雜原子應(yīng)當(dāng)是氧和/或硫原子。在這些環(huán)中具有1或2個(gè)雜原子的基團(tuán)的情況下，雜原子可以任意選自氮原子，氧原子和硫原子。然而，優(yōu)選該基至少含有一個(gè)氮原子。這些芳香雜環(huán)基的例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-咪唑基、3-噻唑基、2-噻恩基和2-呋喃基。這些基團(tuán)可以是未被取代的或他們可以具有一個(gè)或多個(gè)選自上面定義和舉例的取代基c的取代基。
其中R4代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基至少被一個(gè)選自芳香雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基的取代基取代，該雜環(huán)基可以是如上定義和舉例的;該烷基可以是如上面關(guān)于R2等定義和舉例的具有1-6，優(yōu)選1-4，較好1，2或3個(gè)碳原子的烷基的任意一個(gè)，最優(yōu)選甲基和乙基。
在化學(xué)式(Ⅳ)的化合物中，R1可以是和化學(xué)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物相同的。在這化合物中，特別優(yōu)選的基團(tuán)是烷基，尤其是甲基，乙基和叔丁基，芳基烷基，尤其是芐基，二苯甲基，4-硝基芐基和2-硝基芐基，鏈烯基，尤其是烯丙基，2-氯代烯丙基和2-甲基烯丙基，鹵代烷基，尤其是2，2，2-三氯乙基和2，2，2-三溴乙基，和2-三甲基甲硅烷基乙基。
R41也可以是氫原子或羥基保護(hù)基，后者可以是上面關(guān)于R6定義和舉例的任意一個(gè)基團(tuán)。特別優(yōu)選的這種R41基團(tuán)是三取代的甲硅烷基，例如上面舉例的那些基團(tuán)，特別是叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基;
芳烷氧基羰基，例如上面舉例的那些基團(tuán)，優(yōu)選的是芐氧基羰基和4-羥基芐氧基羰基;和未取代的和取代的乙?；?，特別是其中取代基是選自上面定義和舉例的取代基C的那些基團(tuán)，特別是乙?；却阴；图籽趸阴；?br> R42，R43，R45和R46可以代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其可是上面關(guān)于R2和R3定義和舉例的那些烷基，特別優(yōu)選的這類基團(tuán)是甲基，乙基，丙基，異丁基，戊基和己基，在這些基團(tuán)當(dāng)中最優(yōu)選甲基，乙基和丙基。
R42和R43可以代表具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，其可是上面關(guān)于R7定義和舉例的那些烷氧基，特別優(yōu)選甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丁氧基，戊氧基和己氧基，在這些基團(tuán)當(dāng)中最優(yōu)選甲氧基，乙氧基和丙氧基。
R42和R43可以代表鹵素原子，例如氟、氯、溴或碘原子，其中優(yōu)選氟、氯、溴原子，最優(yōu)選氟和氯原子。
R42，R45和R46可以代表芳基，其可是上面關(guān)于R4定義和舉例的那些芳基。特別優(yōu)選的這樣的基團(tuán)是苯基。其中R42代表芳氧基，其可以是上面關(guān)于R4定義和舉例的芳基的任何相當(dāng)?shù)姆纪榛?。特別優(yōu)選的這樣的基團(tuán)是苯氧基。
優(yōu)選的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物是這樣的化合物，其中(1)R1代表氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基且至少被一個(gè)芳基取代的芳烷基，如上面所述，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，其可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的三個(gè)或兩個(gè)或一個(gè)是具有1-5個(gè)碳原子的烷基，和沒有取代基、一個(gè)或兩個(gè)取代基是芳基，如上面定義的，酰氧基烷基，其中?；糠质蔷哂?-6個(gè)碳原子的鏈烷?；头蓟糠志哂?-6個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自都具有1-6個(gè)碳原子，環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分具有3-7個(gè)環(huán)碳原子且可以是未被取代的或至少被一個(gè)選自上述定義的取代基C的取代基取代，其烷基部分具有1-6個(gè)碳原子，(5-烷基或5-芳基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基其中烷基部分具有1-4個(gè)碳原子和芳基部分如上面定義，或3-苯并[c]呋喃酮基(2)R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基和如下化學(xué)式的基團(tuán)
其中R5表示氫原子或甲基;和R6代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有三個(gè)選自具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，如上面所述，其中，具有1-4個(gè)碳原子的烷基至少被一個(gè)芳基取代，芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分如上面所述，鏈烯氧基羰基，其中鏈烯基部分具有2-6個(gè)碳原子且是未被取代的或被至少一個(gè)鹵素原子取代，烷氧基羰基，其具有2-7個(gè)碳原子，取代的甲硅烷基烷氧基羰基，其中，該烷氧基羰基部分和取代的甲硅烷基部分如上定義，含氧雜環(huán)基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-6個(gè)碳原子，取代的甲硅烷基烷氧基烷基，其中，該烷氧基烷基部分和取代的甲硅烷基部分如上定義，或具有不大于6個(gè)碳原子的鏈烷?；螓u代鏈烷?；?
或
R2和R3一起代表化學(xué)式＝C(CH3)CH2OR6的基團(tuán)，其中R6如上面定義;
(3)X是硫原子或化學(xué)式＞CHR7的基團(tuán)。其中R7代表氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基或具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基;和(4)A代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可未被取代或被1或2選自如下面定義的取代基Aa的取代基取代，芳基，如下面定義的，芳烷基，其中具有1-3個(gè)碳原子的烷基至少被一個(gè)如下面定義的芳基所取代，具有4-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，所說原子的至少一個(gè)是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所說的基團(tuán)是未被取代的或被至少一個(gè)選自碳原子上的取代基Aa，氮雜原子上的取代基Ba1，和在硫雜原子上的形成亞硫?；蚧酋；难踉尤〈羞@些基團(tuán)如下所定義;
具有1-3個(gè)碳原子的烷基，其被至少一個(gè)選自如上所述的雜環(huán)基的取代基取代;
所說的芳基是具有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳香碳環(huán)基，其可未被取代或被至少一個(gè)選自下面定義的取代基Ca的取代基取代;
所說的取代基Aa選自羥基，保護(hù)的羥基，氨基，保護(hù)的氨基，化學(xué)式-C(＝NR10)NR11R12的基團(tuán)，其中R10，R11和R12獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基和具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或R11和R12一起代表化學(xué)式-(CH2)n-的基團(tuán)，其中n是2-6的整數(shù)，或R10和R11一起代表化學(xué)式-(CH2)p-的基團(tuán)，其中p是2或3，和化學(xué)式-NR13C(＝NR14)R15的基團(tuán)，其中R13和R14獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基和具有1-6碳原子的烷基，和R15選自氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，氨基或保護(hù)的氨基，或R13，R14和R15的任意兩個(gè)一起表示化學(xué)式-(CH2)p-，其中p是2或3，所說的取代基Ba選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子，氰基，硝基，具有2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基，羧基，氧原子，與環(huán)碳原子形成羰基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)和化學(xué)式-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)，和化學(xué)式(B-Ⅰ)，(B-Ⅱ)，(B-Ⅲ)，(B-Ⅳ)，(B-Ⅴ)，(B-Ⅵ)，(B-Ⅶ)，(B-Ⅷ)和(B-Ⅸ)的基團(tuán)，如上所定義;
所說的取代基Ba1選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，氨基保護(hù)基，化學(xué)式-C(＝NR16)R17的基團(tuán)，其中R16和R17如上所定義，氨基保護(hù)基和化學(xué)式-CONR18R19的基團(tuán)，其中R18和R19獨(dú)立地選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；捅郊柞；?
所說的取代基C選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素原子，具有2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基，化學(xué)式-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9如上所定義，氰基，羥基和硝基。
本發(fā)明的化學(xué)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的較優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中(5)R1代表氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子的烷基且至少被一個(gè)苯基取代的芳烷基，具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的三個(gè)或兩個(gè)是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，和沒有取代基或一個(gè)取代基是苯基，
酰氧基烷基，其中?；糠质蔷哂?-5個(gè)碳原子的鏈烷酰基，和烷基部分具有1或2個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自都具有1-4個(gè)碳原子，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基，或3-苯并[c]呋喃酮基(6)R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基和化學(xué)式如下的基團(tuán)
其中R5表示氫原子或甲基;和R6代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有3個(gè)選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，其中，具有1-4個(gè)碳原子的烷基至少被一個(gè)如上定義的芳基取代，具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基，四氫吡喃基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-4個(gè)碳原子，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；螓u代鏈烷?；?br> 或R2和R3一起代表化學(xué)式＝C(CH3)CH2OR6的基團(tuán)，其中R6如上面定義;
(7)X是硫原子或化學(xué)式＞CHR7的基團(tuán)，其中R7代表氫原子，具有1或2個(gè)碳原子的烷基或具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基;和(8)A代表具有1或2個(gè)碳原子的烷基，其可未被取代或被1或2個(gè)選自下面定義的取代基Ab的取代基取代，苯基，其可是未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自下面定義的取代基Cb的取代基取代，芳烷基，其中具有1-3個(gè)碳原子的烷基至少被一個(gè)苯基取代，或未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自下面定義的取代基Cb的取代基取代，具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，所說原子的1-3個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所說的基團(tuán)未被取代的或被至少一個(gè)選自碳原子上的取代基Bb，氮雜原子上的取代基Bb1，和在硫雜原子上的形成亞硫酰基或磺?；难踉尤〈?，所有這些基團(tuán)如下定義;
所說的取代基Ab選自羥基，保護(hù)的羥基，氨基，保護(hù)的氨基，所說的取代基Bb選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子，
氰基，硝基，具有2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基，羧基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)和化學(xué)式-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基、具有1或2個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)，和化學(xué)式(B-Ⅰ)，(B-Ⅱ)，(B-Ⅲ)，(B-Ⅳ)，(B-Ⅴ)，(B-Ⅵ)，(B-Ⅶ)，(B-Ⅷ)和(B-Ⅸ)的基團(tuán)，如上所定義;
所說的取代基Bb1選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，氨基保護(hù)基，化學(xué)式-C(＝NR16)R17的基團(tuán)，其中R16和R17如上所定義，氨基保護(hù)基和化學(xué)式-CONR18R19的基團(tuán)，其中R18和R19獨(dú)立地選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；捅郊柞；?
所說的取代基Cb選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素原子，化學(xué)式-CONR18R19的基團(tuán)，其中R8和R9如上所定義，氰基，羥基和硝基。
本發(fā)明的化學(xué)式(Ⅳ)的較優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中(9)R1代表
氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基且至少被一個(gè)如上定義的芳基取代的芳烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，其可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的三個(gè)或兩個(gè)或一個(gè)是具有1-5個(gè)碳原子的烷基，和沒有取代基、一個(gè)或兩個(gè)取代基是芳基，如上面定義，酰氧基烷基，其?；糠质蔷哂?-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?，芳基部分具有1-6個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自都具有1-6個(gè)碳原子，環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分具有3-7個(gè)環(huán)碳原子且可以是未被取代的或至少被一個(gè)選自上面定義的取代基C的取代基取代，烷基部分具有1-6個(gè)碳原子，(5-烷基或5-芳基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基，其中烷基部分具有1-4個(gè)碳原子，芳基部分如上面定義，或3-苯并[c]呋喃酮基(10)R41代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有3個(gè)選自具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，其中，具有1-4個(gè)碳原子的烷基至少被一個(gè)芳基取代，如上面所定義，芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分如上面所定義，鏈烯氧基羰基，其中鏈烯基部分具有2-6碳原子且是未被取代的或被至少一個(gè)鹵素原子取代，烷氧基羰基，其具有2-7個(gè)碳原子，取代的甲硅烷基烷氧基羰基，其中，該烷氧基羰基部分和取代的甲硅烷基部分如上所定義，含氧雜環(huán)基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-6個(gè)碳原子，取代的甲硅烷基烷氧基烷基，其中，該烷氧基烷基部分和取代的甲硅烷基部分如上所定義，具有不大于6個(gè)碳原子的鏈烷?；螓u代鏈烷?；?
(11)R42代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素原子、如下定義的芳基或其芳基部分如下所定義的芳氧基;
(12)R43代表氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、硝基、化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)，和(13)R45和R46獨(dú)立地選自如下定義的具有1-4個(gè)碳原子的烷基和芳基，或R45和R46一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1。
式(Ⅳ)的更優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中(14)R1代表氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，其是具有1或2個(gè)碳原子的烷基并至少被一個(gè)苯基所取代，具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的所有三個(gè)或兩個(gè)是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，和沒有或一個(gè)取代基是苯基，酰氧基烷基，其?；糠质蔷哂?-5個(gè)碳原子的鏈烷?；榛糠志哂?或2個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自都具有1-4個(gè)碳原子，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基，或3-苯并[c]呋喃酮基所說的芳基是具有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳香碳環(huán)基，其是未被取代的或被至少一個(gè)選自上面定義的取代基Ca的取代基取代，(15)R41代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有3個(gè)選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，其是，具有1或2個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)如上面所定義的芳基取代，芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分如上面所定義，烷氧基羰基，其具有2-5個(gè)碳原子，四氫吡南基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-4個(gè)碳原子，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷酰基或鹵代鏈烷酰基;
(16)R42代表具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素原子，苯基或苯氧基;
(17)R43代表氫原子、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、硝基、化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基，具有1或2個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)，和(18)R45和R46獨(dú)立地選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R45和R46一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1。
化學(xué)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物的具體例子在下面的表1和2中給出，本發(fā)明的化學(xué)式(Ⅳ)的化合物的具體例子在化學(xué)式(Ⅰ-3)和(Ⅰ-4)中表明，其中取代基分別表明在下表3和4中，也就是表3是關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ-3)的化合物，表4是關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ-4)的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物是那些具有在化學(xué)式(Ⅰ-3a)和(Ⅰ-4a)所示結(jié)構(gòu)的化合物。用R4表示的某些基團(tuán)用下面的化學(xué)式(1-1)至(1-30)表明。
在表中，使用如下縮寫詞AC 乙?；鵄II 烯丙基AZP 全氫化吖庚因基Bu 丁基iBu 異丁基Bz 芐基Et 乙基Imid 咪唑基Ithiz 異噻唑基Me 甲基Ph 苯基Piz 哌嗪基PNB 4-硝基芐基PNZ 4-硝基芐氧基羰基Pr 丙基iPr 異丙Pyr 吡啶基Pyrd 吡咯烷基Pyrz 吡唑烷基TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基Tht 1-氧代四氫噻吩-3-基TMS 三甲基甲硅烷基G 氫，TMS，TBS或PNZ
表1化合物No. R1R2R3R4X1-1 PNB H 1-(G-O)Et 1-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >CH(CH3)1-2 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH(CH3)1-3 PNB H 1-(G-O)Et 4-NO2Bz >CH(CH3)1-4 PNB H 1-(G-O)Et Ph >CH(CH3)1-5 PNB H 1-(G-O)Et 1-[1-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH(CH3)1-6 PNB H 1-(G-O)Et 2-[1-Azp.CO]Ph >CH(CH3)1-7 PNB H 1-(G-O)Et 1-PNZ-5-[4-(2--PNZ.OEt)PizCO]Pyrd >CH(CH3)1-8 PNB H 1-(G-O)Et -CH2-C(NMe2)=N.PNZ >CH(CH3)1-9 PNB H 1-(G-O)Et 1,2-di(PNZ)-4-Pyrz >CH(CH3)1-10 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-1) >CH(CH3)1-11 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-2) >CH(CH3)1-12 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-3) >CH(CH3)1-13 PNB H 1-(G-O)Et 1-PNZ-5-PhSCO-3-Pyrd >CH(CH3)1-14 PNB H 1-(G-O)Et 5-氧代-2-Pyrd >CH(CH3)1-15 PNB H 1-(G-O)Et 5-氧代-3-Pyrd >CH(CH3)1-16 PNB H 1-(G-O)Et 2-氧代-3-Pip >CH(CH3)1-17 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-4) >CH(CH3)1-18 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-5) >CH(CH3)1-19 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-6) >CH(CH3)1-20 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-7) >CH(CH3)1-21 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-8) >CH(CH3)1-22 PNB H 1-(G-O)Et 1-PNZ-5-[4-(2-HOEt)--1-PizCO]-3-Pyrd >CH(CH3)1-23 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-9) >CH(CH3)1-24 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-10) >CH(CH3)1-25 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-11) >CH(CH3)1-26 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-12) >CH(CH3)
