專利名稱：：用于口服肽遞送的包含雙胍的溶解助劑的制作方法用于口服肽遞送的包含雙胍的溶解助劑本發(fā)明涉及使用某些芳香醇作為吸收促進(jìn)劑以促進(jìn)肽、蛋白質(zhì)和其它大分子通過腸壁，以及特別地，使用新試劑輔助所述芳香醇的溶解，以便提高生物體液中這種試劑的利用率，如果在正常條件下，它們是極難溶解的。先前在WO2004/091584中已經(jīng)報道，諸如梧酸丙酯、丁基化羥基苯曱醚和丁基化羥基甲苯的芳香醇可以作為肽和蛋白質(zhì)通過諸如腸的粘膜表面的吸收促進(jìn)劑，并且當(dāng)與在水介質(zhì)中增強(qiáng)它們?nèi)芙獾钠渌噭┙Y(jié)合配制時這些試劑的作用是最大化的。先前引用的這類溶解助劑的實(shí)例是諸如脫氧膽酸鈉以及鵝脫氧膽酸鈉的膽鹽。在現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會推斷出，為了取得滿意的結(jié)果，溶解助劑需要顯示表面活性劑活性，優(yōu)選如膽鹽那樣形成膠粒，并且實(shí)際上，膽鹽在體內(nèi)的生物學(xué)功能的一種就是輔助飲食成分，特別是脂類在腸內(nèi)的溶解。目前已經(jīng)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，新的和非相關(guān)類的小分子也能作為溶解助劑用于難溶的芳香醇，盡管事實(shí)是這些分子沒有顯示表面活性劑特性且?guī)缀鯖]有形成膠粒的傾向。這類小分子包括取代的雙胍，其中二曱雙胍和苯丙雙胍是典型實(shí)例。雙胍作為溶解助劑的作用似乎是特異針對芳香醇，且并沒有擴(kuò)展到諸如膽固醇或脂肪酸的其它類分子，對于所述膽固醇或脂肪酸，膽鹽作為增溶劑是公知的。因此，技術(shù)人員可以推斷出從結(jié)構(gòu)或功能來看，膽鹽不會引導(dǎo)技術(shù)人員假設(shè)雙胍也可能作為溶解助劑分享它們的特性。雙胍可以與作為賦形劑的難溶性芳香醇一起配制以產(chǎn)生通過粘膜給予的含有一種或多種活性分子成分的藥物制劑，由于與所述雙胍/芳香醇混合物結(jié)合給予，所述活性分子成分經(jīng)過所述粘膜屏障的通路被增強(qiáng)。本發(fā)明提供包含下述混合物的藥物組合物(a)活性大分子成分；以及(b)選自掊酸丙酯(PG)、丁基化羥基曱苯、丁基化羥基苯曱醚以及其類似物和其衍生物的芳香醇吸收促進(jìn)劑，以及(c)能夠增加芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍，其中所述芳香醇吸收促進(jìn)劑存在的的量以重量計(jì)多于或等于所述活性大分子成分的量。本發(fā)明也提供選自梧酸丙酯、丁基化羥基曱苯、丁基化羥基苯曱醚以及其類似物和其衍生物的芳香醇與雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽一起在藥物組合物中的用途，所述雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠增加在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選自梧酸丙酯、丁基化羥基曱所述芳香醇中在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽一起在制備含有活性大分子成分的藥物中的用途，以促進(jìn)所述活性大分子成分吸收入人體或動物體內(nèi)。本發(fā)明中描述的作為溶解助劑起作用的所述系列分子的共同特征是雙胍核，并且所述雙胍核內(nèi)具有多種取代的分子顯示了所需的活性。為了評估用作溶解助劑的雙胍的適宜性，可以隨后進(jìn)行下述的操作。通常，在水中制備100mg/ml的濃度的所述雙胍的溶液，同時如果需要，加熱，以及如果溶液沒有立即獲得，對pH進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。將25mg的掊酸丙酯加入1ml所述溶液中，并將所述混合物搖動加溫多達(dá)半小時。如果獲得清澈的溶液，所述取代的雙胍可以被認(rèn)為適合用作溶解助劑。用于本發(fā)明的雙胍會適合地具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1、R2、113和R"每一個分別選自氫、任選取代的烷基、任選取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇，或R'、R2、R3和114中的一個可以是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R5、W和R卩每一個分別選自氫、任選取代的烷基、任選取代的苯基、乙二醇、二甘醇、三甘醇和四甘醇。所述烷基和苯基基團(tuán)的取代基包括例如氯代、溴代、氟代或碘代的鹵代，羥基和氨基。所述烷基基團(tuán)優(yōu)選具有1至6個碳原子，且可以是飽和的或不飽和的，直鏈或支鏈的。