專利名稱：多羥基苯并吡喃酮類化合物的合成及其抗腫瘤作用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及多羥基苯并吡喃酮類化合物及其鹽或前藥，以及含有這類化合物的藥物組合物，它們在用于制備預防和/或治療腫瘤疾病的藥物中的用途。
背景技術：
雌激素是與人體中許多關鍵生理功能有關的一組激素。雌激素的功能包括促進女性性器官發(fā)育、為懷孕時的乳腺和子宮以及分娩后的母乳喂養(yǎng)做好充分準備。雌激素在維持適當?shù)男难芄δ芗肮敲芏确矫嬉财鹬匾淖饔谩１娝苤?，雌激素可以刺激細胞增殖，由此可能增加女性患上癌癥的危險，特別是乳腺癌與子宮癌。雌激素通過與靶細胞中的雌激素受體相結(jié)合來調(diào)節(jié)細胞功能。在人體細胞中已發(fā)現(xiàn)兩種雌激素受體(ERs)，ER-a和ER_P。他們具有相似的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，每種均擁有三個獨立卻相互作用的功能結(jié)構(gòu)域:N末端結(jié)構(gòu)域(A/B結(jié)構(gòu)域)、中段DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(C結(jié)構(gòu)域)以及C末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(D/E/F結(jié)構(gòu)域)。N末端結(jié)構(gòu)域具有非配體依賴性激活功能(AF-1)，可與共激活因子相互作用，在缺乏配體情況下轉(zhuǎn)錄激活靶基因。DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域在受體二聚化以及與特定DNA序列結(jié)合方面具有重要作用。C末端配體結(jié)合域可介導配體結(jié)合并具有配體依賴性轉(zhuǎn)錄激活功能(AF-2)，可在配體存在時激活基因轉(zhuǎn)錄。全長的 ER- a是分子量為66kDa的蛋白，被稱為ER- a 66。ER- a 66包含全部三種功能結(jié)構(gòu)域。后來人們又發(fā)現(xiàn)了 ER-a 66的剪接變異體，將其命名為ER-a 46。ER-a 46的分子量約為46kDa，其缺少hER- a 66的N末端AF-1結(jié)構(gòu)域。最近又發(fā)現(xiàn)了一個新的36kDa的ER- a變異體，ER- a 36。它缺少ER- a 66的N末端AF-1結(jié)構(gòu)域及C端AF-2結(jié)構(gòu)域(參見 wang 等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336, 1023-1027，(2005))。通常認為ER- a 66通過轉(zhuǎn)錄激活其靶基因來介導雌激素刺激的細胞增殖。雌激素與ER- a 66的結(jié)合可激活ER- a 66的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，從而刺激下游靶基因的表達，并最終導致細胞增殖。ER- a 46被證明可介導由膜啟動且受雌激素刺激的快速NO合成(參見Li等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USAlOO: 4807-4812, (2003))。并且人們也發(fā)現(xiàn)缺失 AF-1 結(jié)構(gòu)域的 ER- a 46 會抑制 ER- a 66 的 AF-1 活性(參見 Flouriot, G.，EMB0, 19，4688-4700，(2000))。由于ER- a 36缺失AF-1和AF_2轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，可將其作為顯性負面抑制劑來抑制ER- a和ER-P的AF-1和AF-2功能。另外，ER-a 36主要分布在細胞膜上，并且介導膜引發(fā)的促有絲分裂雌激素信號的傳導，所述雌激素信號傳導刺激細胞增殖。(參見wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336, 1023-1027，(2005) ；wang 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA103:9063-9068, (2006))。深入研究表明，雌激素信號是通過傳統(tǒng)的細胞核轉(zhuǎn)錄激活通路與非傳統(tǒng)的膜啟動的信號傳導通路來進行介導。ER- a 66和ER- a 46似乎主要在細胞核內(nèi)起作用，而ER- a 36似乎主要通過在細胞核外起作用。另據(jù)顯示，ER-a 36缺少原始ER-a 66帶有的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的螺旋8-12，這完全改變了 ER-a 36配體結(jié)合的特異性。因此，ER-a 36可能與ER-a 66和ER-P結(jié)合不同的配體。由于與雌激素受體相關的疾病仍然影響著許多人，目前急需找到一種新型的，用于預防和/或治療這些相關疾病的化合物及其藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了可用于調(diào)控新型雌激素受體ER-a 36的功能的一類多羥基苯并吡喃酮類化合物及其鹽或前藥，以及含該類化合物的藥物組合物，如式(I)所示:
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，其中:
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，當R1為氫時，其化學結(jié)構(gòu)如式(II)所示，:企
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，當R1為甲基時，其化學結(jié)構(gòu)如式(III)所示，
5.如權(quán)利要求1-4所述，本發(fā)明優(yōu)選的化合物可選自: 2- (4-三氟甲基苯基)-3，5，7-三羥基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-氟苯基)-3，5，7-三羥基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃_4_酮； 2- (3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三羥基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-氯苯基)-3，5，7-三羥基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃_4_酮； 2-(4-三氟甲氧基苯基)-3，5，7-三羥基-8-(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (3，4- 二氯苯基)-3，5，7-三羥基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，5，7-三羥基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-溴苯基)-3，5，7-三羥基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃_4_酮； 2- (3，4- 二氟苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羥基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-三氟甲基苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羥基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-三氟甲氧基苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羥基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羥基-8-(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2-(4-溴苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羥基-8-(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
6.如權(quán)利要求1-5所述化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者前體藥物的有效劑量組成的藥物組合物，其中含有一個或多個可藥用輔料。
7.如權(quán)利要求1-5所述的化合物,或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或者前體藥物,及其藥物組合物在制備預防或治療與ER-a 36有關的腫瘤疾病的藥物中的應用。
8.如權(quán)利要求7所述的應用，其中所述的癌癥選自膽管癌、膀胱癌、骨癌、腸癌(結(jié)腸癌、直腸癌)、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸癌、卡波濟肉瘤癌、腎癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、前列腺癌、皮膚癌、軟組織肉瘤癌、脊髓癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、或子宮癌。
9.如權(quán)利要求8所述的應用，其中所述的癌癥選自乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、腎癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、軟組織肉瘤癌、或子宮癌。
10.如權(quán)利要求9所述的應用，其中所述的癌癥是乳腺癌，肝癌、淋巴瘤、前列腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、子宮內(nèi) 膜癌、卵巢癌和白血病。
全文摘要
在本發(fā)明的某些實施方式中提供了一類具有式(I)結(jié)構(gòu)的多羥基苯并吡喃酮類化合物及其藥學上可接受的鹽或前藥，以及含該類化合物的藥物組合物，它們可用于調(diào)控新型雌激素受體ER-α36的功能，預防和/或治療由ER-α36受體介導的相關腫瘤疾病，如乳腺癌，白血病，肝癌等。
文檔編號A61P35/00GK103204838SQ20121057307
公開日2013年7月17日 申請日期2012年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者丁紅霞, 李靖, 孟坤 申請人:北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司