表1(續(xù))化合物No. R1R2R3R4X1-27 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-13) >CH(CH3)1-28 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-14) >CH(CH3)1-29 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-15) >CH(CH3)1-30 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-16) >CH(CH3)1-31 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-17) >CH(CH3)1-32 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-18) >CH(CH3)1-33 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-19) >CH(CH3)1-34 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-20) >CH(CH3)1-35 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-21) >CH(CH3)1-36 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-22) >CH(CH3)1-37 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-23) >CH(CH3)1-38 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-24) >CH(CH3)1-39 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-25) >CH(CH3)1-40 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-26) >CH(CH3)1-41 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-27) >CH(CH3)1-42 PNB H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-28) >CH(CH3)1-43 PNB H 1-(G-O)Et 1-[1-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH21-44 PNB H 1-(G-O)Et 2-(PNZ-N=CH-NH)Et >CH21-45 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH21-46 PNB H 1-(G-O)Et 1-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >CH21-47 All H 1-(G-O)Et 1-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >CH(CH3)1-48 All H 1-(G-O)Et 化學(xué)式(1-11) >CH(CH3)1-49 All H 1-(G-O)Et 2-氧代-3-Pip >CH(CH3)1-50 All H 1-(G-O)Et 5-氧代-3-Pyrd >CH(CH3)1-51 PNB 化學(xué)式(1-29) 1-[1-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH21-52 PNB H Et 1-[1-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH21-53 PNB H 1-HO-1-MeEt 1-[1-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >CH2
表1(續(xù))化合物No. R1R2R3R4X1-54 PNB H 1-(G-O)Et 1-[1-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd >S1-55 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.PNZ >S1-56 PNB H 1-(G-O)Et 1-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd >S1-57 PNB H 1-(G-O)Et Tht >S1-58 PNB H 1-(G-O)Et Et >CH(CH3)
表2化合物No. k R1R2R3R4X2-1 1 PNB H 1-(G-O)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3)2-2 2 PNB H 1-(G-O)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3)2-3 1 PNB H 1-(G-O)Et 2-[1-Azp.CO)Ph >CH(CH3)2-4 2 PNB H 1-(G-O)Et 2-[1-Azp.CO)Ph >CH(CH3)2-5 1 PNB H 1-(G-O)Et 2-PyrMe >CH(CH3)2-6 2 PNB H 1-(G-O)Et 2-PyrMe >CH(CH3)2-7 1 PNB H 1-(G-O)Et (3-Me-2-Pyr)Me >CH(CH3)2-8 2 PNB H 1-(G-O)Et (3-Me-2-Pyr)Me >CH(CH3)2-9 1 PNB H 1-(G-O)Et (1-Me-2-Imid)Me >CH(CH3)2-10 2 PNB H 1-(G-O)Et (1-Me-2-Imid)Me >CH(CH3)2-11 1 PNB H 1-(G-O)Et (3-Ithiz)Me >CH(CH3)2-12 2 PNB H 1-(G-O)Et (3-Ithiz)Me >CH(CH3)2-13 1 PNB H 1-(G-O)Et 2-Pyr >CH(CH3)2-14 2 PNB H 1-(G-O)Et 2-Pyr >CH(CH3)2-15 1 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH(CH3)2-16 2 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH(CH3)2-17 1 PNB H 1-(G-O)Et Ph >CH(CH3)2-18 2 PNB H 1-(G-O)Et Ph >CH(CH3)2-19 1 PNB H 1-(G-O)Et Et >CH(CH3)2-20 2 PNB H 1-(G-O)Et Et >CH(CH3)2-21 1 PNB H 1-(G-O)Et Bz >CH(CH3)2-22 2 PNB H 1-(G-O)Et Bz >CH(CH3)2-23 1 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.Ac >CH22-24 1 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.PNZ >CH22-25 1 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2OH >CH22-26 1 PNB H 1-(G-O)Et -CH=CH-NH.Ac >CH22-27 1 PNB 化學(xué)式(1-30) -CH2CH2NH.Ac >CH22-28 1 PNB H 1-HO-1-MeEt -CH2CH2NH.Ac >CH22-29 1 PNB H Et -CH2CH2NH.Ac >CH2
表2(續(xù))化合物No. k R1R2R3R4X2-30 1 PNB H 1-(G-O)Et Ph >CH22-31 1 PNB H 1-(G-O)Et Et >CH22-32 1 PNB H 1-(G-O)Et Bz >CH22-33 1 PNB H 1-(G-O)Et Et >S2-34 1 PNB H 1-(G-O)Et -CH2CH2NH.PNZ >S2-35 1 All H 1-(G-O)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3)2-36 2 All H 1-(G-O)Et 2-(Et2NCO)Ph >CH(CH3)2-37 1 All H 1-(G-O)Et (3-Me-2-Pyr)Me >CH(CH3)2-38 2 All H 1-(G-O)Et (3-Me-2-Pyr)Me >CH(CH3)2-39 1 All H 1-(G-O)Et (2-Pyr)Me >CH(CH3)2-40 2 All H 1-(G-O)Et (2-Pyr)Me >CH(CH3)2-41 1 All H 1-(G-O)Et 2-Pyr >CH(CH3)2-42 2 All H 1-(G-O)Et 2-Pyr >CH(CH3)2-43 1 All H 1-(G-O)Et Ph >CH(CH3)2-44 2 All H 1-(G-O)Et Ph >CH(CH3)2-45 1 All H 1-(G-O)Et Et >CH(CH3)2-46 2 All H 1-(G-O)Et Et >CH(CH3)2-47 1 All H 1-(G-O)Et Bz >CH(CH3)2-48 2 All H 1-(G-O)Et Bz >CH(CH3)
表3化合物No. R41R43R1R45R46i3-1 TBS H PNB Me Me 03-2 TBS H PNB Me Me 13-3 TBS H PNB Me Me 23-4 TBS H PNB Et Et 03-5 TBS H PNB Et Et 13-6 TBS H PNB Et Et 23-7 TBS H PNB Pr Pr 03-8 TBS H PNB Pr Pr 13-9 TBS H PNB Pr Pr 23-10 TBS H PNB iPr Pr 03-11 TBS H PNB iPr Pr 13-12 TBS H PNB iPr Pr 23-13 TBS H PNB Me Et 03-14 TBS H PNB Me Et 13-15 TBS H PNB Me Et 23-16 TBS H PNB iBu iBu 03-17 TBS H PNB iBu iBu 13-18 TBS H PNB iBu iBu 23-19 TBS H PNB Bu Bu 03-20 TBS H PNB Bu Bu 13-21 TBS H PNB Bu Bu 23-22 TBS H PNB Et Pr 03-23 TBS H PNB Et Pr 13-24 TBS H PNB Et Pr 23-25 TBS H PNB Me Bu 03-26 TBS H PNB Me Bu 13-27 TBS H PNB Me Bu 23-28 TMS H PNB Me Me 0
表3(續(xù))化合物No. R41R43R1R45R46i3-29 TMS H PNB Me Me 13-30 TMS H PNB Me Me 23-31 TMS H PNB Et Et 03-32 TMS H PNB Et Et 13-33 TMS H PNB Et Et 23-34 TMS H PNB Pr Pr 03-35 TMS H PNB Pr Pr 13-36 TMS H PNB Pr Pr 23-37 TMS H PNB iBu iBu 03-38 TMS H PNB iBu iBu 13-39 TMS H PNB iBu iBu 23-40 TMS H PNB Bu Bu 03-41 TMS H PNB Bu Bu 13-42 TMS H PNB Bu Bu 23-43 TMS H PNB iPr Et 03-44 TMS H PNB iPr Et 13-45 TMS H PNB iPr Et 23-46 H H PNB Me Me 03-47 H H PNB Me Me 13-48 H H PNB Me Me 23-49 H H PNB Et Et 03-50 H H PNB Et Et 13-51 H H PNB Et Et 23-52 H H PNB Pr Pr 03-53 H H PNB Pr Pr 13-54 H H PNB Pr Pr 23-55 H H PNB iBu iBu 03-56 H H PNB iBu iBu 1
表3(續(xù))化合物No. R41R43R1R45R46i3-57 H H PNB iBu iBu 23-58 H H PNB Bu Bu 03-59 H H PNB Bu Bu 13-60 H H PNB Bu Bu 23-61 H H PNB iPr Et 03-62 H H PNB iPr Et 13-63 H H PNB iPr Et 23-64 H H All Me Me 03-65 H H All Me Me 13-66 H H All Me Me 23-67 H H All Et Et 03-68 H H All Et Et 13-69 H H All Et Et 23-70 H H All Pr Pr 03-71 H H All Pr Pr 13-72 H H All Pr Pr 23-73 H H All iBu iBu 03-74 H H All iBu iBu 13-75 H H All iBu iBu 23-76 H H All Bu Bu 03-77 H H All Bu Bu 13-78 H H All Bu Bu 23-79 TMS H All Me Me 03-80 TMS H All Me Me 13-81 TMS H All Me Me 23-82 TMS H All Et Et 03-83 TMS H All Et Et 13-84 TMS H All Et Et 2
表3(續(xù))化合物No. R41R43R1R45R46i3-85 TMS H All Pr Pr 03-86 TMS H All Pr Pr 13-87 TMS H All Pr Pr 23-88 TMS H All iBu iBu 03-89 TMS H All iBu iBu 13-90 TMS H All iBu iBu 23-91 TMS H All Bu Bu 03-92 TMS H All Bu Bu 13-93 TMS H All Bu Bu 23-94 TBS H All Me Me 03-95 TBS H All Me Me 13-96 TBS H All Me Me 23-97 TBS H All Et Et 03-98 TBS H All Et Et 13-99 TBS H All Et Et 23-100 TBS H All Pr Pr 03-101 TBS H All Pr Pr 13-102 TBS H All Pr Pr 23-103 TBS H All iBu iBu 03-104 TBS H All iBu iBu 13-105 TBS H All iBu iBu 23-106 TBS H All Bu Bu 03-107 TBS H All Bu Bu 13-108 TBS H All Bu Bu 23-109 TBS H All Me Et 03-110 TBS H All Me Et 13-111 TBS H All Me Et 23-112 TMS H All Me Et 0
表3(續(xù))化合物No. R41R43R1R45R46i3-113 TMS H All Me Et 13-114 TMS H All Me Et 23-115 H H All Me Et 03-116 H H All Me Et 13-117 H H All Me Et 23-118 H H All Et Pr 03-119 H H All Et Pr 13-120 H H All Et Pr 23-121 TMS H All Et Pr 03-122 TMS H All Et Pr 13-123 TMS H All Et Pr 23-124 TBS H All Et Pr 03-125 TBS H All Et Pr 13-126 TBS H All Et Pr 23-127 TMS H PNB Me Et 03-128 TMS H PNB Me Et 13-129 TMS H PNB Me Et 23-130 H H PNB Me Et 03-131 H H PNB Me Et 13-132 H H PNB Me Et 23-133 H H PNB Et Pr 03-134 H H PNB Et Pr 13-135 H H PNB Et Pr 23-136 TMS H PNB Et Pr 03-137 TMS H PNB Et Pr 13-138 TMS H PNB Et Pr 23-139 PNZ H PNB Et Et 03-140 PNZ H PNB Et Et 1
表3(續(xù))化合物No. R41R43R1R45R46i3-141 PNZ H PNB Et Et 23-142 PNZ H PNB Me Me 03-143 PNZ H PNB Me Me 13-144 PNZ H PNB Me Me 23-145 PNZ H PNB iBu iBu 03-146 PNZ H PNB iBu iBu 13-147 PNZ H PNB iBu iBu 23-148 PNZ H PNB Bu Bu 03-149 PNZ H PNB Bu Bu 13-150 PNZ H PNB Bu Bu 23-151 PNZ H PNB Ph Pr 03-152 PNZ H PNB Ph Pr 13-153 PNZ H PNB Ph Pr 23-154 PNZ H All Et Et 03-155 PNZ H All Et Et 13-156 PNZ H All Et Et 23-157 TBS H PNB Me Ph 03-158 TBS H PNB Me Ph 13-159 TBS H PNB Me Ph 23-160 TMS H PNB Me Ph 03-161 TMS H PNB Me Ph 13-162 TMS H PNB Me Ph 23-163 H H PNB Me Ph 03-164 H H PNB Me Ph 13-165 H H PNB Me Ph 23-166 TBS H PNB Et Ph 03-167 TBS H PNB Et Ph 13-168 TBS H PNB Et Ph 2
表3(續(xù))化合物No. R41R43R1R45R46i3-169 TMS H PNB Et Ph 03-170 TMS H PNB Et Ph 13-171 TMS H PNB Et Ph 23-172 H H PNB Et Ph 03-173 H H PNB Et Ph 13-174 H H PNB Et Ph 23-175 TBS 6-Me PNB Et Et 13-176 TBS 5-Me PNB Et Et 13-177 TBS 4-Me PNB Et Et 13-178 TBS 5-NO2PNB Et Et 13-179 TBS 5-Cl PNB Et Et 13-180 TBS 4-OMe PNB Et Et 13-181 TBS 6-Cl PNB Et Et 13-182 TBS 3-Me PNB Et Et 1
表4化合物No. R41R43R1A i4-1 TBS H PNB -(CH2)2- 04-2 TBS H PNB -(CH2)3- 04-3 TBS H PNB -(CH2)4- 04-4 TBS H PNB -(CH2)5- 04-5 TBS H PNB -(CH2)6- 04-6 TBS H PNB -(CH2)7- 04-7 TBS H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 04-8 TBS H PNB -(CH2)2- 14-9 TBS H PNB -(CH2)3- 14-10 TBS H PNB -(CH2)4- 14-11 TBS H PNB -(CH2)5- 14-12 TBS H PNB -(CH2)6- 14-13 TBS H PNB -(CH2)7- 14-14 TBS H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 14-15 TBS H PNB -(CH2)2- 24-16 TBS H PNB -(CH2)3- 24-17 TBS H PNB -(CH2)4- 24-18 TBS H PNB -(CH2)5- 24-19 TBS H PNB -(CH2)6- 24-20 TBS H PNB -(CH2)7- 24-21 TBS H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 24-22 TMS H PNB -(CH2)2- 04-23 TMS H PNB -(CH2)3- 04-24 TMS H PNB -(CH2)4- 04-25 TMS H PNB -(CH2)5- 04-26 TMS H PNB -(CH2)6- 04-27 TMS H PNB -(CH2)7- 04-28 TMS H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 0
表4(續(xù))化合物No. R41R43R1A i4-29 TMS H PNB -(CH2)2- 14-30 TMS H PNB -(CH2)3- 14-31 TMS H PNB -(CH2)4- 14-32 TMS H PNB -(CH2)5- 14-33 TMS H PNB -(CH2)6- 14-34 TMS H PNB -(CH2)7- 14-35 TMS H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 14-36 TMS H PNB -(CH2)2- 24-37 TMS H PNB -(CH2)3- 24-38 TMS H PNB -(CH2)4- 24-39 TMS H PNB -(CH2)5- 24-40 TMS H PNB -(CH2)6- 24-41 TMS H PNB -(CH2)7- 24-42 TMS H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 24-43 H H PNB -(CH2)2- 04-44 H H PNB -(CH2)3- 04-45 H H PNB -(CH2)4- 04-46 H H PNB -(CH2)5- 04-47 H H PNB -(CH2)6- 04-48 H H PNB -(CH2)7- 04-49 H H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 04-50 H H PNB -(CH2)2- 14-51 H H PNB -(CH2)3- 14-52 H H PNB -(CH2)4- 14-53 H H PNB -(CH2)5- 14-54 H H PNB -(CH2)6- 14-55 H H PNB -(CH2)7- 14-56 H H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 1
表4(續(xù))化合物No. R41R43R1A i4-57 H H PNB -(CH2)2- 24-58 H H PNB -(CH2)3- 24-59 H H PNB -(CH2)4- 24-60 H H PNB -(CH2)5- 24-61 H H PNB -(CH2)6- 24-62 H H PNB -(CH2)7- 24-63 H H PNB -(CH2)2O(CH2)2- 24-64 H H All -(CH2)4- 04-65 H H All -(CH2)5- 04-66 H H All -(CH2)6- 04-67 H H All -(CH2)6- 14-68 H H All -(CH2)5- 14-69 H H All -(CH2)4- 14-70 H H All -(CH2)4- 24-71 H H All -(CH2)5- 24-72 H H All -(CH2)6- 24-73 TMS H All -(CH2)6- 04-74 TMS H All -(CH2)5- 04-75 TMS H All -(CH2)4- 04-76 TMS H All -(CH2)4- 14-77 TMS H All -(CH2)5- 14-78 TMS H All -(CH2)6- 14-79 TMS H All -(CH2)6- 24-80 TMS H All -(CH2)5- 24-81 TMS H All -(CH2)4- 24-82 TBS H All -(CH2)4- 04-83 TBS H All -(CH2)5- 04-84 TBS H All -(CH2)6- 0
表4(續(xù))化合物No. R41R43R1A i4-85 TBS H All -(CH2)6- 14-86 TBS H All -(CH2)5- 14-87 TBS H All -(CH2)4- 14-88 TBS H All -(CH2)4- 24-89 TBS H All -(CH2)5- 24-90 TBS H All -(CH2)6- 24-91 PNZ H PNB -(CH2)6- 04-92 PNZ H PNB -(CH2)5- 04-93 PNZ H PNB -(CH2)4- 04-94 PNZ H PNB -(CH2)4- 14-95 PNZ H PNB -(CH2)5- 14-96 PNZ H PNB -(CH2)6- 14-97 PNZ H PNB -(CH2)6- 24-98 PNZ H PNB -(CH2)5- 24-99 TBS 4-Me PNB -(CH2)6- 14-100 TBS 5-Cl PNB -(CH2)6- 14-101 TBS 5-NO2PNB -(CH2)6- 14-102 TBS 6-Cl PNB -(CH2)6- 14-103 TBS 4-Me PNB -(CH2)6- 04-104 TBS 5-Cl PNB -(CH2)6- 04-105 TBS 5-NO2PNB -(CH2)6- 04-106 TBS 6-Cl PNB -(CH2)6- 04-107 TBS 4-Me PNB -(CH2)6- 24-108 TBS 5-Cl PNB -(CH2)6- 24-109 TBS 5-NO2PNB -(CH2)6- 24-110 TBS 6-Cl PNB -(CH2)6- 24-111 TBS 4-Me PNB -(CH2)4- 14-112 TBS 5-Cl PNB -(CH2)4- 14-113 TBS 5-NO2PNB -(CH2)4- 1
在上表所列的化合物中，優(yōu)選的化合物是下列編號(hào)的化合物3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-7，3-8，3-9，3-28，3-29，3-30，3-31，3-32，3-33，3-34，3-35，3-36，3-46，3-47，3-48，3-49，3-50，3-51，3-52，3-53，3-54，3-64，3-65，3-66，3-67，3-68，3-69，3-79，3-80，3-81，3-82，3-83，3-84，4-3，4-4，4-5，4-7，4-10，4-11，4-12，4-14，4-17，4-18，4-19，4-21，4-24，4-26，4-28，4-31，4-33，4-35，4-38，4-40，4-42，4-45，4-47，4-49，4-52，4-54，4-56，4-59，4-61和4-63。較優(yōu)選的化合物是編號(hào)為3-4，3-5，3-6，3-31，3-32，3-33，3-49，3-50，3-51，4-5，4-12，4-19，4-26，4-33，4-40，4-47，4-54，和4-61的化合物。最優(yōu)選的化合物是下列編號(hào)的化合物。3-31.2-(2-二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