所述雙胍可以作為藥學(xué)上可接受的鹽包括在本發(fā)明所述的組合物中。用于本發(fā)明的優(yōu)選雙胍包括二曱雙胍、苯乙雙胍和雙氯苯雙胍己烷或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述藥學(xué)上可接受的鹽適合是氯化物、溴化物、碘化物或諸如乙酸、丙酸、甲磺酸(曱基磺酸)或葡糖醛酸的有機(jī)酸的鹽。所述雙胍以按重量計(jì)的至少50%、優(yōu)選60%至95%且更優(yōu)選80%至90%的量存在于所述組合物。所述芳香醇吸收促進(jìn)劑可以是掊酸丙酯或其類似物或其衍生物，并且優(yōu)選是掊酸丙酯。梧酸丙酯的合適的類似物和衍生物包括梧酸酯類。所述酯類可以是直鏈或支鏈的Cw2烷基、Cw2烷氧基、Cw2烷疏基或Cw2烯基的酯。所述化合物被任選用囟素、直鏈或支鏈d-u烷基、Cw2烷氧基、Cw2烷硫基或Cw2烯基的酯取代。所述芳香醇吸收促進(jìn)劑還可以#1選自BHT、BHA或其類似物和其書于生物。BHT或BHA的合適類似物和衍生物包括羥基曱苯或羥基苯曱醚的類似物和衍生物，其中連接到芳香環(huán)的曱基或甲氧基和/或所述羥基的鄰位氫被在任一位置未被取代或被取代的，特別是被卣素原子取代的直鏈或支鏈的Cm烷基、Cm烷氧基、Cw2烷辟^基或Cw2烯基取代。優(yōu)選地，所述芳香醇吸收促進(jìn)劑選自梧酸丙酯、BHT和BHA。作為抗氧化劑用于藥學(xué)實(shí)踐的上述公開的芳香醇以多達(dá)總制劑的0.1%重量/體積比的濃度被包含(參見entriesforindividualcompoundsintheHandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物賦形劑手冊中單體化合物條目),EdsWade&Weller，ThePharmaceuticalPress,LondonUK,第二版1994)。通常認(rèn)為增高的化合物濃度不會產(chǎn)生更多的抗氧化益處，因此將制劑中抗氧化劑的濃度限定在不超過0.1%是標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐。然而，當(dāng)用作根據(jù)本發(fā)明所述的吸收促進(jìn)劑時，這些化合物的功效是濃度依賴的，一直到高得多的水平都是這樣，因此它們在藥物制劑中的比例遠(yuǎn)高于現(xiàn)有技術(shù)中先前描述的。例如，WO-A-0222158提供包含環(huán)孢菌素(非大分子)以及含有通常作為抗氧化劑的BHA、BHT和PG的組合物。盡管沒有給出所述抗氧化劑的特定濃度，這些化合物作為抗氧化劑的應(yīng)用建議水平不超過0.1%的重量。所述醇可以_換重量計(jì)的5%至3o%、優(yōu)選10%至20%的量存在于所述組合物。屬于本發(fā)明范圍的活性大分子成分包括能夠在被吸收入人或動物體內(nèi)(特別是通過腸壁)時具有有益效果的所有分子。所述有益效果可以是，例如治療性的、化妝用的或諸如預(yù)防疾病的或避孕的預(yù)防性的。所述活性大分子成分可以是天然的(生物的)、合成的或半合成來源。大分子優(yōu)選定義為具有超過1000Da、優(yōu)選超過2000Da且最優(yōu)選超過3000Da的分子量的分子。包括大分子活性的大分子成分的大分子的實(shí)例包括1.多肽和蛋白質(zhì)，諸如胰島素；降4丐素；人類血清白蛋白；生長激素；生長激素釋放因子；甘丙肽；曱狀旁腺激素；肽YY;泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin);諸如kinogen、凝血酶原、纖維蛋白原、因子VII、因子VIII或因子IX的血液凝結(jié)蛋白；促紅細(xì)胞生成素(EPO)和EPO模擬物；包括粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)和粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)的集落刺激因子；血小板衍生的生長因子；表皮生長因子；成纖維細(xì)胞生長因子；轉(zhuǎn)化生長因子；胰高血糖素樣肽-l(GLP-l);毒晰外泌肽(exendin);瘦素；GAG;細(xì)胞因子；胰島素樣生長因子；骨-和軟骨-誘導(dǎo)因子；神經(jīng)營養(yǎng)因子；包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL隱7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-ll、IL-12的白介素;包括干擾素7、干擾素-la、干擾素c^s的千擾素；腫瘤壞死因子c<TNFa);腫瘤壞死因子/3(TNF/3);轉(zhuǎn)化生長因子-Z3(TGF-!8);霍亂毒素A和B片段；大腸桿菌腸毒素A和B片段；分泌素；包括組蛋白去乙?；?