3-32.2-(2-二乙基氨基甲?；交?亞硫?；?-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
3-33.2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
3-49.2-(2-二乙基氨基甲?；交蚧?-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
3-50.2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
3-51.2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
4-26.2-[2-(全氫化吖庚因基羰基)苯硫基]-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
4-33.2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基亞硫?；鵠-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
4-40.2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基磺?；鵠-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
4-47.2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯硫基]-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
4-54.2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基亞硫?；鵠-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
4-61.2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基磺酰基]-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯;
根據(jù)本發(fā)明，在有金屬鹽的存在下，化學(xué)式(Ⅱ)的化合物，其包括化學(xué)式(Ⅳ)的新化合物，可以通過與化學(xué)式(Ⅲ)的化合物，ASH(其中A如上所述)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成所需的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物。該金屬鹽是元素周期表中第Ⅱ族或第Ⅲ族金屬的鹽。
在屬于第Ⅱ族金屬的鹽的情況下，該金屬可以是選自A或B族。A族金屬包括鈹、鎂、鈣、鍶、鋇、鐳。第Ⅱ族的B族金屬包括鋅、鎘和汞，但在應(yīng)用本發(fā)明的方法中這些金屬并不是優(yōu)選的。因此，A族的金屬是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的是鎂或鈣鹽，最優(yōu)選的是鎂鹽。在所有這些金屬鹽當(dāng)中，我們特別優(yōu)選金屬鹵化物，例如氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂或溴化鈣;
該金屬與醚的絡(luò)合物，例如溴化鎂-二乙醚絡(luò)合物;
該金屬鹵化物或醚絡(luò)合物與有機(jī)堿的混合物，例如三乙基胺、二異丙基乙胺、1-乙基哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-5-十一碳烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷或1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-5-壬烯[例如，該混合物可通過將屬于Ⅱ族的金屬鹵化物或其醚絡(luò)合物懸浮在溶劑中然后加入有機(jī)堿(該金屬鹽與該有堿的摩爾比優(yōu)選為10∶1至1∶1)來制備];
屬于Ⅱ族的金屬的酰胺，其具有化學(xué)式(Ⅴ);
屬于Ⅱ族金屬的醇化物和其具有化學(xué)式(Ⅵ);或通過將堿金屬酰胺[例如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰，二異丙基氨基化鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉或堿金屬醇化物(例如叔丁醇鉀或乙醇鋰)加入到懸浮在反應(yīng)中所用的溶劑中的金屬鹵化物或?qū)儆冖蜃褰饘俚柠u化物的醚絡(luò)和物來制備的混合物。
在元素周期表的Ⅲ族的情況下，A族包括鈧、釔和鑭，但其在本發(fā)明的方法中不一定是有效的。ⅢB族包括硼、鋁、鎵、銦和鉈，優(yōu)選該族的金屬鹽，較優(yōu)選鋁或硼的鹽，最優(yōu)選鋁鹽。用于本反應(yīng)的屬于Ⅲ族金屬鹽的例子包括化學(xué)式(Ⅶ)的化合物。
從Ⅱ族和Ⅲ族的所有這些金屬中，我們優(yōu)選鎂、鋁、鈹、鈣和硼。
在所有這些鹽中，最優(yōu)選的是溴化鎂-二乙醚絡(luò)合物;溴化鎂-二乙醚絡(luò)合物與二異丙基乙胺、1-乙基哌啶或1，5-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-5-十一碳烯的混合物;環(huán)己基異丙基氨基化溴鎂，二異丙基氨基化溴鎂，二乙基氨基化溴鎂或六甲基二硅雜雙化溴鎂;叔丁醇溴鎂;二異丙基氨基化鋰或雙三甲基甲硅烷基氨基化鋰與溴化鎂-二乙醚絡(luò)合物的混合物;或二異丙基氨基化二乙基鋁。
關(guān)于所用反應(yīng)劑和金屬鹽的相對(duì)量沒有特殊的限制。然而，一般，我們優(yōu)選使用化學(xué)式(Ⅱ)的化合物和化學(xué)式(Ⅲ)的硫醇的摩爾比為1∶1至1∶3。Ⅱ族或Ⅲ族的金屬的鹽優(yōu)選以每摩爾化學(xué)式(Ⅱ)的化合物存在1-20摩爾的量。
該反應(yīng)一般和優(yōu)選的有溶劑存在下進(jìn)行，該溶劑的性質(zhì)沒有限制，只要其對(duì)反應(yīng)沒有不利的影響和能溶解至少某些量的反應(yīng)劑。合適的溶劑的例子包括烴，特別是脂環(huán)族烴和芳香族烴，例如環(huán)己烷、苯、甲苯或二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪族烴，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳;醚，例如二乙醚，1，2-二甲基氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷;酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺;和亞砜，例如二甲基亞砜。在這些溶劑當(dāng)中，我們優(yōu)選烴、鹵代烴、醚或酰胺，特別優(yōu)選醚。
該反應(yīng)將在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，選擇精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要。一般，我們發(fā)現(xiàn)在-70℃至60℃，優(yōu)選0℃至30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。反應(yīng)所需要的時(shí)間同樣是在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)劑的性質(zhì)。然而，在多數(shù)情況下，如果使用亞硫酰基衍生物，10分鐘至48小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間一般將是足夠的，如果使用磺?；苌飫t，10分鐘至幾天的反應(yīng)時(shí)間將是足夠的。
可以作為本反應(yīng)的原料的化學(xué)式(Ⅸ)的亞硫?；苌锘蚧瘜W(xué)式(Ⅹ)的磺酰基衍生物可通過根據(jù)已知方法使用合適的氧化劑，例如過氧化物，如間-氯過苯甲酸，過乙酸或過氧叔丁醚，氧化化學(xué)式(Ⅺ)的化合物來合成，如下面的反應(yīng)路線2所示
在上述化學(xué)式中，R1，R2，R3和R4如上面定義。
當(dāng)使用過氧叔丁醚時(shí)，我們優(yōu)選使用乙?；嵫踱C[VO(acac)2]作為催化劑。另外，為了除去從該反應(yīng)中形成的過氧化物所產(chǎn)生的任何酸性物質(zhì)，該氧化反應(yīng)優(yōu)選在有堿的存在下進(jìn)行，例如堿金屬碳酸鹽或其水溶液。
化學(xué)式(Ⅹ)的磺?；苌锟梢曰蚴峭ㄟ^根據(jù)上述方法得到的化學(xué)式(Ⅸ)的亞硫?；苌锏倪M(jìn)一步氧化來合成，或是通過化學(xué)式(Ⅺ)的化合物直接氧化來合成。
這些氧化反應(yīng)的更詳細(xì)地描述在反應(yīng)路線3的步驟3d中。
作為原料的化學(xué)式(Ⅺ)的化合物可通過天然物質(zhì)來合成，此時(shí)X代表CH2(例如由S.M.Schmitt等人在J.Org.Chem.1980，45，1142中描述的方法);或根據(jù)當(dāng)X代表CH2或CH(CH3)時(shí)報(bào)道的方法(例如，由S.Oida等人在Tetrahedron Letters 25，2793(1984);B.G.Christensen等人在Heterocycles21 29(1984)中描述的方法)。
在化學(xué)式(Ⅺ)的化化物中當(dāng)X代表硫原子時(shí)，該化合物可以這樣合成，例如，根據(jù)下面報(bào)道的方法[S.Oida等人Chem.Pharm.Bull.29，3158(1981);A.Yoshida等人Chem.Pharm.Bull.31，768(1983)]來合成。
用于本發(fā)明的化學(xué)式ASH(Ⅲ)的化合物的優(yōu)選例子是那些化學(xué)式(Ⅲa)至(Ⅲf)的化合物
用本發(fā)明方法得到的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物可通過除去由R1所示的羧基保護(hù)基，和在某些情況下用常規(guī)的方法通過除去在6位上由R2和R3所示的羥基保護(hù)基和在A中的任何保護(hù)基而轉(zhuǎn)化成具有極好抗菌活性的相應(yīng)的碳代青霉青烯或青霉烯衍生物。
本發(fā)明的化學(xué)式(Ⅳ)的化合物可以用，例如，下面反應(yīng)路線3所示的來制備
本發(fā)明涉及制備一系列碳代青霉烯和青霉烯化合物的新方法。這些碳代青霉烯和青霉烯化合物可用于抗菌素。本發(fā)明還提供用于該制備方法中的一系列新的中間產(chǎn)物。
青霉烷和頭孢烯抗菌素已為人們認(rèn)識(shí)了許多年并已證明在控制和預(yù)防傳染性疾病方面具有相當(dāng)大的價(jià)值。最近，人們開發(fā)出了青霉烯和碳代青霉烯抗菌素，并且也發(fā)現(xiàn)了它們的巨大優(yōu)越性。青霉烯和碳代青霉烯化合物具有共同的基本結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)以結(jié)構(gòu)式(A)表示
其中Z表示硫原子或結(jié)構(gòu)式為＞CH2的基團(tuán)，該基團(tuán)可任意地被烷基或烷氧基取代。其中Z表示硫原子的那些化合物是青霉烯化合物，而其中Z表示＞CH2基團(tuán)或＞CH2的取代基團(tuán)的那些化合物是碳代青霉烯化合物。根據(jù)國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)的建議，對(duì)本文的化合物采用青霉烯和碳代青霉烯作為母體化合物進(jìn)行半系統(tǒng)法命名。為了避免產(chǎn)生疑問，上述結(jié)構(gòu)式(A)還示出了周圍定位體系中的有關(guān)數(shù)字，用來描述本發(fā)明的化合物。
具有硫羥基團(tuán)連在青霉烯或碳代青霉烯的2-位上的一些化合物<p>在上述化學(xué)式中，R1，R41，R42，R43，R45，R46和Y如上面定義。
R48代表具有1-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基。其中R48代表具有1-6碳原子的烷基，例如，它可以是上面關(guān)于R2舉例的那些基團(tuán)的任意一個(gè)，特別是甲基、乙基、丙基，異丙基，丁基或異丁基。
R48代表具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，例如，它可以是上面關(guān)于R7舉例的那些基團(tuán)的任意一個(gè)，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基或叔丁氧基。
R49代表具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基或芳氧基(其中芳基部分可以是上面一般定義和舉例的)。其中R49代表烷氧基，它可以是與關(guān)于R48的定義和舉例的相同的烷氧基。
其中R49代表芳氧基，例如，它可以是苯氧基、4-甲基苯氧基或4-甲氧基苯氧基。
j′是1或2。
可以用作反應(yīng)路線3中原料的化學(xué)式(Ⅻ)的化合物，其中R41代表叔丁基二甲基甲硅烷基，R42代表甲基，化學(xué)式-C(＝Y(jié))NR45R46的基團(tuán)代表在2位上的化學(xué)式-CONEt2基團(tuán)和R43代表氫原子，(在日本專利申請(qǐng)?zhí)柶?-174099中披露)，該化合物可通過Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-丙烯與(3R，4R)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-乙酸基氮雜環(huán)丁酮反應(yīng)來制備，其可得到77%的產(chǎn)率。該化合物可以只用重結(jié)晶來提純，而不用柱色譜法。另外，本化合物在1β-甲基碳代青霉烯衍生物的工業(yè)制備中是有價(jià)值的中間體。
反應(yīng)路線3包括通過化學(xué)式(Ⅻ)的化合物與化學(xué)式(ⅩⅢ)的?；确磻?yīng)產(chǎn)生化學(xué)式(ⅩⅣ)的N-草酰衍生物，然后用磷酸三酯或磷酸二酯處理來制備化學(xué)式(Ⅳa)的化合物。該反應(yīng)可以用在Tetrahedron Letters，25，2793(1984)或日本專利申請(qǐng)平4-180779中所述的已知方法來完成。
步驟3a在有堿的存在下，化學(xué)式(ⅩⅣ)的化合物可以通過化學(xué)式(Ⅻ)的化合物與化學(xué)式(ⅩⅢ)的?；确磻?yīng)來制備。每當(dāng)量化學(xué)式(Ⅻ)的化合物我們優(yōu)選使用2-5當(dāng)量的化學(xué)式(ⅩⅢ)的?；?。
關(guān)于該堿的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要其對(duì)反應(yīng)沒有不利的影響。合適的堿的例子包括環(huán)狀或線性叔胺，例如二異丙基乙胺、二異丙基甲胺、三乙胺、1-乙基哌啶、1-甲基嗎啉，1-乙基吡咯烷，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，1，5-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-5-烯或1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-壬-5-烯。
該反應(yīng)一般和優(yōu)選在有溶劑存在下進(jìn)行，所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所包含的反應(yīng)劑沒有不利的影響和其能溶解至少某些量的反應(yīng)劑。合適的溶劑的例子包括鹵代烴，特別是鹵代脂肪族烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷;醚，例如二乙醚，四氫呋喃;烴，特別是芳香烴，例如苯或甲苯;和腈例如乙腈和丙腈。
該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重量。一般，我們發(fā)現(xiàn)在-78℃至50℃，優(yōu)選-30℃至30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用的反應(yīng)劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要該反應(yīng)在上述給出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則5分鐘至3小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間一般將是足夠的。
在反應(yīng)完成后，可用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中回收期望的化合物，然后，如果需要的話，用醇分解任何過量的酰基鹵。這種技術(shù)的一個(gè)例子包括添加水到反應(yīng)混合物中;用水溶性有機(jī)溶劑例如所說的反應(yīng)溶劑或乙酸乙酯萃取化學(xué)式(ⅩⅣ)的期望的化合物;從萃取液中蒸餾掉溶劑。如果需要的話，這樣得到的化合物可用方便的方法提純，例如柱色譜法。
步驟3b化學(xué)式(ⅩⅥ)的正膦可以在有溶劑或無溶劑的存在下通過化學(xué)式(ⅩⅣ)的化合物與化學(xué)式(ⅩⅤ)的三價(jià)磷化合物反應(yīng)來制備。關(guān)于反應(yīng)劑的相對(duì)比例沒有特殊的限制。然而，一般，每當(dāng)量化學(xué)式(ⅩⅣ)的化合物我們優(yōu)選使用2-6當(dāng)量的化學(xué)式(ⅩⅤ)的三價(jià)磷化合物。
該反應(yīng)可在有溶劑或無溶劑的存在下完成。所用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或?qū)λ玫姆磻?yīng)劑沒有不利的影響和其能溶解至少某些量的反應(yīng)劑。合適的溶劑的例子包括烴，尤其是芳香烴，例如苯、甲苯或二甲苯;鹵代烴，特別是鹵代脂肪族烴，例如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷;醚，例如四氫呋喃或二噁烷;腈，例如乙腈;酯，例如乙酸乙酯;酰胺，例如二甲基甲酰胺。
該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要。一般，我們發(fā)現(xiàn)在-10℃至100℃，優(yōu)選0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)是有利。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和反應(yīng)劑和所用溶劑的性質(zhì)。然而，只要該反應(yīng)在上述給出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則10分鐘至30小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間一般將是足夠的。
在反應(yīng)完成后，在減壓下，用蒸餾掉任何過量化學(xué)式(ⅩⅤ)的磷化合物和其氧加合物的方法，或通過加入非極性溶劑例如己烷到反應(yīng)混合物中來沉淀產(chǎn)物的方法，從反應(yīng)混合物中回收化學(xué)式(ⅩⅥ)的期望的正膦。
這樣得到的化學(xué)式(ⅩⅥ)的粗產(chǎn)物在不用任何提純的情況下，可以用在以后的步驟中。然而，如果需要的話，該產(chǎn)物可用常規(guī)的方法，如柱色譜法進(jìn)行提純。
步驟3c化學(xué)式(Ⅳa)的化合物可通過加熱化學(xué)式(ⅩⅥ)的正磷來制備。
該反應(yīng)一般和優(yōu)選在有溶劑的存在下進(jìn)行。所用溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)和所包含的溶劑沒有不利的影響和其能溶解至少某些量的反應(yīng)劑即可。合適的溶劑的例子包括取代的芳香烴，例如甲苯、二甲苯、
或氯代苯。
該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要。一般，我們發(fā)現(xiàn)在100℃至200℃，優(yōu)選120℃至170℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用的反應(yīng)劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要該反應(yīng)在上述給出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則1-30小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間一般將是足夠的。
在反應(yīng)完成后，用蒸餾掉溶劑和重結(jié)晶或色譜分離殘余物的方法從反應(yīng)混合物中回收期望的產(chǎn)物。
步驟3d對(duì)制備化學(xué)式(Ⅰb)的化合物的這一任選步驟包含氧化化學(xué)式(Ⅳa)的化合物。
化學(xué)式(Ⅳb)的S-氧化物化合物可通過化學(xué)式(Ⅳa)的化合物與氧化劑反應(yīng)來制備?？梢允褂玫难趸瘎┑睦影ㄟ^氧化物，例如3-氯代過苯甲酸，過乙酸，過氧化氫或叔丁基氫過氧化物，優(yōu)選3-氯代過甲酸或叔丁基過氧化物。當(dāng)叔丁基過氧化物用作反應(yīng)中的氧化劑時(shí)，該反應(yīng)較好的是在有催化劑的存在下進(jìn)行，例如乙?；嵫踱C或乙酰基丙酮酸氧鉬，優(yōu)選乙?；嵫踱C。為了除去從反應(yīng)過程中形成的這樣的氧化物產(chǎn)生的任何酸性物質(zhì)，該氧化反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行，例如堿金屬碳酸鹽或其水溶液。
該反應(yīng)一般和優(yōu)選在有溶劑存在下進(jìn)行，所用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊限制，只要其對(duì)反應(yīng)或所包含的反應(yīng)劑沒有不利的影響和其能溶解至少某些量的反應(yīng)劑即可。合適的溶劑的例子包括醇，例如甲醇或乙醇;和鹵代烴，特別是鹵代脂肪族烴，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷;在這些溶劑中，優(yōu)選鹵代烴。
該反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明并不重要。一般，我們發(fā)現(xiàn)在-10℃至50℃，優(yōu)選0℃至25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。反應(yīng)所需要的時(shí)間也可在很寬的范圍內(nèi)變化，這取決于很多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用的反應(yīng)劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要該反應(yīng)在上述給出的優(yōu)選條件下進(jìn)行，則30分鐘至6小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間一般將是足夠的。
在反應(yīng)完成后，用下列方法從反應(yīng)混合物中回收化學(xué)式(Ⅳb)的化合物，過量的氧化劑可通過加入10%亞硫酸鈉水溶液進(jìn)行分解，然后用溶劑如二氯甲烷將反應(yīng)混合物稀釋，用水洗滌和干燥，之后蒸餾掉溶劑。
得到的殘余物用常規(guī)的方法提純，例如重結(jié)晶或色譜法得到化學(xué)式(Ⅳb)的化合物。
可以通過改變氧化劑的量來制備化學(xué)式(Ⅳb)的亞硫?；衔?j′是1)或化學(xué)式(Ⅳb)的磺?；衔?j′是2)。過量的氧化劑對(duì)制備化合物(此時(shí)j′是2)是有利的。
另外，該化合物(j′是2)可以通過使用上述相同條件將相應(yīng)化合物(j′是1)氧化來制備。
如果需要的話，在完成這些反應(yīng)后，在任何化學(xué)式(Ⅳa)或(Ⅳb)的化合物中的用R41表示的羥基保護(hù)基可以脫保護(hù)。這可以用在T.W.Green和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基。第二版”(由John Wiley and Sons，Inc.出版，1991，第10頁)中的已知方法來完成。
通過下列非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步描述。在實(shí)施例的結(jié)構(gòu)式中，對(duì)某些基團(tuán)使用下列縮寫Et乙基Me甲基PNB4-硝基芐基PNZ4-硝基芐氧羰基TMS三甲基甲硅烷基TBS叔丁基二甲基甲硅烷基實(shí)施例1(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷硫基]-1-甲基-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
使含有68mg(0.19mmol)(2S，4S)-2-二甲氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷的2ml四氫呋喃溶液在冰浴中冷卻，然后在2分鐘時(shí)間內(nèi)滴加0.19ml(0.19mmol)溴鎂N-異丙基-N-環(huán)己基酰胺的1M四氫呋喃溶液。混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘，再加入含有100mg(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-三甲基甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例21所述的方法制備)的1ml四氫呋喃溶液。混合物在該溫度下再攪拌15分鐘，然后加入冰水。接著反溶液用乙酸乙酯稀釋，用氯化銨水溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后減壓蒸餾除去溶劑，得到的剩余物通過裝有10g硅膠的柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到94mg(產(chǎn)率78%)標(biāo)題化合物，泡沫狀固體。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11773，1711，1655，1522，1345，1142，845.
核磁共振譜(CDCl3，270MHz)δppm0.13(4.5H，s);
0.14(4.5H，s);
1.25-1.29(6H，m);
1.89-2.00(1H，m);
2.67-2.80(1H，m);
2.94(1.5H，s);
2.98(1.5H，s);
3.00(1.5H，s);
3.11(1.5H，s);
3.22-3.27(1H，m);
3.30-3.40(1H，m);
3.46-3.57(1H，m);
3.60-3.76(1H，m);
4.02-4.30(3H，m);
4.72(0.5H，t，J＝8 Hz);
4.76(0.5H，t，J＝8 Hz);
5.07(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.22(1H，s);
5.25(1H，d，J＝14 Hz);
5.30(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.46(1H，d，J＝14 Hz);
7.44(1H，d，J＝9 Hz);
7.52(1H，d，J＝9 Hz);
7.65(2H，d，J＝9 Hz);
8.20(1H，d，J＝9 Hz);
8.21(3H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)754[M+(C35H43N5O11SSi)-CH3].
實(shí)施例2(1R，5S，6S)-2-[(2S，4S)-2-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-吡咯烷硫基]-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
(a)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，但使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)，得到了泡沫狀固體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率86%。
(b)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，但使用(1R，5S，6S)-2-[2-(2H-1，3，4，5，6，7-六氫-1-吖庚因基)羰基苯基亞硫?；鵠-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例24所述的方法制備)，得到了泡沫狀固體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83%。
(c)25μl(0.144mmol)二異丙基乙基胺加到含有50mg(0.071mmol)(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例25所述的方法制備)、30mg(0.086mmol)(2S，4S)-2-二甲氨基甲酰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷和76mg(0.294mmol)溴化鎂-乙醚復(fù)合物的2ml四氫呋喃懸浮液中。然后，得到的懸浮液攪拌94小時(shí)。攪拌結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后減壓蒸餾除去溶劑，得到的剩余物用硅膠柱色譜法純化，以二氯甲烷和乙酸乙酯的1∶1(體積)混合物作為洗脫劑，得到40mg(產(chǎn)率69%)標(biāo)題產(chǎn)物，泡沫狀固體。
(d)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，但使用76mg(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例25所述的方法制備)和46mg(2S，4S)-2-二甲基氨基甲酰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷，以78%的產(chǎn)率得到了標(biāo)題化合物。
(e)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，但使用101mg(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-[2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基亞硫?；?-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例5所述的方法制備)和61mg(2S，4S)-二甲基氨基甲酰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷，以產(chǎn)率83%得到了標(biāo)題化合物。
(f)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，但使用100mg(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-乙基亞硫酰基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按制備例6所述的方法制備)和79mg(2S，4S)-二甲基氨基甲酰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷反應(yīng)，產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯作為洗脫液，得到含有標(biāo)題化合物的餾分，產(chǎn)率87%。該餾分含有的雜質(zhì)不能通過硅膠柱色譜分開，測定液相色譜的面積比顯示出餾分的純度為83.5%。
(g)將75μl含1.6MJ丁基鋰的己烷溶液加到1ml含18μl(0.13mmol)二異丙胺的冰冷卻的甲苯溶液中，所得混合物攪拌10分鐘。然后加入125μl(0.12mmol)含有0.97M氯化二乙基鋁的己烷溶液，混合物在該溫度下再攪拌20分鐘。由此得到的二乙基鋁二異丙基酰胺溶液加到2ml含有43mg(0.12mmol)(2S，4S)-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷的冰冷卻的四呋喃溶液中，并在此溫度下攪拌15分鐘。然后向反應(yīng)混合物加入1ml含有68mg(0.10mmol)(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)的四呋喃溶液，混合物攪拌105分鐘，加入飽和氯化銨水溶液，再加入乙酸乙酯，并除去生成的沉淀物。分出有機(jī)層，用水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。減壓蒸餾除去溶劑，得到的剩余物通過裝有10g硅膠的柱色譜純化，使用苯和乙酸乙酯的1∶3(體積)混合物作為洗脫液，得到60mg含標(biāo)題化合物的餾分，產(chǎn)率74%。測定液相色譜的峰面積比顯示出餾分的純度為56%。
在上述(a)-(g)中獲得的標(biāo)題化合物的性質(zhì)在下面給出。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11775，1713，1657，1522，1345，1142，837.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.07-0.09(6H，m);
0.85(4.5H，s);
0.87(4.5H，s);
1.23-1.29(6H，m);
1.88-2.00(1H，m);
2.67-2.81(1H，m);
2.94(1.5H，s);
2.98(1.5H，s);
2.99(1.5H，s);
3.11(1.5H，s);
3.23-3.41(2H，m);
3.46-3.57(1H，m);
3.61-3.78(1H，m);
4.03-4.32(3H，m);
4.73(0.5H，t，J＝8 Hz);
4.77(0.5H，t，J＝8 Hz);
5.07(0.5H，d，J＝13 Hz);
5.22(1H，s);
5.25(1H，d，J＝13 Hz);
5.30(0.5H，d，J＝13 Hz);
5.45(1H，d，J＝13 Hz);
7.45(1H，d，J＝9 Hz);
7.52(1H，d，J＝9 Hz);
7.65(2H，d，J＝9 Hz);
8.20(1H，d，J＝9 Hz);
8.21(3H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜 (m/z)754(M+(C38H49N5O11SSi)-C4H9)
實(shí)施例3(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-｛(2S，4S)-2-[4-｛2-(4-硝基芐氧基羰氧基)乙基｝哌嗪-1-基羰基]-1-[(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷-4-基硫基]｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
(a)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并以類似于該實(shí)施例中所用的原料比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和(2S，4S)-4-巰基-2-｛4-[2-(4-硝基芐氧基羰氧基)乙基]哌嗪-1-基羰基｝-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷作為原料，以產(chǎn)率86%得到了標(biāo)題化合物。用甲苯對(duì)產(chǎn)物重結(jié)晶得到其晶體形式，熔點(diǎn)為134-136℃。
(b)按照類似于實(shí)施例2(c)所述的方法，并以類似于該實(shí)施例中所用的原料比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例25所述的方法制備)和(2S，4S)-4-巰基-2-｛4-[2-(4-硝基芐氧基羰氧基)乙基]哌嗪-1-基羰基｝-1-(4-硝基芐氧基羰基)吡咯烷作為原料，以產(chǎn)率60%得到了標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11773，1750，1709，1653，1522，1345，1260，1146，837.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.06-0.09(6H，m);
0.85(4.5H，s);
0.86(4.5H，s);
1.22-1.29(6H，m);
1.84-1.99(1H，m);
2.38-2.81(7H，m);
3.23-3.77(8H，m);
4.04-4.32(5H，m);
4.73(1H，雙三重峰，J＝14 ＆ 8 Hz);
5.07(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.22(1H，s);
5.26(2H，s);
5.25(1H，d，J＝14 Hz);
5.30(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.45(1H，d，J＝14 Hz);
7.44(1H，d，J＝9 Hz);
7.52(1H，d，J＝9 Hz);
7.56(2H，d，J＝9 Hz);
7.65(2H，d，J＝9 Hz);
8.17-8.26(6H，m).
實(shí)施例4(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-｛1(S)-[N-(4-硝基芐氧基羰基)乙酰亞氨基]吡咯烷-3-基硫基｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
(a)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并以類似于該實(shí)施例中所用的原料比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲酰基苯基亞硫?；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和(S)-3-巰基-1-[N-(4-硝基芐氧基羰基)乙酰亞氨基]吡咯烷作為原料，以產(chǎn)率79%得到了標(biāo)題化合物。用二異丙醚和乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶得到其晶體形式，熔點(diǎn)為171-172.5℃。
(b)將4ml含有101mg(0.148mmol)(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)、106mg(0.328mmol)(S)-3-巰基-1-[N-(4-硝基芐氧基羰基)乙酰亞氨基]吡咯烷和155mg(0.600mmol)溴化鎂-乙醚復(fù)合物的四氫呋喃懸浮液攪拌6小時(shí)，然后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。減壓蒸餾除去溶劑，得到的剩余物用裝有5g硅膠的柱色譜純化，以己烷和乙酸乙酯的1∶1(體積)混合物洗脫得到含少量雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。該不純化合物用另外裝有5g硅膠的色譜純化，以乙酸乙酯和二氯甲烷的1∶3(體積)混合物洗脫得到74mg(產(chǎn)率64%)標(biāo)題化合物。
(c)按照類似于實(shí)施例2(c)所述的方法，并以類似于該實(shí)施例中所用的原料比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例25所述的方法制備)和(S)-3-巰基-1-[N-(4-硝基芐氧基羰基)乙酰亞氨基]吡咯烷作為原料，以產(chǎn)率39%得到了標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11769，1694，1675，1567，1520，1345，1242，839.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.08(3H，s);
0.09(3H，s);
0.87(9H，s);
1.22-1.31(6H，m);
1.96-2.16(1H，m);
2.29(0.75H，s);
2.32(2.25H，s);
2.35-2.51(1H，m);
3.23-3.35(2H，m);
3.44-4.05(5H，m);
4.24-4.32(2H，m);
5.22(2H，s);
5.24(1H，d，J＝14 Hz);
5.45(1H，d，J＝14 Hz);
7.56(2H，d，J＝9 Hz);
7.65(2H，d，J＝9 Hz);
8.19(2H，d，J＝9 Hz);
8.21(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜 (m/z)781(M+，C37H47N5O10SSi).
實(shí)施例5(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-[2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
(a)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲酰基苯基亞硫?；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇作為原料，得到了泡沫固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率92%。
(b)按照類似于實(shí)施例4(b)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇作為原料，得到了標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83%。
(c)按照類似于實(shí)施例4(b)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-苯基亞硫?；?1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯的低極性S-氧化物異構(gòu)體(按制備例2所述的方法制備)和2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇作為原料，以產(chǎn)率81%得到了標(biāo)題化合物。
(d)按照與上述(c)所述的方法，只是使用相應(yīng)的高極性S-氧化物，以產(chǎn)率89%得到了標(biāo)題化合物。
(e)按照類似于實(shí)施例2(c)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例25所述的方法制備)和2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇作為原料，得到了標(biāo)題化合物，產(chǎn)率87%。
(f)按照類似于實(shí)施例2(c)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按制備例3所述的方法制備)和2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇作為原料，得到了標(biāo)題化合物，產(chǎn)率86%。
(g)將0.14ml(0.21mmol)含有1.5M二異丙基酰胺鋰-四氫呋喃復(fù)合物的環(huán)己烷溶液加2ml含有91mg(0.352mmol)溴化鎂-乙醚復(fù)合物的冰冷卻的四氫呋喃懸浮液中，得到的混合物在該溫度下攪拌10分鐘。攪拌結(jié)束后，向混合物加入2ml含55mg(0.207mmol)2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇的四氫呋喃溶液，然后在冰浴下再攪拌10分鐘。再向混合物中加入102mg(0.174mmol)(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-苯基亞硫?；?1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯的低極性S-氧化物異構(gòu)體(按制備例2所述的方法制備)，混合物再攪拌15分鐘。然后加入飽和氯化銨水溶液，再用乙酸乙酯萃取混合物。得到的有機(jī)萃取物先用水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓蒸餾除去溶劑。剩余物用裝有15g硅膠的柱色譜純化，以乙酸乙酯和己烷的1∶19(體積)混合物作為洗脫液，得到了104mg(產(chǎn)率84%)泡沫狀固體的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11771，1723，1607，1522，1347，1140.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.07(3H，s);
0.08(3H，s);
0.86(9H，s);
1.22-1.28(6H，m);
2.93(1H，雙三重峰，J＝13 ＆ 7 Hz);
3.11(1H，雙三重峰，J＝13 ＆ 7 Hz);
3.26(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 5 Hz);
3.30-3.60(3H，m);
4.22-4.31(2H，m);
5.20(2H，s);
5.25(1H，d，J＝14 Hz);
5.35(1H，暗淡三重峰，J＝6 Hz);
5.47(1H，d，J＝14 Hz);
7.50(2H，d，J＝9 Hz);
7.66(2H，d，J＝9 Hz);
8.20(2H，d，J＝9 Hz);
8.21(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)714(M+，C33H42N4O10SSi).
實(shí)施例6(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-(4-硝基芐硫基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
(a)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和4-硝基芐基硫醇作為原料，得到了標(biāo)題化合物，產(chǎn)率81%。用乙酸乙酯和二異丙醚的混合物對(duì)該產(chǎn)物重結(jié)晶得到晶體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)150.5-151℃。
(b)按照類似于實(shí)施例4(b)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和4-硝基芐基硫醇作為原料，得到了標(biāo)題化合物，產(chǎn)率88%。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11773，1711，1605，1522，1345，1140核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.06(3H，s);
0.08(3H，s);
0.85(9H，s);
1.24(3H，d，J＝5 Hz);
1.26(3H，d，J＝6 Hz);
3.25(1H，雙二重峰，J＝2 ＆ 5 Hz);
3.30(1H，雙四重峰，J＝10 ＆ 6 Hz);
4.11-4.23(3H，m);
4.25(1H，q，J＝5 Hz);
5.25(1H，d，J＝14 Hz);
5.46(1H，d，J＝14 Hz);
7.52(2H，d，J＝8 Hz);
7.65(2H，d，J＝8 Hz);
8.20(2H，d，J＝8 Hz);
8.21(2H，d，J＝8 Hz).
質(zhì)譜(m/z)627(M+，C30H37N3O8SSi).