、超氧化物歧化酶、過氧化氬酶、腺苷脫氨酶、胸苷激酶、胞嘧咬脫氨酶、蛋白酶、脂肪酶、糖酶、核苦酸酶、聚合酶、激酶和磷酸酶的酶；轉(zhuǎn)運(yùn)或結(jié)合蛋白，特別是結(jié)合和/或轉(zhuǎn)運(yùn)維生素、金屬離子、氨基酸或脂的那些或諸如膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白、高密度脂蛋白(HDL)結(jié)合蛋白的脂蛋白；諸如膠原、彈性蛋白或纖維粘連蛋白的結(jié)締組織蛋白；諸如肌動蛋白、肌漿球蛋白、肌養(yǎng)蛋白(dystrophin)或迷你-肌養(yǎng)蛋白的月幾肉蛋白；神經(jīng)的、肝臟的、心臟的或脂肪細(xì)胞的蛋白；細(xì)胞毒素蛋白；細(xì)胞色素；能夠?qū)е录?xì)胞復(fù)制、生長或分化的蛋白；諸如細(xì)胞內(nèi)信號蛋白或細(xì)胞外信號蛋白(例如，激素)的信號分子；諸如腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、神經(jīng)膠質(zhì)成熟因子(GMF)、酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、神經(jīng)營養(yǎng)素3(NT3)、三碘曱狀腺原氨酸(T3)和HARP的營養(yǎng)因子；載脂蛋白；抗體分子；諸如T細(xì)胞受體和細(xì)胞因子、干擾素或趨化因子的受體的溶解形式的受體；含有抗原表位和片段的蛋白或肽；以及上述任一種的衍生物、偶聯(lián)物和序列變體。這些和其它的蛋白可以來自人、4直物、動物、細(xì)菌或真菌來源，且/人天然來源中提取、通過發(fā)酵以重組體制備或化學(xué)合成。2.諸如長鏈線性或環(huán)狀單鏈、雙鏈或三鏈DNA、單鏈、雙鏈或三鏈RNA的多核苷酸，諸如反義DNA或RNA的寡核苦酸及其包括PNA和硫代磷酸酯(phosphothioate)衍生物的類似物。在一個實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的多核苷酸優(yōu)選含有CpG基序。所述多聚核苷酸的編碼序列可以編碼治療性產(chǎn)物，特別是所述編碼序列可以編碼細(xì)胞外蛋白(例如分泌蛋白)；細(xì)胞內(nèi)蛋白(例如胞漿的、核的或膜的蛋白)；存在于細(xì)胞膜的蛋白；諸如凝集蛋白(例如kinogen、凝血酶原、纖維蛋白原因子VII、因子VIII或因子IX)的血液蛋白；諸如分解代謝的、合成代謝的胃-腸的、新陳代謝的(例如糖酵解或三羧酸循環(huán))的酶，或細(xì)胞信號酶，降解或修飾脂、脂肪酸、糖原、氨基酸、蛋白質(zhì)、核苷酸、多核苷酸(例如DNA或RNA)或碳水化合物的酶(例如蛋白酶、脂肪酶或糖酶)，或諸如從蛋白添加或取下化學(xué)部分的酶的蛋白修飾酶(例如激酶或磷酸酶)；轉(zhuǎn)運(yùn)或結(jié)合蛋白(例如結(jié)合和/或轉(zhuǎn)運(yùn)維生素、金屬離子、氨基酸或脂的轉(zhuǎn)運(yùn)或結(jié)合蛋白，諸如膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白或HDL結(jié)合蛋白)；結(jié)締組織蛋白(例如膠原、彈性蛋白或纖維粘連蛋白)；肌肉蛋白(例如肌動蛋白、肌漿球蛋白、肌養(yǎng)蛋白(dystrophin)或迷你-肌養(yǎng)蛋白)；神經(jīng)的、肝臟的、心臟的或脂肪細(xì)胞的蛋白；細(xì)胞毒素蛋白；細(xì)胞色素；能夠?qū)е录?xì)胞復(fù)制、生長或分化的蛋白；輔助基因轉(zhuǎn)錄或翻譯或調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄或翻譯的蛋白(例如結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子或聚合酶的轉(zhuǎn)錄因子或蛋白)；諸如細(xì)胞內(nèi)信號分子或細(xì)胞外信號分子(例如，激素)的信號分子；諸如抗體、T細(xì)胞受體、MHC分子、細(xì)胞因子(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL畫4、IL-5、IL畫6、IL畫7、IL-8、IL-9、IL-IO、TNF-、TNF-、TGF-)、干擾素(例如IFN-、IFN-、IFN-)、趨化因子(例如MIP-1、MIP-1、RANTES)、免疫受體(例如細(xì)胞因子、干擾素或趨化因子的受體，諸如任一上述細(xì)胞因子、干擾素或趨化因子的受體)或細(xì)胞表面標(biāo)志物(例如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞或樹突細(xì)胞表面標(biāo)志物)(例如CD1、2、3、4、5、6、7、8、16、18、19、28、40或45，或其天然配體)、營養(yǎng)因子(例如BDNF、CNTF、NGF、IGF、GMF、aFGF、bFGF、VEGF、NT3、T5、HARP)或載脂蛋白的免疫系統(tǒng)蛋白；腫瘤抑制子(例如p53、Rb、RaplA、DCC或k-rev);自殺蛋白(胸苷激酶或胞嘧啶脫氨酶)；或基因阻遏物。