實(shí)施例7(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-苯硫基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照類似于實(shí)施例4(b)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和苯硫酚作為原料，得到了晶體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率72%。用乙酸乙酯和己烷的混合物對(duì)該產(chǎn)物重結(jié)晶得到熔點(diǎn)為149-150℃的標(biāo)題化合物晶體。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11768，1694，1607，1335，1136，839.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.06(6H，s);
0.84(9H，s);
0.95(3H，d，J＝7 Hz);
1.17(3H，d，J＝6 Hz);
3.06(1H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
3.19(1H，雙二重峰，J＝2 ＆ 5 Hz);
4.19(1H，雙二重峰，J＝2 ＆ 10 Hz);
4.25(1H，雙四重峰，J＝5 ＆ 6 Hz);
5.33(1H，d，J＝14 Hz);
5.50(1H，d，J＝14 Hz);
7.37-7.43(3H，m);
7.51-7.57(2H，m);
7.69(2H，d，J＝8 Hz);
8.22(2H，d，J＝8 Hz).
質(zhì)譜(m/z)568(M+，C29H36N2O6SSi).
實(shí)施例8(1R，5S，6S)-2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯硫基]-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯硫醇作為原料，得到了標(biāo)題化合物，產(chǎn)率95%。發(fā)現(xiàn)該化合物與實(shí)施例19所制備的化合物相同，并與其具有相同的物理化學(xué)性質(zhì)。
實(shí)施例9(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-乙硫基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例中所用的原料相對(duì)比例，只是使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例22所述的方法制備)和乙基硫醇作為原料，得到了標(biāo)題化合物，產(chǎn)率83%。用二異丙醚對(duì)該產(chǎn)物重結(jié)晶得到晶體狀的標(biāo)化合物，熔點(diǎn)121-121.5℃。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11757，1700，1522，1499，1339，1215，1144，839.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.07(3H，s);
0.08(3H，s);
0.86(9H，s);
1.25(3H，d，J＝7 Hz);
1.26(3H，d，J＝6 Hz);
1.34(3H，t，J＝7 Hz);
2.86(1H，雙四重峰，J＝12 ＆ 7 Hz);
2.90(1H，雙四重峰，J＝12 ＆ 7 Hz);
3.23(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 6 Hz);
3.35(1H，雙四重峰，J＝9 ＆ 7 Hz);
4.20(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 9 Hz);
4.26(1H，q，J＝6 Hz);
5.25(1H，d，J＝14 Hz);
5.46(1H，d，J＝14 Hz);
7.66(2H，d，J＝9 Hz);
8.21(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜 (m/z)520(M+，C25H36N2O6SSi).
實(shí)施例10(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷硫基]-1-甲基-6-[1(R)-羥乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
10(a)(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-羥乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按實(shí)施例20所述的方法制備)和201mg(0.932mmol)間氯過苯甲酸(純度80%)，得到了464mg標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)物)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)中。
10(b)(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷硫基]-1-甲基-6-[1(R)-羥乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯將3ml含有347mg(0.982mmol)(2S，4S)-二甲基氨基甲酰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷的四氫呋喃溶液在冰浴中冷卻，然后在4分鐘時(shí)間內(nèi)向該冷卻溶液滴加0.97ml(0.97mmol)含1M溴化鎂異丙基環(huán)己基酰胺的四氫呋喃溶液，滴加完畢后混合物攪拌10分鐘。然后向該溶液加入2ml含有464mg上述步驟(a)制備的粗(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-羥乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯的四氫呋喃溶液，得到的溶液再攪拌30分鐘。然后加入飽和氯化銨水溶液，再加入水，接著用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物三次。收集的有機(jī)相混合在一起，用水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后減壓蒸餾除去溶劑，得到的油狀剩余物用裝有50g硅膠的柱色譜純化，以甲醇和乙酸乙酯的1∶9(體積)混合物洗脫，得到365mg泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(根據(jù)實(shí)施例20的化合物計(jì)算，產(chǎn)率為62%)。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-13500-3300，1771，1707，1649，1522，1345，1140，855.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm1.25(1.5H，d，J＝7 Hz);
1.28(1.5H，d，J＝7 Hz);
1.34(3H，d，J＝6 Hz);
1.86-1.99(1H，m);
2.40-3.20(1H，寬峰);
2.67-2.81(1H，m);
2.94(1.5H，s);
2.99(3H，s);
3.11(1.5H，s);
3.23-3.29(1H，m);
3.34-3.76(3H，m);
4.04-4.29(3H，m);
4.73(0.5H，t，J＝8 Hz);
4.78(0.5H，t，J＝8 Hz);
5.07(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.21(1H，s);
5.22(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.23(1H，d，J＝14 Hz);
5.48(1H，d，J＝14 Hz);
7.43(1H，d，J＝8 Hz);
7.51(1H，d，J＝8 Hz);
7.64(2H，d，J＝8 Hz);
8.20(1H，d，J＝9 Hz);
8.17-8.22(3H，m).
實(shí)施例11(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[(3S，5S)-5-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷硫基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照類似于實(shí)施例1所述的方法，但使用(2S，4S)-2-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷和粗(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-苯基亞硫?；?1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按制備例4所述的方法制備，但使用前用柱色譜純化)作為原料，原料之間的相對(duì)比例類似于實(shí)施例1所用的比例，得到了泡沫固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率89%。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11779，1709，1657，1522，1345，1136，837.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.08-0.09(6H，m);
0.87(4.5H，s);
0.88(4.5H，s);
1.23-1.27(3H，m);
1.90-2.03(1H，m);
2.65-2.79(1H，m);
2.93(1.5H，s);
2.97(1.5H，s);
2.99(1.5H，s);
3.10(1.5H，s);
3.03-3.30(3H，m);
3.49-3.71(2H，m);
4.07-4.30(3H，m);
4.72(1H，雙三重峰，J＝14 ＆ 8 Hz);
5.07(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.23(1H，s);
5.25(1H，d，J＝14 Hz);
5.30(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.44(1H，d，J＝14 Hz);
7.44(1H，d，J＝9 Hz);
7.52(1H，d，J＝9 Hz);
7.64(2H，d，J＝9 Hz);
8.19-8.24(4H，m).
實(shí)施例12(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[(3S，5S)-5-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷硫基]青霉烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例所用的原料相對(duì)比例，只是使用(2S，4S)-2-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-4-巰基吡咯烷和(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-乙基亞硫?；嗝瓜?3-羧酸4-硝基芐酯(按制備例7所述的方法制備)作為原料，得到了泡沫固體狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率81%。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11788，1711，1657，1522，1345，1117，839.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.04(3H，s);
0.07(3H，s);
0.83(9H，s);
1.25(3H，d，J＝6 Hz);
1.91-2.05(1H，m);
2.67-2.85(1H，m);
2.93(1.5H，s);
2.97(1.5H，s);
2.99(1.5H，s);
3.09(1.5H，s);
3.46-3.60(1H，m);
3.69-3.80(2H，m);
4.22-4.40(2H，m);
4.68-4.79(1H，m);
5.07(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.21(1H，d，J＝14 Hz);
5.23(1H，s);
5.31(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.41(1H，d，J＝14 Hz);
5.69(1H，s);
7.44(1H，d，J＝9 Hz);
7.52(1H，d，J＝9 Hz);
7.61(2H，d，J＝9 Hz);
8.19-8.24(4H，m).
實(shí)施例13(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-[-2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫基]青霉烯-3-羧酸4-硝基芐酯
(a)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例所用的原料相對(duì)比例，只是使用(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-乙基亞硫?；嗝瓜?3-羧酸4-硝基芐酯(按制備例7所述的方法制備)和2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇作為原料，以產(chǎn)率76%得到了泡沫固體狀的標(biāo)題化合物。
(b)按照類似于實(shí)施例4(b)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例所用的原料相對(duì)比例，只是使用(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-乙基亞硫?；嗝瓜?3-羧酸4-硝基芐酯(按制備例7所述的方法制備)和2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫醇作為原料，以產(chǎn)率86%得到了標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11788，1725，1607，1522，1347，1119.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)，δppm0.04(3H，s);
0.07(3H，s);
0.83(9H，s);
1.24(3H，d，J＝6 Hz);
3.04-3.24(2H，m);
3.53(2H，q，J＝6 Hz);
3.73(1H，雙二重峰，J＝1 ＆ 4 Hz);
4.26(1H，雙四重峰，J＝4 ＆ 6 Hz);
5.18-5.27(1H，m);
5.20(2H，s);
5.21(1H，d，J＝14 Hz);
5.42(1H，d，J＝14 Hz);
5.67(1H，d，J＝1 Hz);
7.50(2H，d，J＝9 Hz);
7.62(2H，d，J＝9 Hz);
8.20(2H，d，J＝9 Hz);
8.22(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜 (m/z)661(M+(C31H38N4O10S2Si)-t-Bu).
實(shí)施例14(5S，6S)-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧基乙基]-2-｛(S)-1-[N-(4-硝基芐氧基羰基)乙酰亞氨基]吡咯烷-3-基硫基｝-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
(ⅰ)按照S.M.Schmitt等人描述方法[J.Org.Chem.(1980)，45，1142]，分兩步從噻吩并阿霉素(thienamycin)制備(5S，6S，)-6[1(R)-羥乙基]-2-[2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙基硫基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。然后將140mg(0.239mmol)該化合物溶于2ml四氫呋喃，向該溶液加入0.233ml(1.65mmol)三乙胺和0.147ml(1.19mmol)氯化三甲基硅;接著攪拌得到的混合物達(dá)9小時(shí)。由于原料并未消失，加入另外的0.167ml(1.20mmol)三乙胺和0.148ml(1.20mmol)氯化三甲基硅，混合物再攪拌1小時(shí)。然后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用冰水洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后減壓蒸餾除去溶劑，得到的剩余物用裝有10g硅膠的柱色譜純化，以乙酸乙酯和二氯甲烯的15∶85(體積)混合物洗脫得到130mg(83%)晶體狀三甲硅烷基化合物。用乙酸乙酯和己烷的混合物對(duì)產(chǎn)物重結(jié)晶得到熔點(diǎn)為165-168℃的三甲硅烷基化合物晶體。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11773，1738，1694，1607，1518，1341，1140.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.14(9H，s);
1.28(3H，d，J＝6 Hz);
2.91-3.18(3H，m);
3.16(1H，雙二重峰，J＝2 ＆ 6 Hz);
3.27-3.49(3H，m);
4.11-4.26(2H，m);
5.20(2H，s);
5.25(1H，d，J＝14 Hz);
5.15-5.30(1H，m);
5.48(1H，d，J＝14 Hz);
7.50(2H，d，J＝9 Hz);
7.66(2H，d，J＝9 Hz);
8.21(2H，d，J＝9 Hz);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
(ⅱ)按照類似于實(shí)施例21所述的方法，但使用130mg上述步驟(ⅰ)獲得的三甲硅烷基化合物，得到了137mg粗S-氧化物。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11786，1721，1607，1522，1349，1252，1053.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.13(9H，s);
1.25(1.5H，d，J＝6 Hz);
1.26(1.5H，d，J＝6 Hz);
3.03-3.38(4.5H，m);
3.52-3.85(2.5H，m);
4.20-4.45(2H，m);
5.20(1H，s);
5.22(1H，s);
5.26(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.30(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.43(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.47(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.62-5.70(1H，m);
7.51(2H，d，J＝9 Hz);
7.62(1H，d，J＝9 Hz);
7.65(1H，d，J＝9 Hz);
8.22(2H，d，J＝9 Hz);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
(ⅲ)按照類似于實(shí)施例1所述的方法，但使用137mg上述步驟(ⅱ)獲得的粗S-氧化物和84mg(S)-3-巰基-1-[N-(4-硝基芐氧基羰基)乙酰亞氨基]吡咯烷，得到了126mg晶體狀標(biāo)題化合物(根據(jù)三甲硅烷基衍生物計(jì)算的產(chǎn)率為87%)。用乙酸乙酯和己烷的混合物對(duì)該產(chǎn)物重結(jié)晶得到熔點(diǎn)為95-96℃的標(biāo)題化合物結(jié)晶。該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與A.Yoshida等人[Tetrahedron Letters 25，2793(1984)]報(bào)道的化合物的性質(zhì)相吻合。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11783，1700，1676，1557，1520，1349，1239，845.
核磁共振譜(CDCl3)，δppm0.14(2.25H，s);
0.15(6.75H，s);
1.29(3H，d，J＝6 Hz);
1.96-2.17(1H，m);
2.29(0.75H，s);
2.32(2.25H，s);
2.30-2.51(1H，m);
3.06-3.31(3H，m);
3.45-4.07(5H，m);
4.15-4.27(2H，m);
5.23(2H，s);
5.24(1H，d，J＝14 Hz);
5.48(1H，d，J＝14 Hz);
7.56(2H，d，J＝9 Hz);
7.65(2H，d，J＝9 Hz);
8.20(2H，d，J＝9 Hz);
8.22(2H，d，J＝9 Hz).
實(shí)施例15(1R，5S，6S)-2-｛(3S，5S)-5[3(S)-(4-硝基芐氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷-3-基硫基｝-6[1(R)-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照類似于實(shí)施例10(b)所述的方法，并按照類似于該實(shí)施例所用的原料相對(duì)比例，但使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-羥乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按照實(shí)施例10(a)所述方法制備)和(2S，4S)-4-巰基-2-[3(S)-(4-硝基芐氧基羰基)氨基吡咯烷-1-基羰基]-1-甲基吡咯烷作為原料，以產(chǎn)率60%得到了粉末狀的標(biāo)題化合物。
該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與EP 518558A的實(shí)施例45所述的中間產(chǎn)物45(a)的物理化學(xué)性質(zhì)相吻合。
實(shí)施例16(1R，5S，6S)-2-[(RS)-5-氧代-3-吡咯烷硫基]-6-[1(R)-羥乙基]-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照類似于實(shí)施例10(b)所述的方法，除了使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-羥基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3 4-硝基芐酯(按照實(shí)施例10(a)所述方法制備)和4-巰基-2-氧代-吡咯烷作為原料，用相似于在該實(shí)施例中所用的相應(yīng)比例，得到59%產(chǎn)率的粉末狀的標(biāo)題化合物。
這個(gè)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與在日本專利申請(qǐng)平2-49783的實(shí)施例11中所述的中間體的物理化學(xué)性質(zhì)相一致。
實(shí)施例17(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-甲基-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
在鹽-冰浴中，將含492mg(1.09mmol)S-2-二乙基氨基甲?；交?2(R)-[(2S，3S)-3-[1(R)-(三甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]硫代丙酸酯(按制備例1中所述的方法制備)和0.46ml(3.30mmol)三乙胺的8ml二氯甲烷溶液冷卻，然后將797mg(3.27mmol)對(duì)一硝基芐氧基草酰氯加入到該溶液中。然后使得到的混合物在這個(gè)溫度下反應(yīng)15分鐘。在這個(gè)時(shí)間的終點(diǎn)，加入0.25ml(3.27mmol)異丙醇，在此溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌10分鐘從而分解任何過量的酰基氯。然后將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，再用水洗滌兩次，然后用氯化鈉飽和水溶液洗滌兩次。在減壓下蒸餾除去該溶劑。將得到的殘余物懸浮在甲苯中，過濾掉不溶物質(zhì)。然后在減壓下蒸餾除去甲苯，將784mg(4.40mmol)乙基磷酸二丙酯加入到殘余物中，在室溫下將該混合物攪拌140分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，在減壓下蒸餾除去過量的試劑，并將殘余物溶于65ml二甲苯中并回流加熱3小時(shí)。然后在減壓下蒸餾除去溶劑，得到的殘余物通過50g硅膠進(jìn)行柱色譜離提純。通過用1∶2(體積)乙酸乙酯與己烷的混合物洗脫得到含有少量雜質(zhì)的標(biāo)題化合物。在相同條件下用柱色譜法進(jìn)一步提純得到535mg(78%)標(biāo)題化合物。從二異丙基醚中重結(jié)晶該產(chǎn)物得無色晶體狀的標(biāo)題化合物。其在202-203℃下熔解。
紅外吸收光譜(kBr)γmaxcm-11761，1695，1630，1342，1207。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.10(9H，s);
1.01(3H，t，J＝7 Hz);
0.95-1.20(6H，m);
1.20(3H，d，J＝6 Hz);
3.06(2H，q，J＝7 Hz);
3.05-3.28(3H，m);
3.45-3.80(1H，寬單峰);
4.18-4.25(2H，m);
5.27(1H，d，J＝14 Hz);
5.47(1H，d，J＝14 Hz);
7.32-7.65(4H，m);
7.68(2H，d，J＝9 Hz);
8.21(2H，d，J＝9 Hz)。
質(zhì)譜(m/z)625(M+，C31H39N3O7SSi)。
實(shí)施例18(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲酰基苯硫基)-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例17所述的似的方法，除了使用S-2-二乙基氨基甲酰基苯基2(R)-[(2S，3S)-3-[(1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]硫代丙酸酯(在本說明書的制備例9和日本專利申請(qǐng)平4-174099的實(shí)施例1中所述的方法制備)作為原料，以與那個(gè)實(shí)施例使用的相似的相應(yīng)量，得到產(chǎn)率80%的標(biāo)題化合物。從二異丙基醚中重結(jié)晶該產(chǎn)物得到晶體狀的標(biāo)題化合物，其在166-165.5℃下熔化。
紅外吸收光譜(Nujol-商標(biāo))，γmaxcm-11762，1693，1633，1340，1210。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.06(6H，s);
0.84(9H，s);
1.01(3H，t，J＝7 Hz);
0.93-1.20(6H，m);
1.16(3H，d，J＝6 Hz);
3.00-3.30(3H，m);
3.07(2H，q，J＝7 Hz);
3.40-3.90(1H，m);
4.21-4.33(2H，m);
5.28(1H，d，J＝14 Hz);
5.44(1H，d，J＝14 Hz);
7.27-7.65(4H，m);
7.67(2H，d，J＝9 Hz);
8.21(2H，d，J＝9 Hz)。
質(zhì)譜(m/z)667(M+，C34H45N3O7SSi)。
實(shí)施例19(1R，5S，6S)-2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯硫基]-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例17所述的方法，除了使用S-2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基2(R-｛(2S，3S)-3-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸酯(如在日本專利申請(qǐng)平4-174099的實(shí)施例1中所述的方法制備)作為原料，使用與該實(shí)施例中相類的相應(yīng)量，得到產(chǎn)率70%的標(biāo)題化合物。從二異丙基醚中重結(jié)晶這個(gè)產(chǎn)物得到以晶體狀的該標(biāo)題化合物，其在210-211℃時(shí)熔解。
紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11757，1700，1632，1341，1212，1138。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.06(6H，s);
0.85(9H，s);
0.95-1.08(3H，m);
1.16(3H，d，J＝6 Hz);
1.40-1.85(8H，m);
3.04-3.34(5H，m);
3.45-3.65(1H，寬單峰);
4.20-4.36(2H，m);
5.29(1H，d，J＝14 Hz);
5.46(1H，d，J＝14 Hz);
7.30-7.65(4H，m);
7.68(2H，d，J＝9 Hz);
8.22(2H，d，J＝9 Hz)。
質(zhì)譜(m/z)693(M+，C36H47N3O7SSi)。
實(shí)施例20(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-甲基-6-[1(R)-羥基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
將41mg(0.195mmol)檸檬酸水合物加入到1.072g(1.71mmol)(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲酰基苯硫基)-1-甲基-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(按在實(shí)施例17中所述方法制備)的在2∶1(體積)的甲醇和二氯甲烷混合物中的30ml溶液中，在室溫下將混合物攪拌20分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，在減壓下蒸餾濃縮該反應(yīng)溶液。將得到的殘余物通過25g硅膠進(jìn)行柱色譜分離提純。用乙酸乙酯洗脫得到970mg(質(zhì)量產(chǎn)率)無色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(純凈)，γmaxcm-13600-3200(寬)，1771，1707，1612，1345，1207。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm1.00(3H，t，J＝7 Hz);
0.94-1.15(6H，m);
1.30(3H，d，J＝6 Hz);
3.05(2H，q′，J＝7 Hz);
3.10-3.28(3H，m);
3.45-3.80(1H，寬單峰);
4.20(1H，五重峰，J＝7 Hz);
4.25(1H，雙二重峰，J＝2 ＆ 9 Hz);
5.27(1H，d，J＝14 Hz);
5.48(1H，d，J＝14 Hz);
7.31-7.65(4H，m);
7.67(2H，d，J＝9 Hz);
8.22(2H，d，J＝9 Hz)。
質(zhì)譜(m/z)553(M+，C28H31N3O7S)。
實(shí)施例21(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
將122mg(1.45mmol)碳酸氫鈉加入到含304mg(0.486mmol)(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-甲基-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如在實(shí)施例17中所述的方法制備)的6ml二氯甲烷中。然后將該混合物放在冰浴中，同時(shí)在攪拌下加入105mg(0.487mmol)間氯代過苯甲酸-(80%純度)。然后在相同溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，此后將其用二氯甲烷稀釋并用冰冷卻的稀釋的碳酸氫鈉水溶液洗滌。在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物通過25g硅膠進(jìn)行柱色譜分離提純。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物洗脫得到260mg(產(chǎn)率83%)泡沫狀固體的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11788，1734，1630，1522，1061。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm
0.08(5.4H，s);
0.10(3.6H，s);
1.04-1.27(12H，m);
2.98-3.53(5.6H，m);
3.67(0.4H，雙四重峰，J＝11 ＆ 7 Hz);
4.16-4.23(1H，m);
4.26(0.6H，雙二重峰，J＝10 ＆ 3 Hz);
4.34(0.4H，雙二重峰，J＝10 ＆ 3 Hz);
5.35(0.4H，d，J＝14 Hz);
5.38(0.6H，d，J＝14 Hz);
5.46(0.4H，d，J＝14 Hz);
5.50(0.6H，d，J＝14 Hz);
7.27-7.36(1H，m);
7.50-7.73(4H，m);
7.84-7.90(0.4H，m);
8.15-8.26(2.6H，m);
質(zhì)譜(m/z)641(M+，C31H39N3O8SSi)。
實(shí)施例22(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例21中所述的方法，除了使用(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如實(shí)施例18中所述的方法制備)作為原料，并以在該實(shí)施例制備中所用的相似的相應(yīng)量，得到作為泡沫狀固體(產(chǎn)率87%)的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(Nujol)，γmaxcm-11788，1735，1630，1523，1058。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.03-0.06(6H，m);
0.83(4.5H，s);
0.84(4.5H，s);
1.05-1.27(12H，m);
2.98-3.56(5.5H，m);
3.59(0.5H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
4.20-4.38(1H，m);
4.30(0.5H，雙二重峰，J＝11 ＆ 3 Hz);
4.39(0.5H，雙二重峰，J＝11 ＆ 3 Hz);
5.34(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.38(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.45(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.49(0.5H，d，J＝14 Hz);
7.29-7.36(1H，m);
7.50-7.71(4H，m);
7.85-7.89(0.5H，m);
8.15-8.25(2.5H，m);
質(zhì)譜(m/z)683(M+，C34H45N3O8SSi)。
實(shí)施例23(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-[1(R)-羥基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
在冰浴中將10ml含有554mg(1.00mmol)(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-甲基-6-[1(R)-羥基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如在實(shí)施例20中所述的方法制備)的二氯甲烷溶液冷卻，然后加入1.5ml(1.5mmol)1M碳酸氫鈉水溶液，再加入215mg(1.00mmol)間-氯代過苯甲酸(純度80%)，在相同溫度下將該反應(yīng)溶液攪拌90分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，向該反應(yīng)溶液中加入亞硫酸鈉水溶液，再將該混合物攪拌10分鐘從而完成該反應(yīng)。將反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，冰冷卻，用碳酸氫鈉水溶液洗滌并在減壓下蒸發(fā)濃縮。將得到的殘余液通過50g硅膠進(jìn)行柱色譜分離提純。用乙酸乙酯洗脫得到145mg(產(chǎn)率25%)低極性標(biāo)題化合物的異構(gòu)體(該異構(gòu)體是其S氧化物構(gòu)型的結(jié)果)，接著得到96mg(產(chǎn)率17%)標(biāo)題化合物的高極性異構(gòu)體，這兩個(gè)異構(gòu)體都是泡沫狀固體。
低極性S-氧化物紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-13500-3300，1786，1732，1624，1522，1200，1061。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm1.02-1.11(6H，m);
1.24(6H，t，J＝7 Hz);
3.01(1H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
3.12(2H，q，J＝7 Hz);
3.18-3.30(1H，m);
3.32(1H，雙二重峰;J＝3 ＆ 6 Hz);
3.39-3.52(1H，m);
4.19(1H，五重峰，6 Hz);
4.28(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 10 Hz);
5.38(1H，d，J＝14 Hz);
5.52(1H，d，J＝14 Hz);
7.33(1H，雙二重峰，J＝1 ＆ 8 Hz);
7.58(1H，雙三重峰，J＝1 ＆ 8 Hz);
7.66(1H，雙三重峰，J＝1 ＆ 8 Hz);
7.70(2H，d，J＝9 Hz);
8.16(1H，雙二重峰，J＝1 ＆ 8 Hz);
8.24(2H，d，J＝9 Hz).
高極性S-氧化物紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-13500-3300，1786，1734，1624，1522，1198，1061。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.83(3H，d，J＝7 Hz);
1.09(3H，t，J＝7 Hz);
1.18(3H，t，J＝7 Hz);
1.28(3H，d，J＝6 Hz);
3.18(2H，q，J＝7 Hz);
3.20-3.35(1H，m);
3.40-3.53(1H，m);
3.47(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 6 Hz);
3.70(1H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
4.25(1H，五重峰，6 Hz);
4.38(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 10 Hz);
5.34(1H，d，J＝13 Hz);
5.48(1H，d，J＝13 Hz);
7.28-7.32(1H，m);
7.48-7.56(2H，m);
7.65(2H，d，J＝9 Hz);
7.85-7.91(1H，m);
8.22(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)551[M+，(C28H31N5O8S)-H2O]。
實(shí)施例24(1R，5S，6S)-2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基亞硫酰基]-1-甲基-6-[1(R)-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例21中所述的方法，除了使用(1R，5S，6S)-2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯硫基]-1-甲基-6-[1(R)-叔丁二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如實(shí)施例19中所述的方法制備)作為原料，并使用與該實(shí)施例中相似的相應(yīng)量，得到泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率89%)。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11790，1734，1628，1524，1347，1061。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.03，0.04，0.05，0.06(共6H，每一個(gè)單峰);
0.75(1.5H，d，J＝7 Hz);
0.83(4.5H，s);
0.84(4.5H，s);
1.13(1.5H，d，J＝6 Hz);
1.16(1.5H，d，J＝6 Hz);
1.28(1.5H，d，J＝7 Hz);
1.44-1.80(8H，m);
3.00(0.5H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
3.11-3.37(3.5H，m);
3.41-3.50(1H，m);
3.60-3.77(1H，m);
4.19-4.31(1.5H，m);
4.38(0.5H，雙二重峰，J＝10 ＆ 3 Hz);
5.33(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.40(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.46(0.5H，d，J＝14 Hz);
5.49(0.5H，d，J＝14 Hz);
7.27-7.32(0.5H，m);
7.36(0.5H，雙二重峰，J＝7 ＆ 1 Hz);
7.48-7.60(1.5H，m);
7.63-7.73(2.5H，m);
7.93-7.96(0.5H，m);
8.15(0.5H，雙二重峰，J＝8 ＆ 1 Hz);
8.22(1H，d，J＝9 Hz);
8.23(1H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)709(M+，C36H47N3O8SSi)。
實(shí)施例25(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
在冰浴中將3ml含157mg(0.235mmol)的(1R，5S，6S)-2-(2-二乙基氨基甲?；搅蚧?-1-甲基-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如在實(shí)施例18中所述的方法制備)的二氯甲烷溶液冷卻，然后向該冷卻的溶液中加入78ml(0.93mmol)碳酸氫鈉，再加入78mg(0.52mmol)間-氯代過苯甲酸(80%純度)。在相同溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。然后再在室溫下攪拌3.5小時(shí)。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，向該反應(yīng)混合物中加入亞硫酸鈉水溶液，將該混合物攪拌10分鐘從而完成該反應(yīng)。將反應(yīng)溶液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，再在減壓下蒸發(fā)濃縮。將得到的殘余物通過15g硅膠進(jìn)行柱色譜分離提純。
用4∶6(體積)的乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫從而得到148mg(產(chǎn)率90%)泡沫狀固體的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11794，1748，1636，1524，1320，1266，1161。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.03(3H，s);
0.05(3H，s);
0.83(9H，s);
1.06(3H，t，J＝7 Hz);
1.16(3H，d，J＝6 Hz);
1.20-1.43(6H，m);
3.01-3.19(2H，m);
3.24-3.84(4H，m);
4.19-4.28(1H，m);
4.42-4.52(1H，m);
5.39(2H，s);
7.25-7.34(1H，m);
7.48-7.65(2H，m);
7.62(2H，d，J＝9 Hz);
8.11(1H，d，J＝8 Hz);
8.21(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)700[M+，(C34H45N3O9SSi)+1]。
制備例1S-2-二乙基氨基甲酰基苯基2(R)-[(2S，3S)-3-[1(R)-(三甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]硫代丙酸酯
將5ml 2N氫氯酸水溶液加入到20ml含1.002g(2.03mmol)-S-2-二乙基氨基甲?；交?(R)-[(2S，3S)-3-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]硫代丙酸酯(如本說明書的制備例9和日本專利申請(qǐng)平4-174099的實(shí)施例1中所述的方法制備)的四氫呋喃水溶液中，將該混合物在50℃下加熱3小時(shí)。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，將該反應(yīng)溶液冷卻并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用硅酸氫鈉飽和水溶液，用水然后用氯化鈉飽和水溶液依次洗滌，之后在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的脫甲硅烷基化合物溶于10ml四氫呋喃中，將0.6oml(4.30mmol)三乙胺和0.53ml三甲基甲硅烷基氯化物加入到得到的溶液中。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌80分鐘，再在40℃下攪拌100分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋并用冰水洗滌2次再用氯化鈉飽和水溶液洗滌1次。在減壓下蒸餾除去溶劑。用梯度洗脫方法將得到的殘余物通過50g硅膠進(jìn)行柱色譜分離提純，用從3∶2至4∶1(體積)范圍的乙酸乙酯和己烷混合物作為洗脫液，得到742mg(產(chǎn)率81%)泡沫狀固體的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-13250，1760，1700，1625。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.12(9H，s);
1.03(3H，t，J＝7 Hz);
1.23(3H，d，J＝6 Hz);
1.25(3H，t，J＝7 Hz);
1.22-1.31(3H，m);
2.95-3.12(4H，m);
3.25-3.85(2H，m);
3.90(1H，雙二重峰，J＝2 ＆ 4 Hz);
4.14(1H，J＝6 Hz);
6.07-6.18(1H，寬單峰);
7.32-7.35(1H，m);
7.41-7.51(3H，m).
質(zhì)譜(m/z)450(M+，C22H34N2O4SSi)。
制備例2(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-苯基亞硫?；?1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例21中所述的方法，只有使用(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-苯硫基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如實(shí)施例7中所述的方法制備)作為原料，用在該制備例中相似的相應(yīng)量，然后通過硅膠柱色譜法提純產(chǎn)物，使用梯度洗脫方法，用從5∶95至20∶80(體積)比率范圍的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到晶體狀的低極性S-氧化物(產(chǎn)率62%)，和泡沫狀固體的高極性S-氧化物(產(chǎn)率30%)。
將低極性S-氧化物從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶得到其晶體狀異構(gòu)體，其在150-151℃下熔化。
低極性異構(gòu)體紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11796，1715，1528，1335，1044，839。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.06(3H，s);
0.07(3H，s);
0.73(3H，d，J＝7 Hz);
0.85(9H，s);
1.18(3H，d，J＝6 Hz);
3.27(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 5 Hz);
3.90(1H，雙四重峰，J＝11 ＆ 7 Hz);
4.23(1H，雙四重峰，J＝5 ＆ 6 Hz);
4.41(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 11 Hz);
5.36(1H，d，J＝14 Hz);
5.56(1H，d，J＝14 Hz);
7.46-7.53(3H，m);
7.66(2H，d，J＝9 Hz);
7.72-7.78(2H，m);
8.24(2H，d，J＝9 Hz).
高極性異構(gòu)體紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11788，1730，1524，1319，1273，1047，837。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.04(3H，s);
0.05(3H，s);
0.83(9H，s);
1.15(3H，d，J＝6 Hz);
1.39(3H，d，J＝7 Hz);
3.16(1H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
3.39(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 4 Hz);
4.16(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 10 Hz);
4.26(1H，雙四重峰，J＝4 ＆ 6 Hz);
5.40(1H，d，J＝14 Hz);
5.49(1H，d，J＝14 Hz);
7.51-7.58(3H，m);
7.68(2H，d，J＝9 Hz);
7.68-7.73(2H，m);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)(兩個(gè)異構(gòu)體)584(M+，C29H36N2O7SSi)。
制備例3(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-苯基磺?；?1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例21中所述的方法，只有使用(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-苯基亞硫酰基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如制備例2中所述的方法制備)的高極性異構(gòu)體作為原料，使用在該制備例中相似的相應(yīng)量，得到泡沫狀固體(產(chǎn)率87%)的標(biāo)題化合物。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11796，1750，1524，1316，1264，1161，1079，837。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.03(3H，s);
0.05(3H，s);
0.84(9H，s);
1.16(3H，d，J＝6 Hz);
1.19(3H，d，J＝7 Hz);
3.40(1H，雙四重峰，J＝11 ＆ 7 Hz);
3.46-3.52(1H，m);
4.23(1H，雙四重峰，J＝4 ＆ 6 Hz);
4.44(1H，雙二重峰，J＝4 ＆ 11 Hz);
5.45(2H，s);
7.51-7.58(2H，m);
7.60-7.68(3H，m);
8.00(2H，d，J＝9 Hz);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)543[M+，(C29H36N2O8SSi)-t-Bu)。
制備例4(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-苯基亞硫?；?1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例21中所述的方法，只有使用(5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-3-苯硫基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(Tetrahedron Letters25，2793(1984)]作為原料，使用該實(shí)施例相似的相應(yīng)量。通過使用4∶6(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，通過硅膠柱色譜法對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行分離和提純，得到晶體狀低極性S-氧化物(產(chǎn)率43%)，和泡沫狀固體高極性S-氧化物(產(chǎn)率48%)。將低極性S-氧化物從二異丙醚中重結(jié)晶得到其晶體形式，其在111.5-114℃時(shí)熔化。
低極性異構(gòu)體紅外吸收光譜(KBr)，γmaxcm-11786，1723，1607，1526，1323，1206，1044，837。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm
0.05(3H，s);
0.06(3H，s);
0.85(9H，s);
1.17(3H，d，J＝6 Hz);
2.55(1H，雙二重峰，J＝9 ＆ 18 Hz);
3.08(1H，雙二重峰，J＝3 ＆ 5 Hz);
3.51(1H，雙二重峰，J＝11 ＆ 18 Hz);
4.18(1H，雙四重峰，J＝5 ＆ 6 Hz);
4.37(1H，雙雙二重峰，J＝3，9 ＆ 11 Hz);
5.37(1H，d，J＝14 Hz);
5.54(1H，d，J＝14 Hz);
7.48-7.54(3H，m);
7.65(2H，d，J＝9 Hz);
7.70-7.77(2H，m);
8.24(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)570(M+，C28H34N2O7SSi)。
高極性異構(gòu)體紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11790，1723，1607，1524，1322，1269，1044，837.