用于本發(fā)明的由多核苷酸編碼的所述蛋白和肽可以是免疫原性的，即包含對所述蛋白的活性特異的抗原，針對所述抗原的抗體由免疫系統(tǒng)產(chǎn)生。所述多核苷酸可以具有可操作連接到編碼序列的調(diào)控序列。所述調(diào)控序列通?？梢允侨我徽婧思?xì)胞的或感染所述真核細(xì)胞的病毒的那些。所述多核苦酸可以包括復(fù)制原點(diǎn)。所述多核苦酸可以被化學(xué)修飾。這可以提高它們對核酶的抗性或可以提高它們進(jìn)入細(xì)胞的能力。例如，可以使用硫代磷酸寡核苷酸。其它脫氧核苷酸類似物包括曱基膦酸酯、氨基磷酸酯、二硫代磷酸酯、N3'P5'-氨基磷酸酯和寡核糖核苦酸硫代磷酸酯及它們的2'-0-烷基類似物和2'-0-甲基核糖核苦酸曱基膦酸酯。可選地，可以使用混合的骨架寡核苷酸(MBO)。MBO包含硫代磷酸寡脫氧核苷酸的片段和修飾的寡脫氧核糖核苷酸或寡核糖核普酸的適當(dāng)放置的片段。MBO具有硫代磷酸連接片段和諸如曱基膦酸酯或2'-0-烷基寡核糖核苷酸的其它修飾的寡核苷酸的其它片段，所述曱基膦酸酯是非離子的且對核酸酶有很強(qiáng)的抗性。適于本發(fā)明的多核苷酸優(yōu)選其中它基本上游離于或結(jié)合于細(xì)胞或細(xì)胞的、原核的、真核的、核的、染色質(zhì)的、組蛋白的或蛋白的物質(zhì)的形式。它可以是基本分離的形式，或它可以是基本純化的形式，在所述情況下，在所述制備物中它通常會包括超過90%,例如(超過或至少)95%、98%或99。/o的多核苷酸或干物質(zhì)(drymass)。因此所述多核苷酸可以是"棵DNA"的形式。3.諸如肝素、低分子量肝素、聚甘露糖、環(huán)式糊精和脂多糖的多聚糖。4.單獨(dú)的或相互結(jié)合的(例如以復(fù)共扼對配合物(heteroconjugate)的形式)，或與其它試劑結(jié)合的上述的任何一種或全部。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述要被吸收的活性大分子成分選自降鈣素、胰島素、低分子量肝素、促紅細(xì)胞生成素、包括粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)和粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子(GMCSF)的集落刺激因子、干擾素、C-肽、胰高血糖素樣肽l(GLP-l)、人類生長激素和曱狀旁腺激素以及其類似物和其片段。在本發(fā)明所述的組合物中，所述芳香醇吸收促進(jìn)劑存在的量(依重量計(jì))高于或等于所述活性大分子成分的量。這在腸細(xì)胞屏障層(腸壁)提供了有效濃度的芳香醇吸收促進(jìn)劑以致在合適量的活性大分子成分共存在下，吸收增加。所述活性大分子成分當(dāng)被吸收時，會發(fā)揮它正常的有益效果?；谄鋵χ委煿πП匦璧乃P(guān)注的活性大分子成分的量，很容易選擇所述芳香醇吸收促進(jìn)劑和活性大分子成分的量。包含在膠嚢內(nèi)的混合物中的芳香醇吸收促進(jìn)劑與活性大分子成分的重量比適合至少1:1,優(yōu)選至少5:1，例如從l:l至100:1，優(yōu)選從3:1至50:1，最優(yōu)選從5:1至20:1。雙胍與芳香醇吸收促進(jìn)劑的比例依重量計(jì)適合至少2:1，優(yōu)選從2:1至10:1，且最優(yōu)選/人2:l至5:1。所述活性大分子成分的絕對量可以基于發(fā)揮正常的有益效果所需的所述物質(zhì)的劑量來選擇，所述有益效果與使用的給藥方案和所關(guān)注的患者有關(guān)。這些量的確定在本發(fā)明的實(shí)踐者的覆蓋范圍內(nèi)。在口服給藥的組合物中，膠嚢的內(nèi)容物優(yōu)選包含以達(dá)到它的正常治療效應(yīng)的適宜量的所述活性大分子成分。例如，基于所述膠嚢內(nèi)容物的重量(不包含膠嚢本身)，所述組合物可以包含依重量計(jì)的0.05%至50%、優(yōu)選0.1%至25%、更優(yōu)選0.1%至10%的所述活性大分子成分。本發(fā)明所述的組合物還可以包含一種或多種其它吸收促進(jìn)劑化合物，例如中鏈脂肪酸和中《連甘油一酸酯。本發(fā)明所述的組合物還可以任選地包含在藥物產(chǎn)品制劑中使用的任何常規(guī)添加劑，例如抗氧化劑、抗菌劑、懸浮劑、填充劑、稀釋劑、分解劑、膨脹劑、粘度調(diào)節(jié)劑、增塑劑和酸性調(diào)節(jié)劑(特別是將腸內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)到7至7.5的那些)以及諸如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制劑或曱磺酸加貝酯的蛋白酶抑制劑。本發(fā)明所述的組合物還可以任選地包括可以以協(xié)同方式增強(qiáng)所述組合物所需作用的其它活性成分。例如，如果所述的活性大分子成分是胰島素，所述組合物還可以包含能夠增加機(jī)體對吸收的胰島素的反應(yīng)的胰島素增敏劑。可以用于該方式的增敏劑的實(shí)例是曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮以及格列酮類分子的其它成員。在本發(fā)明所述的組合物中，其中所述混合物包含在包含芳香醇吸收促進(jìn)劑和活性大分子成分的膠嚢或片劑中，所述制劑優(yōu)選基本上充水。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，整個組合物都是基本無水的。本發(fā)明的上下文中所述的基本無水指按重量計(jì)少于所述混合物的5%,優(yōu)選少于1%,更優(yōu)選少于0.5%的水。于通過療法治療人體或動物體的多種病癥和疾病，或可選地，可以被用于導(dǎo)入診斷人體內(nèi)或動物體內(nèi)疾病和病癥所必需的大分子。本發(fā)明所述的組合物優(yōu)選是藥物組合物或化妝品組合物。本發(fā)明所述的藥物組合物對治療糖尿病特別有用，當(dāng)所述組合物可以包含胰島素、C-肽或GLP-1或其混合物作為活性成分時；對治療骨質(zhì)疏爭>癥特別有用，當(dāng)所述組合物可以包含降4丐素或PTH或其混合物時；對治療骨關(guān)節(jié)炎特別有用，當(dāng)所述組合物可以包含降鈣素時；對治療肥胖特別有用，如果所述組合物可以包括肽YY或泌酸調(diào)節(jié)肽或其混合物；或?qū)χ委煱┌Y特別有用，如果所述組合物中可以包含促紅細(xì)胞生成素、GCSF、GMCSF或其混合物。在本發(fā)明所述的組合物中，包含在膠嚢中的混合物可以是液體、半固體或凝膠，所述混合物可以是溶液或微粒分散(microparticulatedispersion)的形式。也就是說，用于吸收的所述活性大分子成分以溶液的形式或作為微粒分散并入所述制劑中?？蛇x地，所述組合物可以是固體形式。通過制備所述活性大分子成分和所述芳香醇吸收促進(jìn)劑的基本無水混合物，然后任選地用所述混合物填充未包覆的膠嚢以及任選地用適當(dāng)?shù)木酆象w混合物包覆它們以達(dá)到所需的可滲透性質(zhì)來合適地生產(chǎn)本發(fā)明所述的組合物。取決于使用的其它賦形劑的特性，本發(fā)明所述的藥物組合物可以是液體、固體、半固體或凝膠形式。本發(fā)明所述的藥物組合物適合經(jīng)由可進(jìn)入諸如口腔粘膜和舌下粘膜、鼻顎、肺、直腸、腸道(包括大腸和小腸)以及陰道的不同粘膜組織的任何途徑給予。在液體、半固體或凝膠制劑的情況下，這些可以是無水的或是含水的。如果本發(fā)明所述組合物的目的作用部位是腸，將所述組合物封閉于腸衣內(nèi)是理想的，所述腸衣能夠經(jīng)受住胃部，以使制劑的成分保持在一起，不被沖淡且緊密結(jié)合，直至它們到達(dá)小腸或結(jié)腸組織。這些制劑適宜是無水的。液體形式的組合物適宜作為腸衣膠嚢給予，而固體制劑可以在腸衣膠嚢內(nèi)給予，或者以片劑形式給予。所述腸衣被適當(dāng)選擇以抵抗胃的天然條件及在腸的所需位置變?yōu)榭蓾B透的。這優(yōu)選由沿著腸道長度調(diào)節(jié)的pH條件確定。如果作用部位是小腸，腸衣在pH為3至7，優(yōu)選5.5至7時變得可滲透且釋放它的內(nèi)容物是優(yōu)選的。如果作用的目的部位是結(jié)腸，腸衣在pH為6.8或以上時變得可滲透且釋放它的內(nèi)容物是優(yōu)選的。合適的腸衣在本領(lǐng)域是公知的，且包括諸如選自丙烯酸樹脂(Eudragits)的L和S系列，特別是丙烯酸樹脂L12.5P、L12.5、LIOO、L100-55、L30D-55、S12.5P、S12.5和S100的那些的聚曱基丙烯酸酯。用于優(yōu)選是明膠膠嚢的膠嚢的合適包衣的選擇可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于他們的知識和支持丙烯酸樹脂產(chǎn)物的可利用的文獻(xiàn)容易地做出。如果目的作用部位是鼻粘膜，所述制劑可以是水溶液的形式或作為干粉，其能夠以噴霧給予。如果目的作用部位是直腸，給予的適當(dāng)方法是作為封閉在膠嚢殼內(nèi)的無水液體或固體，或并入可蝕^f全劑的基質(zhì)。對于陰道應(yīng)用，所述制劑的給予也是以凝膠的形式。下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明且不應(yīng)該^皮解釋為限制的。實(shí)施例實(shí)施例1包含二曱雙胍和梧酸丙酯的制劑的制備將1.83g蒸餾水加入到1g二曱雙胍。然后在約60。