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.05(3H，s);
0.06(3H，s);
0.84(9H，s);
1.18(3H，d，J＝6 Hz);
2.80(1H，雙二重峰，J＝11 ＆ 19 Hz);
3.29(1H，雙四重峰，J＝8 ＆ 19 Hz);
3.34(1H，t，J＝3 Hz);
4.17-4.30(2H，m);
5.40(1H，d，J＝14 Hz);
5.49(1H，d，J＝14 Hz);
7.49-7.55(3H，m);
7.68(2H，d，J＝9 Hz);
7.70-7.76(2H，m);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
制備例5(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-[2-(4-硝基芐氧基羰基)-氨基乙基亞硫酰基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例21中所述的方法，除使用(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-[-2-(4-硝基芐氧基羰基)氨基乙硫基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如實(shí)施例5中所述的方法制備)作為原料，使用與該實(shí)施例相似的相應(yīng)量。得到泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11786，1721，1607，1522，1347，1254，1048。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm
0.07(3H，s);
0.09(3H，s);
0.86(9H，s);
1.23(1.5H，d，J＝6 Hz);
1.24(1.5H，d，J＝6 Hz);
1.39(1.5H，d，J＝7 Hz);
1.40(1.5H，d，J＝7 Hz);
3.12-3.45(3H，m);
3.60-3.92(3H，m);
4.29(1H，q，J＝6 Hz);
4.34(0.5H，雙二重峰，J＝3 ＆ 10 Hz);
4.46(0.5H，雙二重峰，J＝3 ＆ 10 Hz);
5.14-5.46(2H，m);
5.23(2H，s);
5.68-5.77(1H，m);
7.51(1H，d，J＝9 Hz);
7.52(1H，d，J＝9 Hz);
7.61(1H，d，J＝9 Hz);
7.66(1H，d，J＝9 Hz);
8.20-8.24(4H，m).
質(zhì)譜(m/z)705[M+，(C33H42N4O11SSi)-CH3]。
制備例6(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-1-甲基-2-乙基亞硫酰基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
按照相似于實(shí)施例21中所述的方法，只是使用(1R，5S，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-乙硫基-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如實(shí)施例9中所述的方法制備)作為原料，使用該實(shí)施例相似的相應(yīng)量，得到泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92%)。
紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11784，1715，1524，1333，1055，837。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.08(3.6H，s);
0.09(2.4H，s);
0.86(9H，s);
1.24(3H，d，J＝6 Hz);
1.39(3H，d，J＝7 Hz);
1.41(1.8H，t，J＝7 Hz);
1.44(1.2H，t，J＝7 Hz);
2.93-3.10(2H，m);
3.38(0.6H，雙二重峰，J＝3 ＆ 5 Hz);
3.41(0.4H，雙二重峰，J＝3 ＆ 5 Hz);
3.61(0.6H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
3.85(0.4H，雙四重峰，J＝10 ＆ 7 Hz);
4.23-4.34(1.6H，m);
4.42(0.4H，雙二重峰，J＝3 ＆ 10 Hz);
5.27(0.4H，d，J＝14 Hz);
5.32(0.6H，d，J＝14 Hz);
5.41(0.6H，d，J＝14 Hz);
5.44(0.4H，d，J＝14 Hz);
7.63(1.2H，d，J＝9 Hz);
7.66(0.8H，d，J＝9 Hz);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
質(zhì)譜(m/z)479(M+，(C25H36N2O7SSi)-t-Bu)。
制備例7(5R，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-乙基亞硫?；嗝瓜?3-羧酸4-硝基芐酯
在冰浴中將20ml含1.039g(1.98mmol)(5R，6S)-6-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-2-乙硫基青霉烯-3-羧酸4-硝基芐酯的二氯甲烷溶液冷卻，并在5分鐘的時(shí)間內(nèi)小心地將469mg的間-氯代過苯甲酸(純度80%)加入到該冷的溶液中。在相同溫度下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后再加入88mg間-氯代過苯甲酸(純度80%)(使總量為557mg，2.58mmol)，再將該混合物攪拌15分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用稀的碳酸氫鈉水溶液洗滌。在減壓下將有機(jī)相蒸發(fā)濃縮，通過50g硅膠進(jìn)行柱色譜分離提純得到殘余物。用4∶6(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，依次得到如物質(zhì)202mg(產(chǎn)率19%)泡沫狀固體的低極性S-氧化物;
336mg(產(chǎn)率31%)以1∶3比率的低和高極性S-氧化物的混合物;和72mg(7%產(chǎn)率)泡沫狀固體的高極性S-氧化物。
在實(shí)施例12和13中，用柱色譜法分離得到的三個(gè)餾分重新結(jié)合用作原料。
低極性異構(gòu)體紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11796，1701，1524，1323，1063。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.05(3H，s);
0.08(3H，s);
0.84(9H，s);
1.26(3H，d，J＝6 Hz);
1.44(3H，t，J＝7 Hz);
3.10(2H，q，J＝7 Hz);
3.92(1H，雙二重峰，J＝1 ＆ 3 Hz);
4.28(1H，雙四重峰，J＝3 ＆ 6 Hz);
5.26(1H，d，J＝14 Hz);
5.38(1H，d，J＝14 Hz);
5.73(1H，d，J＝1 Hz);
7.62(2H，d，J＝9 Hz);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
高極性異構(gòu)體紅外吸收光譜(液膜)，γmaxcm-11794，1702，1524，1321，1063。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.04(3H，s);
0.07(3H，s);
0.82(9H，s);
1.26(3H，d，J＝6 Hz);
1.44(3H，t，J＝7 Hz);
3.13(2H，雙四重峰，J＝4 ＆ 8 Hz);
3.90(1H，雙二重峰，J＝2 ＆ 4 Hz);
4.27(1H，雙四重峰，J＝4 ＆ 6 Hz);
5.22(1H，d，J＝14 Hz);
5.41(1H，d，J＝14 Hz);
5.85(1H，d，J＝2 Hz);
7.59(2H，d，J＝9 Hz);
8.23(2H，d，J＝9 Hz).
制備例8(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-二甲基氨基甲?；?1-(4-硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷硫基]-1-甲基-6-[1(R)-羥基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯
將8mg(0.039mmol)檸檬酸水合物加入到2ml含55mg(1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-二甲基氨基甲酰基-1-(4-硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷硫基]-1-甲基-6-[1(R)-三甲基甲硅烷氧基乙基]-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯(如實(shí)施例1中所述的方法制備)的甲醇溶液中，在室溫下將得到的混合物攪拌35分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物通過5g硅膠進(jìn)行色譜分離提純，使用1∶9(體積)甲醇和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到42mg(產(chǎn)率84%)玻璃狀固體的標(biāo)題化合物。
這個(gè)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與在實(shí)施例10中所述制備的化合物的那些性質(zhì)相一致。
制備例9S-2-二乙基氨基甲酰基苯基2(R)-｛(2S，3S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸酯
9(a)1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲酰基)-苯硫基-1-丙烯將1.7ml(12.2mmol)三乙基胺加入到3.20g(12.1mmol)S-(2-二乙基氨基甲?；?苯硫基丙酸酯(該化合物描述在日本專利申請(qǐng)平4-174099的參考實(shí)施例12中)，和3.64g(24.1mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物在12ml二甲基甲酰胺和12ml四氫呋喃混合物中的溶液中，在室溫下將得到的混合物攪拌3分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，將溶液冷卻到-78℃，然后在20分鐘時(shí)間內(nèi)，向其中逐滴加入12.1ml的1.0M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的1.0M四氫呋喃溶液。在同一溫度下將該混合物攪拌30分鐘。之后加入10ml碳酸氫鈉飽和水溶液。將該反應(yīng)混合物用己烷萃取，萃取液依次用水洗滌2次，用2N氫氧化鈉水溶液洗滌一次，用水洗滌三次，用氯化鈉飽和水溶液洗滌一次。然后將萃取液在無水硫酸鎂上干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘余物再次溶于己烷中，將該溶液與9.0g氧化鋁混合用于色譜法，然后攪拌15分鐘。從該混合物中過濾除去氧化鋁，并用己烷洗滌氧化鋁。將濾液和洗滌液合并，減壓蒸餾除去溶劑，得到4.24g Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲酰基)苯硫基-1-丙烯。通過核磁共振譜(270 MHz)分析表明產(chǎn)物中Z(O)-異構(gòu)體與E(O)-異構(gòu)體的比率大于20。
9(b)S-2-二乙基氨基甲?；交?(R)-｛(2S，3S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基｝硫代丙酸酯將1.49g(10.9mmol)無水氯化鋅加入到55ml含4.24gZ(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲?；?苯硫基-1-丙烯(在上述步驟(a)中所述方法制備的)和1.57g(5.47mmol)(3R，4S)-3-[1(R)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-乙酸基-2-氮雜環(huán)丁酮的二氯甲烷溶液中，在回流下將得到的混合物加熱40分鐘。在這個(gè)時(shí)間結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物液溶于乙酸乙酯中，將該溶液用水洗滌三次，用氯化鈉飽和水溶液洗滌一次。然后將該混合物在無水硫酸鎂上干燥，之后在減壓下蒸餾除去溶劑，將殘余物從約10ml二異丙醚中重結(jié)晶，得到2.08g(產(chǎn)率77%)晶狀標(biāo)題化合物，其在130.5-132℃時(shí)熔解。
核磁共振譜(CDCl3，270 MHz)δppm0.08(6H，s);
0.87(9H，s);
1.03(4H，t，J＝7 Hz);
1.21(3H，d，J＝6 Hz);
1.25(3H，t，J＝7 Hz);
1.29(3H，d，J＝7 Hz);
2.96-3.15(4H，m);
3.20-3.85(2H，寬峰);
3.96(1H，dd，J＝2，4 Hz);
4.19(1H，五重峰，J＝6 Hz);
5.90-6.10(1H，寬單峰);
7.30-7.35(1H，m);
7.41-7.51(3H，m).
質(zhì)譜(m/z)492(M+，C25H40N2O4SSi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥物可接受的鹽和酯的方法
其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基；R2和R2獨(dú)立地選自氫原子、具有1-6碳原子的烷基和下式的基因
其中R5表示氫原子或甲基，R6表示氫原子或羥基保護(hù)基；或者R2和R3一起表示=C(CH3)CH2OR6基團(tuán)，其中R6同上述定義；X表示硫原子或＞CHR7基團(tuán)，其中R7表示氫原子、1-6碳原子的烷基或1-6碳原子烷氧基；以及A表示具有1-6個(gè)碳原子并且被選自下面定義的取代基A的1或2個(gè)取代基取代或未取代的烷基，下面定義的芳基，芳烷基，其中具有1-6個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)下面定義的芳基取代，具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，至少一個(gè)所述的環(huán)原子選自氮氧和硫雜原子，所述的雜環(huán)基被至少一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代或未取代，這些基團(tuán)包括碳原子上的取代基B、氮雜原子上的取代基B1以及硫雜原上的形成亞硫?；突酋；难踉?，所有這些基團(tuán)將在下面定義；稠合雜環(huán)基，其中如上定義的雜環(huán)基稠合在如下定義的芳基上，或烷基，該烷基具有1-6個(gè)碳原子并且被至少一個(gè)選自如上定義的雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基的取代基取代；所述的芳基是具有6-14個(gè)環(huán)碳原子的芳香碳環(huán)基，并且該芳基被至少一個(gè)選自如下定義的取代基C的取代基取代或未取代；所述的取代基A選自羥基、保護(hù)的羥基、氨基、保護(hù)的氨基、結(jié)構(gòu)式為-C(=NR10)NR11R12的基團(tuán)，其中R10、R11和R12獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基和具有1-6個(gè)碳原子的烷基，或R11和R12一起表示基團(tuán)-(CH2)n-，其中n是2-6的整數(shù)，或R10和R11一起表示基團(tuán)-(CH2)p-，其中p是2或3，以及結(jié)構(gòu)式為-NR13C(=NR14)R15的基團(tuán)，其中R13和R14獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基和1-6碳原子烷基，以及R15表示氫原子，1-6碳原子烷基、氨基或保護(hù)的氨基，或者R13、R14和R15中的任意兩個(gè)一起表示基團(tuán)-(CH2)p-，其中p是2或3；所述的取代基B選自1-6個(gè)碳原子的烷基，1-6個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子，氰基，硝基，2-7個(gè)碳原子的烷氧羰基，羧基，與環(huán)碳原子形成羰基的氧原子，具有3-7個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子。烷氧羰基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子，氰基烷基，其中烷基部分具有1-6個(gè)碳原子，鹵代烷基，具有1-6個(gè)碳原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷酰氧基，疊氨基，具有1-6個(gè)碳原子的烷硫基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基亞硫酰基，具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?，結(jié)構(gòu)式為-NR8R9的基團(tuán)和結(jié)構(gòu)式為-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起表示結(jié)構(gòu)式為-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)。其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)并且r是0或1，但須(q+s)是至少為2的整數(shù)以及結(jié)構(gòu)式為(B-Ⅰ)、(B-Ⅱ)、(B-Ⅲ)、(B-Ⅳ)、(B-Ⅴ)、(B-Ⅵ)、(B-Ⅶ)、(B-Ⅷ)和(B-Ⅸ)的基團(tuán)
其中a是1、2或3，b是0、1或2，c是0或1，d是0、1或2，e是0、1或2，f是0、1或2，g是0、1或2，h是0、1或2，R20表示氫原子、氨基護(hù)基、基團(tuán)-COR26，其中R26表示1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子取代的烷基，該取代的烷基被選自取代基A的至少一個(gè)取代基取代；基團(tuán)-C(=NR16)R17，其中R16和R17獨(dú)立地選自氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基、氨基、保護(hù)的氨基和氨基保護(hù)基；1-6個(gè)碳原子未取代的烷基或具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，該取代烷基被選自如下定義的取代基D的至少一個(gè)取代基取代；R21和R22獨(dú)立地選自氫原子、1-6個(gè)碳原子烷基、羥基和保護(hù)的羥基；R27表示氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基；R28和R29獨(dú)立地選自氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基、氨基保護(hù)基、氨基、保護(hù)的氨基和基團(tuán)-C(=NR16)R17，其中R16和R17定義同上；R30表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基或具有1-6個(gè)碳原子的取代的烷基，該取代的烷基被選自羥基和保護(hù)的羥基的至少一個(gè)取代基取代；R31表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基或氨基保護(hù)基；R32表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基團(tuán)-NR28R29，其中R28和R29定義同上；E表示咪唑基或三唑基；W表示具有5-8個(gè)環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，環(huán)原子中有1-4個(gè)是氨原子，所述的芳香雜環(huán)基被至少一個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基取個(gè)或未取代；Q，Q1，Q2和Q3獨(dú)立地選自基團(tuán)＞CH和＞N；所述的取代基B1選自1-6個(gè)碳原子的烷基、氨基保護(hù)基、基團(tuán)-C(=NR16)R17，其中R16和R17定義同上，氨基保護(hù)基和基團(tuán)-CONR18R19，其中R18和R19獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的烷基和?；?；所述的取代基C選自1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵原子、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、基團(tuán)-CONR8R9(其中R8和R9定義同上)、氰基、羥基和硝基；所述的取代基D選自羥基、保護(hù)的羥基、羧基、保護(hù)的羥基、氰基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、1-6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、式-NHCOR23、-NR24R25、-CONR24R25的基團(tuán)，基中R23、R24和R25獨(dú)立地選自氫原子和1-6個(gè)碳原子的烷基，該方法包括使式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，在式(Ⅱ)化合物中，R1、R2、R3和X定義同上，R是1或2，并且R4表示1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基是未取代的或是被選自如下定義的取代基E的至少一個(gè)取代基取代，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，該鏈烯基是未取代的或是被選自如下定義的取代基E的至少一個(gè)取代基取代，如上定義的芳基，芳烷基，其中具有1-6個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)如上定義的芳基取代，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基是未取代的或是被選自如上定義的取代基C的至少一個(gè)取代基取代，在芳香環(huán)中具有5-7個(gè)環(huán)原子的芳香雜環(huán)基，所述環(huán)原子中的至少一個(gè)是選自氮、氧和破雜原子的雜原子，所述的雜環(huán)基是未取代的或是被選自如上定義的取代基C的至少一個(gè)取代基取代，稠合雜環(huán)基，其中加上定義的芳香雜環(huán)基稠合在如上定義的芳香基上，或者具有1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基被選自如上定義的芳香雜環(huán)基和稠合雜環(huán)基的至少一個(gè)取代；以及所述的取代基E選自羥基、保護(hù)的羥基、氨基和保護(hù)的氨基；在式(Ⅲ)化合物中，A同上述定義，并且如果需要除去任何保護(hù)基，其改進(jìn)包括在元素周期表第Ⅱ或Ⅲ族金屬鹽的存在下進(jìn)行所述或(Ⅱ)化合物和所述式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中第Ⅱ族金屬是元素周期表第Ⅱ族的主族金屬。
3.權(quán)利要求1的方法，其中第Ⅲ族金屬是元素周期表第Ⅲ族的副族金屬。
4.權(quán)利要求1的方法，其中元素周期表的第Ⅱ或Ⅲ族金屬是鎂、鋁、鈹、鈣或硼。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬是鎂、鈹或鈣。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬是鋁或硼。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬是鎂或鈣。
8.權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬是鋁。
9.權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬是鎂。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的金屬鹽是溴化鎂-乙醚復(fù)合物;溴化鎂-乙醚復(fù)合物與二異丙基乙胺、1-乙基哌啶或1，5-二氮雜雙環(huán)-[5，4，0]-5-十一碳烯的混合物;環(huán)己基異丙基氨基化溴鎂、二異丙基氨基化溴鎂、二乙基氨基化溴鎂或六甲基二硅雜疊氮化溴鎂;叔丁醇溴鎂;二異丙基氨基化鋰或雙三甲基甲硅烷基氨基化鋰與溴化鎂-乙醚復(fù)合物的混合物;或二異丙基氨基化二乙基鋁。
11.權(quán)利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的硫醇以1∶1至1∶3的摩爾比使用。
12.權(quán)利要求1的方法，其中第Ⅱ或Ⅲ族金屬的鹽以每摩爾式(Ⅱ)化合物1-20摩爾的量存在。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述的鹽是鎂、鋁、鈹、鈣或硼的鹽，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的硫醇以1∶1-1∶3的摩爾比使用，第Ⅱ或第Ⅲ族金屬的鹽以每摩爾式(Ⅱ)化合物1-20摩爾的量存在。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的金屬鹽是溴化鎂-乙醚復(fù)合物;溴化鎂-乙醚復(fù)合物與二異丙基乙基胺、1-乙基哌啶或1，5-二氮雜雙環(huán)-[5，4，0]-5-十一碳烯的混合物;環(huán)己基異丙基氨基化溴鎂、二異丙基氨基化溴鎂、二乙基氨基化溴鎂或六甲基二硅雜疊氮化溴鎂;叔丁醇溴鎂;二異丙基氨基化鋰或雙三甲基甲硅烷基氨基化鋰與溴化鎂-乙醚復(fù)合物的混合物;或二異丙基氨基化二乙基鋁。