C輕搖加熱所述混合物直至所有的固體溶解。將250mg梧酸丙酯加入到清液。再次在約60。C輕搖加熱所述混合物直至所有的固體溶解。通過加入約25/xl的氫氧化鈉將pH調(diào)整到5.5。獲得在室溫保持清澈的均相溶液。實(shí)施例2包含苯乙雙胍和梧酸丙酯的制劑的制備如實(shí)施例1中描述的那樣制備苯乙雙胍/梧酸丙酯的制劑，除了二甲雙胍由苯乙雙胍替代。獲得在室溫保持清澈的均相溶液。實(shí)施例3包含雙氯苯雙胍己烷雙葡糖酸鹽和梧酸丙酯的制劑的制備用蒸餾水將200mg/ml的雙氯苯雙胍己烷雙葡糖酸鹽溶液稀釋2x，得到100mg/ml的溶液。將250mg的梧酸丙酯加入到10ml的該溶液。然后在約60°C輕搖加熱所述混合物直至所有的固體溶解。通過加入約25的1M氫氧化鈉將pH調(diào)整到5.5。獲得在室溫保持清澈的均相溶液。實(shí)施例4包含二甲雙胍和丁基化羥基甲苯(BHT)的制劑的制備將4.0g蒸餾水加到400mg的二曱雙胍。然后在約70°C輕搖加熱所述混合物直至所有的固體溶解。將40mgBHT加入到清液。隨后在約70。C輕搖加熱所述混合物直至所有的固體溶解。獲得在室溫保持清澈的均相溶液。實(shí)施例5包含苯乙雙胍和丁基化羥基曱苯(BHT)的制劑的制備將4.0g蒸餾水加到400mg的苯乙雙胍。然后在約70°C輕搖加熱所述混合物直至所有的固體溶解。將100mgBHT加入到清液。隨后在約70。C輕搖加熱所述混合物直至所有固體溶解。獲得在室溫保持清澈的均相溶液。實(shí)施例6包含苯乙雙胍和丁基化鞋基苯曱醚(BHA)的制劑的制備二曱雙胍/BHT制劑的制備方法與實(shí)施例5中描述的方法一樣，除了BHT由BHA替^C。獲得在室溫保持清澈的均相溶液。實(shí)施例7包含二曱雙胍、梧酸丙酯和胰島素的制劑的制備如實(shí)施例1中描述的那樣制備二曱雙胍/梧酸丙酯溶液。然后將獲得的溶液冷卻到37。C，且加入28.1mg的胰島素。然后在37。C下攪拌孵育所述混合物直至所述的胰島素完全溶解。將所述溶液在-20。C迅速冷凍，在-20。C再孵育1小時，且然后通過將其暴露于l毫巴(mbar)的真空，冷凍干燥過夜。然后將干燥粉末塊過篩，這樣就獲得精細(xì)粉末。實(shí)施例8包含二曱雙胍、掊酸丙酯和胰島素的制劑的溶解將244mg的二曱雙胍/梧酸丙酉旨/胰島素粉末稱入到8ml的小瓶，所述小瓶隨后被轉(zhuǎn)入37°C水浴。將1ml預(yù)熱到37。C的pH5.5的模擬腸液加入隨后在37。C孵育的樣品中。所述粉末在10分鐘內(nèi)溶解。100/xl的所述溶液^皮轉(zhuǎn)移到孩i板孔，且在620nm和492nm處測量吸光度。所述溶液的光密度與單獨(dú)的模擬腸液的光密度相似，表明所述溶液是清澈的且無顆粒，并且沒有觀測到散射。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例9鹽酸二曱雙胍/掊酸丙酯(PG)/胰島素混合物在幼年豬的體內(nèi)功效。將如實(shí)施例7制備的制劑與膨脹劑和助流劑混合，并且將千粉填入膠嚢，每粒膠嚢具有下面所示的比例的組分。制備了含有代替二曱雙胍的鵝脫氧膽酸鹽，和代替胰島素的鮭魚降鈣素的制劑用于比較。所有制劑在每粒膠嚢內(nèi)具有相同量的梧酸丙酯。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>給予的所述膠嚢以膠嚢的形式經(jīng)由胃進(jìn)入8只幼年豬(每只約40kg體重)的空腸。在6小時的時間段內(nèi)間隔測量血糖水平，且以h.mmol/1計(jì)算血漿葡萄糖的曲線下面積(AUC)的平均變化。從下述總結(jié)的數(shù)據(jù)中可以看到，包含二曱雙胍/梧酸丙酯組合的制劑的功效顯示出等于或大于鵝脫氧膽酸鹽/梧酸丙酯的功效。6小時后血漿葡萄糖變化的AUC(h.mmol/1)41B胰島素/鵝脫氧膽酸鹽/PG-2.2590A胰島素/二曱雙胍/PG-4.0288E降釣素/二曱雙胍/PG十SBTI(陰性對照)-0.21實(shí)施例10鹽酸二曱雙胍/梧酸丙酯(PG)/降釣素混合物在幼年豬的體內(nèi)功效。將如實(shí)施例9制備的制劑(含有6000iu鮭魚降釣素、133mg鹽酸二曱雙胍和33mg梧酸丙酯或6000iu鮭魚降釣素和單獨(dú)的鹽酸二甲雙胍)作為膠嚢內(nèi)的干粉給予，通過胃進(jìn)入8只幼年豬(每只約40kg體重)的空腸。每粒膠嚢的內(nèi)容物的組成顯示在下表。包括含有鵝脫氧膽酸鹽的制劑用于比較。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在6小時的時間段內(nèi)間隔測量血鈣的水平，且以h.mmol/1計(jì)算血漿鈣AUC的平均變化。從下述總結(jié)的數(shù)據(jù)中可以看到，作為降鈣素從腸進(jìn)入血流的結(jié)果，鉤水平降低到基線以下。二曱雙胍/PG組合是最有效的，超過PG不存在時的二曱雙胍，說明促進(jìn)吸收的效應(yīng)不是由于二曱雙胍本身，而是梧酸丙酯作用的結(jié)果，二曱雙胍的存在引起了所述梧酸丙酯在腸內(nèi)水介質(zhì)中的溶解。通過在所述制劑內(nèi)包含蛋白酶抑制劑可以引起活性的進(jìn)一步促進(jìn)。6小時后血漿4丐變化的AUC(h.mmol/1)90A胰島素/二曱雙胍/PG(陰性對照)-0.5181A降釣素/鵝脫氧膽酸鹽/PG-0.8981B降4丐素/鵝脫氧膽酸鹽/0+SBTI-1.4382A降4丐素/二曱雙胍/PG-1.1282B降4丐素/二曱雙胍/PG+抑肽酶-2.0484A降4丐素/二曱雙胍-無PG-0.6584B降釣素/二曱雙胍+抑肽酶-無PG-0.68實(shí)施例11鹽酸二甲雙胍/梧酸丙酯/降鈣素混合物在幼年豬的體內(nèi)功效。給予如實(shí)施例9制備的制劑(每粒膠嚢包含4mg曱狀旁腺激素(PTH)、133.4mg鹽酸二甲雙胍、33.35mg梧酸丙酯、15.15mg羧曱淀粉鈉、1.65mg氣相二氧化硅和10.00mg大豆胰蛋白酶抑制劑)，其通過胃進(jìn)入8只幼年豬(每只約40kg體重)的空腸。在6小時的時間段內(nèi)間隔測量血鈣的水平。從下述數(shù)據(jù)中可以看出，作為PTH從腸進(jìn)入血流的結(jié)果，釣水平從基線變化。血漿鈣的峰谷差(mmo1/1)緩沖鹽中的PTH溶液，皮下給予(s.c)(0.4mg)0.31二曱雙胍/PG制劑中的PTH,進(jìn)入空腸(i.j.)(4.0mg)0.2權(quán)利要求1.藥物組合物，所述藥物組合物包含下列的混合物:(a)活性大分子成分；(b)選自棓酸丙酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)以及其類似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促進(jìn)劑；以及(c)能夠增加所述芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述芳香醇吸收促進(jìn)劑存在的量按重量計(jì)大于或等于所述活性成分的量。2.如一又利要求1所述的組合物，所述組合物包含重量比少于5%的水。3.如權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物用腸衣包覆，所述腸衣在pH3至7處變得可滲透。4.如4又利要求1至3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述混合物包含重量比為5%至30%的所述芳香醇吸收促進(jìn)劑。5.如^l利要求1至4中4壬一項(xiàng)所述的組合物，其中所述雙胍選自二曱雙胍、苯乙雙胍和雙氯苯雙胍己烷以及其藥學(xué)上可接受的鹽。6.如—又利要求5所述的組合物，其中所述雙胍選自二曱雙胍、苯乙雙胍和雙氯苯雙胍己烷以及其藥學(xué)上可接受的鹽。7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述混合物是溶液或微粒分散的形式。8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述混合物是固體形式。9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性大分子成分是多肽或蛋白質(zhì)、多核苷酸、多糖或其混合物。10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述活性大分子成分選自降鈣素、胰島素、低分子量肝素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾素、C-肽、GLP-1、人生長激素和曱狀旁腺激素或其類似物或其片段。11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述活性大分子成分是胰島素、降鈣素或曱狀旁腺激素或其類似物或其衍生物。12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述活性大分子成分是胰島素或其類似物或其衍生物。13.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，所述組合物用于人體或動物體的治療性或診斷性處理。14.選自掊酸丙酯、BHT、BHA以及其類似物和其書f生物的芳香醇與雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在藥物組合物中的用途，所述雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠增加所述芳香醇作為大分子穿過腸壁吸收的促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度。15.