15.權(quán)利要求1的方法，其中R1表示氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，烷基具有1-4個(gè)碳原子的且至少被一個(gè)芳基取代的芳烷基，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，其是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的所有三個(gè)或兩個(gè)或一個(gè)是具有1-5個(gè)碳原子的烷基，和沒有取代基，一個(gè)或兩個(gè)取代基是芳基，酰氧基烷基，其中?；糠质蔷哂?-6個(gè)碳原子的鏈烷?；屯榛糠志哂?-6個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自都具有1-6個(gè)碳原子，環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分具有3-7環(huán)碳原子且是未被取代的或至少被一個(gè)選自取代基C的取代基取代，其烷基部分具有1-6個(gè)碳原子，(5-烷基或5-芳基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基，其中烷基部分具有1-4個(gè)碳原子;或3-苯并[c]呋喃酮基
16.權(quán)利要求1的方法，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基和如下化學(xué)式的基團(tuán)
其中R5表示氫原子或甲基;和R6代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有三個(gè)選自具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，其中，具有1-4個(gè)碳原子的烷基至少被一個(gè)芳基取代，芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分如上面定義，鏈烯氧基羰基，其中鏈烯基部分具有2-6個(gè)碳原子且是未被取代的或被至少一個(gè)鹵素原子取代，烷氧基羰基，其具有2-7個(gè)碳原子，取代的甲硅烷氧基羰基，其中，該烷氧基羰基部分和取代的甲硅烷基部分如上定義，含氧雜環(huán)基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-6個(gè)碳原子，取代的甲硅烷基烷氧基烷基，其中，烷氧基烷基部分和取代的甲硅烷基部分如上定義，或具有不大于6個(gè)碳原子的鏈烷?；螓u代鏈烷酰基;或R2和R3一起代表化學(xué)式＝C(CH3)CH2OR6的基團(tuán)。
17.權(quán)利要求1的方法，其中X表示硫原子或式＞CHR7的基團(tuán)其中R7表示氫原子、1-4個(gè)碳原子的烷基或1-4個(gè)碳原子的烷氧基。
18.權(quán)利要求1的方法，其中A表示具有1-4個(gè)碳原子的烷基，該烷基可未被取代或被1或2選自取代基Aa的取代基取代，如下面定義的芳基，芳烷基，其中具有1-3個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)如下面定義的芳基所取代，具有4-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，所說原子的至少一個(gè)是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所說的基團(tuán)是未被取代的或被至少一個(gè)選自碳原子上的取代基Ba，氮雜原子上的取代基Ba1，和在硫雜原子上的形成亞硫?；蚧酋；难踉尤〈羞@些基團(tuán)如下所定義;或具有1-3個(gè)碳原子的烷基，其被至少一個(gè)選自上面定義的雜環(huán)基的取代基取代;所說的芳基是具有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳香碳環(huán)基，其可末被取代或被至少一個(gè)選自下面定義的取代基Ca的取代基取代;所說的取代基Aa選自羥基，保護(hù)的羥基，氨基，保護(hù)的氨基，化學(xué)式-C(＝NR10)NR11R12的基團(tuán)，其中R10，R11和R12獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基和具有1-4個(gè)碳原子的烷基，或R11和R12一起代表化學(xué)式-(CH2)n-的基團(tuán)，其中n是2-6的整數(shù)，或R10和R11一起代表化學(xué)式-(CH2)p-的基團(tuán)，其中p是2或3，和化學(xué)式-NR13C(＝NR14)R15的基團(tuán)，其中R13和R14獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基和具有1-6個(gè)碳原子的烷基，和R15選自氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，氨基或保護(hù)的氨基，或R13，R14和R15的任意兩個(gè)一起表示化學(xué)式-(CH2)p-的基團(tuán)，其中p是2或3，所說的取代基Ba選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子，氰基，硝基，具有2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基，羧基，氧原子，與環(huán)碳原子形成羰基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分都具有1-6個(gè)碳原子，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)和化學(xué)式-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基，具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)，和化學(xué)式(B-Ⅰ)，(B-Ⅱ)，(B-Ⅲ)，(B-Ⅳ)，(B-Ⅴ)，(B-Ⅵ)，(B-Ⅶ)，(B-Ⅷ)和(B-Ⅸ)的基團(tuán);所說的取代基Ba1選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，氨基保護(hù)基，化學(xué)式-C(＝NR16)R17的基團(tuán)，其中R16和R-17如上所定義，氨基保護(hù)基和化學(xué)式-CONR18R19的基團(tuán)，其中R18和R19獨(dú)立地選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；捅郊柞；?所說的取代基Ca選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素原子，具有2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基，化學(xué)式-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9如上所定義，氰基，羥基和硝基。
19.權(quán)利要求1的方法，其中R1代表氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基，芳烷基，其是具有1或2個(gè)碳原子的烷基且至少被一個(gè)苯基取代，具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的三個(gè)或兩個(gè)是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，和沒有取代基或一個(gè)取代基是苯基，酰氧基烷基，其中酰基部分是具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；榛糠志哂?或2個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-4個(gè)碳原子，(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基，或3-苯并[c]呋喃酮基具有1或2個(gè)碳原子的烷基，其可未被取代或被1或2個(gè)選自下面定義的取代基Ab的取代基取代，苯基，其可是未被取代的或被一個(gè)或兩個(gè)選自下面定義的取代基Cb的取代基取代，芳烷基，其中具有1-3個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)苯基取代，該芳烷基未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自下面定義的取代基Cb的取代基取代，具有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，所說原子的1-3個(gè)選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所說的基團(tuán)未被取代或被至少一個(gè)選自碳原子上的取代基Bb，氮雜原子上的取代基Bb1，和在硫雜原子上的形成亞硫?；蚧酋；难踉尤〈?，所有這些基團(tuán)如下所定義;所說的取代基Ab選自羥基，保護(hù)的羥基，氨基，保護(hù)的氨基，和式-C(＝NR10)NR11R12的基團(tuán)，其中R10、R11和R12獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基和具有1-2個(gè)碳原子的烷基;所說的取代基Bb選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，羥基，鹵原子，氰基，硝基，具有2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基，羧基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，
20.權(quán)利要求18的方法，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基和化學(xué)式如下的基團(tuán)
其中R5表示氫原子或甲基;和R6代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有3個(gè)選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，其中，具有1-4個(gè)碳原子的烷基至少被一個(gè)芳基取代，如權(quán)利要求18定義，具有2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基，四氫吡喃基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-4個(gè)碳原子，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；螓u代鏈烷?；?，或R2和R3一起代表化學(xué)式＝C(CH3)CH2OR6的基團(tuán)。
21.權(quán)利要求18的方法，其中X表示硫原子或式＞CHR7的基團(tuán)，其中R7代表氫原子，具有1或2個(gè)碳原子的烷基或具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基;
22.權(quán)利要求18的方法，其中A代表具有1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基，化學(xué)式為-NR8R9的基團(tuán)和化學(xué)式為-CONR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基、具有1或2個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式為-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)，和化學(xué)式(B-Ⅰ)，(B-Ⅱ)，(B-Ⅲ)，(B-Ⅳ)，(B-Ⅴ)，(B-Ⅵ)，(B-Ⅶ)，(B-Ⅷ)和(B-Ⅸ)的基團(tuán);所說的取代基Bb1選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，氨基保護(hù)基，化學(xué)式-C(＝NR16)R17的基團(tuán)，其中R16和R17獨(dú)立地選自氫原子、甲基、氨基保護(hù)基和化學(xué)式-CONR18R19的基團(tuán)，其中R18和R19獨(dú)立地選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；捅郊柞；?所說的取代基Cb選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基，鹵素原子，化學(xué)式為-CONR18R19的基團(tuán)，氰基，羥基和硝基。
23.式(Ⅳ)的化合物及其藥物可接受的鹽和酯
其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基;R41表示氫原子或羥基保護(hù)基;R42表示1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵原子、下面定義的芳基或其中芳基部分如下面定義的芳氧基;R43表示氫原子、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、硝基或式-NR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基、1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基，或者R8和R9一起表示式-(CH2)q-Or-(CH2)s-基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)并且r是0或1，但須(q+s)為至少2的整數(shù);R45和R46獨(dú)立地選自1-6個(gè)碳原子的烷基和如下定義的芳基，或者R45和R46一起表示式-(CH2)q-Or-(CH2)s-基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)并且r是0或1，Y表示氧原子或硫原子;以及j是0、1或2;所述的芳基是具有6-14個(gè)環(huán)碳原子的芳香碳環(huán)基團(tuán)，該芳基可以是未取代的或是被至少一個(gè)選自如下定義的取代基C的取代基取代;所述的取代基C選自1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵原子、2-7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、式-CONR8R9基團(tuán)，其中R8和R9定義如上、氰基、羥基和硝基。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1表示氫原子，具有1-6個(gè)碳原子的烷基，烷基具有1-4個(gè)碳原子且被至少一個(gè)芳基取代的芳烷基，該芳基同權(quán)利要求23定義，具有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基，其可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的三個(gè)或兩個(gè)或一個(gè)是具有1-5個(gè)碳原子的烷基，和沒有取代基、一個(gè)或兩個(gè)取代基是芳基，該芳基同權(quán)利要求23定義，酰氧基烷基，其?；糠质蔷哂?-6個(gè)碳原子的鏈烷?；榛糠志哂?-6個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-6個(gè)碳原子，環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基部分具有3-7個(gè)環(huán)碳原子且可以是未被取代的或至少被一個(gè)選自取代基C的取代基取代，烷基部分具有1-6個(gè)碳原子，(5-烷基或5-芳基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基，其中烷基部分具有1-4個(gè)碳原子，芳基部分同權(quán)利要求23定義，或3-苯并[c]呋喃酮基。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R41代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有3個(gè)選自具有1-6個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，其中，具有1-4個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)芳基取代，該芳基同權(quán)利要求23定義，芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分如上面所定義，鏈烯氧基羰基，其中鏈烯基部分具有2-6碳原子且是未被取代的或被至少一個(gè)鹵素原子取代的，烷氧基羰基，其具有2-7個(gè)碳原子，取代的甲硅烷氧基羰基，其中，該烷氧基羰基部分和取代的甲硅烷基部分如上面所定義，含氧雜環(huán)基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-6個(gè)碳原子，取代的甲硅烷基烷氧基烷基，其中，該烷氧基烷基部分和取代的甲硅烷基部分如上面所定義，或具有不多于6個(gè)碳原子的鏈烷?；螓u代鏈烷?；?
26.權(quán)利要求23的化合物，其中R42代表具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、鹵原子、如下定義的芳基或其中芳基部分如下定義的芳氧基;所述的芳基是具有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳香碳環(huán)基，并且是未取代的或是被至少一個(gè)選自如下定義的取代基Ca的取代基所取代;所述的取代基Ca選自1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、鹵原子、2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、式-CONR8R9基團(tuán)，其中R8和R9如上定義，氰基、羥基和硝基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R43表示氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、硝基、化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子、氨基保護(hù)基、具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少為2的整數(shù)。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中R45和R46獨(dú)立地選自如下定義的具有1-4個(gè)碳原子的烷基和權(quán)利要求25所定義的芳基，或R45和R46一起代表化學(xué)式為-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1。
29.權(quán)利要求23的化合物，其中R1代表氫原子，具有1-4個(gè)碳原子的烷基，具有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基，烷基具有1或2個(gè)碳原子且被至少一個(gè)苯基所取代的芳烷基，具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基，三取代的甲硅烷基乙基，其中取代基的所有三個(gè)或兩個(gè)是具有1-4個(gè)碳原子的烷基，和沒有或一個(gè)取代基是苯基，酰氧基烷基，其酰基部分是具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；?，烷基部分具有1或2個(gè)碳原子，烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-4個(gè)碳原子，(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-4-基)甲基，或3-苯并[c]呋喃酮基。
30.權(quán)利要求25的化合物，其中R41代表氫原子，取代的甲硅烷基，其中，該甲硅烷基具有3個(gè)選自具有1-4個(gè)碳原子的烷基和苯基的取代基，芳烷基，其中，具有1或2個(gè)碳原子的烷基被至少一個(gè)芳基取代，該芳基同權(quán)利要求25中定義，芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分如上面所定義，鏈烯氧基羰基，其中鏈烯基部分具有2-4個(gè)碳原子，烷氧基羰基，其具有2-5個(gè)碳原子，四氫吡南基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各自具有1-4個(gè)碳原子，具有2-5個(gè)碳原子的鏈烷?；螓u代鏈烷?；?
31.權(quán)利要求26的化合物，其中R42代表具有1或2個(gè)碳原子的烷基，具有1或2個(gè)碳原子烷氧基，鹵素原子，苯基或苯氧基。
32.權(quán)利要求26的化合物，其中R43代表氫原子、具有1或2個(gè)碳原子的烷基、具有1或2個(gè)碳原子的烷氧基、羥基、鹵原子、氰基、硝基、化學(xué)式-NR8R9的基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫原子，氨基保護(hù)基，具有1或2個(gè)碳原子的烷基和苯基，或R8和R9一起代表化學(xué)式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，r是0或1，但須(q+s)是至少2的整數(shù)。
33.權(quán)利要求26的化合物，其中R45和R46獨(dú)立地選自具有1或2個(gè)碳原子的烷基和苯基，或者R45和R46一起表示式-(CH2)q-Or-(CH2)s-的基團(tuán)，其中q和s獨(dú)立地選自0和1-5的整數(shù)，并且r是0或1。
34.權(quán)利要求23的化合物，其是2-(2-二乙基氨基甲酰基苯硫基)-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
35.權(quán)利要求23的化合物，其是2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
36.權(quán)利要求23的化合物，其是2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
37.權(quán)利要求23的化合物，其是2-(2-二乙基氨基甲酰基苯硫基)-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
38.權(quán)利要求23的化合物，其是2-(2-二乙基氨基甲?；交鶃喠蝓；?-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
39.權(quán)利要求23的化合物，其是2-(2-二乙基氨基甲?；交酋；?-1-甲基-6-(1-羥基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
40.權(quán)利要求23的化合物，其是2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯硫基]-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
41.權(quán)利要求23的化合物，其是2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基亞硫?；鵠-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
42.權(quán)利要求23的化合物，其是2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基磺?；鵠-1-甲基-6-(1-三甲基甲硅烷氧基乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
43.權(quán)利要求23的化合物，其是2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯硫基]-1-甲基-6-(1-羥乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
44.權(quán)利要求23的化合物，其是2-[2-(2-全氫化吖庚因基羰基)苯基亞硫?；鵠-1-甲基-6-(1-羥乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
45.權(quán)利要求23的化合物，其是2-[2-(1-全氫化吖庚因基羰基)苯基磺酰基]-1-甲基-6-(1-羥乙基)-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基芐酯。
全文摘要
制備了具有式-SA基團(tuán)的青霉烯和碳代青霉烯化合物，這些化合物是通過在元素周期表的第II或第III族金屬的鹽存在下使在該位置上具有取代的硫基、亞硫?；蚧酋；南鄳?yīng)化合物與化合物ASH(其中A是各種有機(jī)基團(tuán))反應(yīng)制備的。
文檔編號(hào)A61K31/43GK1094728SQ9311928
公開日1994年11月9日 申請(qǐng)日期1993年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月9日
發(fā)明者吉田明, 小田晃造 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社