選自梧酸丙酯、BHT、BHA以及其類似物和其衍生物的芳香醇與能夠增加所述芳香醇在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備含有活性大分子成分的藥物中的用途，以促進(jìn)所述活性大分子成分吸收入人體或動物體內(nèi)。16.如權(quán)利要求14或15所述的用途，其中所述欲被吸收的分子/活性大分子成分是多肽或蛋白質(zhì)、多核苷酸、多糖或其混合物。17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中所述欲被吸收的分子/活性大分子成分選自降鈣素、胰島素、低分子量肝素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾素、C-肽、GLP-1、人生長激素和曱狀旁腺激素或其類似物或其片段。18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述欲被吸收的分子/活性大分子成分是胰島素、降鈣素或曱狀旁腺激素或其類似物或其片段。19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述要被吸收的分子/活性大分子成分是胰島素或其類似物或其片段。20.如權(quán)利要求14至19中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物包含重量比少于5%的水。21.如權(quán)利要求14至19所述的用途，所述用途包括將名欠凈皮吸收的所述活性大分子成分以溶液的形式、作為微粒分散或作為固體并入所述芳香醇。22.促進(jìn)活性大分子成分在患者體內(nèi)吸收的方法，所述方法包括給予所述患者如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所定義的組合物。23.治療患有能夠通過給予如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的組合物治療的病癥或疾病的患者的方法。24.選自胰島素、C-肽、GLP-1或其混合物的活性大分子成分；選自梧酸丙酯、丁基化羥基曱苯(BHT)、丁基化羥基苯曱醚(BHA)和其類似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促進(jìn)劑；以及能夠增加所述芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。25.選自降鈣素和PTH的活性大分子成分；選自梧酸丙酯、丁基化羥基曱苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)和其類似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促進(jìn)劑；以及能夠增加所述芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。26.降鈣素；選自梧酸丙酯、丁基化羥基曱苯(BHT)、丁基化羥基苯曱醚(BHA)和其類似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促進(jìn)劑；以及能夠增加所述芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。27.選自肽YY、泌酸調(diào)節(jié)素和其混合物的活性大分子成分；選自掊酸丙酯、丁基化羥基曱苯(BHT)、丁基化羥基苯曱醚(BHA)和其類似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促進(jìn)劑；以及能夠增加所述芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療肥胖的藥物中的用途。28.選自促紅細(xì)胞生成素、GCST、GMCSF和其混合物的活性大分子成分；選自掊酸丙酯、丁基化羥基曱苯(BHT)、丁基化羥基苯曱醚(BHA)和其類似物和其書f生物，或其混合物的芳香醇吸收促進(jìn)劑；以及能夠增加所述芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含下列的混合物(a)活性大分子成分；(b)選自棓酸丙酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)以及其類似物和其衍生物，或其混合物的芳香醇吸收促進(jìn)劑；以及(c)能夠增加所述芳香醇吸收促進(jìn)劑在水介質(zhì)中的溶解度的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述芳香醇吸收促進(jìn)劑存在的量按重量計(jì)大于或等于所述活性成分的量。文檔編號A61P19/10GK101384275SQ200780005830公開日2009年3月11日申請日期2007年2月16日優(yōu)先權(quán)日2006年2月17日發(fā)明者羅杰·R·C·紐申請人:阿克塞斯有限公司