專利名稱：噁唑烷酮類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和化學(xué)治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及噁唑烷酮類化合物的合成及其治療感染性疾病、特別是在多藥耐藥引起的感染性疾病中的用途。
背景技術(shù)：
多年來隨著抗生素在全球的普及使用，濫用抗生素的現(xiàn)象日益普遍，因此而出現(xiàn)的耐多種抗生素的超級細(xì)菌(superbugs)已對人類健康構(gòu)成新威脅。目前，革蘭氏陽性菌和陰性菌均有耐藥趨向，革蘭氏陽性菌的耐藥問題更為嚴(yán)重。世界范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)、耐藥性肺炎鏈球菌、多藥耐藥的結(jié)核分支桿菌及耐萬古霉素腸球菌(VRE)是當(dāng)前臨床中存在的主要問題(Swartz，M.N.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，2420.)。尤其是耐萬古霉素腸球菌(VRE)的出現(xiàn)，突破了嚴(yán)重感染患者治療的“最后手段”。
噁唑烷酮代表了一類極有發(fā)展前景的新型全合成抗菌劑，其抑制細(xì)菌早期蛋白質(zhì)合成的作用機制不同于目前已知的所有抗生素，意味著交叉耐藥性出現(xiàn)的可能性較小。新一代噁唑烷酮藥物的研究重點旨在提高抗菌活性，擴展抗菌譜，包括針對革蘭氏陰性菌的活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供具有抗多藥耐藥菌的新型噁唑烷酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供抗多藥耐藥菌新型噁唑烷酮化合物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供該類化合物及其鹽在制備治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌引起的感染的藥物上的應(yīng)用。
本發(fā)明提供具有如下式(I)結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物及其鹽 式中R表示 或-NR2R3，其中R1＝可被取代的烷基磺?；杀蝗〈姆蓟酋；?，可被取代的芳香雜環(huán)磺?；?，可被取代的氨基酸甲?；?，可被取代的芳基甲?；?，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲?；籖2＝可被取代的烷基磺?；杀蝗〈姆蓟酋；杀蝗〈姆蓟柞；杀蝗〈姆枷汶s環(huán)甲?；缓蚏3＝H或烷基。
本發(fā)明還提供具有上述式(I)結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物及其鹽的兩種制備方法。
第一種制備方法包括以下步驟(1)(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺與磺酰化劑在非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，得到化合物1-9；(2)化合物6-8在極性溶劑中在金屬催化劑存在下進行催化氫化得到化合物10-12；(3)化合物10-12在非極性溶劑中于-10～80℃進行乙?；磻?yīng)0.1-12小時，得到化合物13-15；(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時得到化合物16，17，18；或芳基甲酸或氨基酸與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSU)或一羥基苯并三唑(HOBt)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)反應(yīng)，然后再和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時得到化合物16，17，18；(5)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的鹽。
第二種制備方法包括以下步驟(1)(S)-N-[3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺與磺?；瘎┰诜菢O性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，得到化合物21-27；(2)化合物26-27在極性溶劑中在金屬催化劑存在下于0℃到室溫范圍內(nèi)進行催化氫化反應(yīng)8-24小時，得到化合物28-29；(3)化合物28-29在非極性溶劑中于-10～80℃進行乙酰化反應(yīng)0.1-12小時，得到化合物30-31；(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，得到化合物32-33；(5)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的鹽。
本發(fā)明進一步提供式(I)所示噁唑烷酮類化合物及其鹽在制備治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌引起的感染的藥物上的應(yīng)用。
下面對本發(fā)明進行詳細(xì)描述。
除非特別注明，本文所用的術(shù)語具有如下定義“烷基”表示飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。這些基團中，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等碳原子數(shù)為1-4個的烷基為佳，以甲基、乙基和丙基為更佳，以甲基、乙基為最佳。
“芳基”表示芳香族烴基，以6-14個碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的為苯基或萘基，最佳的為苯基。
“芳香雜環(huán)基”表示含有1-4個選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。這些基團中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基為佳，更佳的為噻吩基、噁唑基和異噁唑基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香雜環(huán)基”分別表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香雜環(huán)基”可任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基團取代。
“磺酰化劑”選自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐。
“藥學(xué)上可接受的鹽”具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁等無機堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。
本發(fā)明的噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可制成含活性成分0.01-99.9％(重量)以及適量藥學(xué)上可接受的載體的各種制劑，如適合于口服、注射或腸道給藥使用的制劑形式。
可根據(jù)受治療者的年齡(月齡或周齡)、一般健康狀況、疾病嚴(yán)重程度和病程、給藥途徑、個體對藥物的敏感性等對受治療者施用含治療有效量本發(fā)明化合物的藥物制劑。
本發(fā)明的式(I)所示噁唑烷酮類化合物及其鹽按如下流程進行制備。
流程I 例示a.烷基或芳基磺酰氯，吡啶，0～20℃；b.H2/Pd/C；c.乙酸酐，吡啶，0～20℃；d.芳基甲酸或氨基酸，HOSU或HOBt，DCC。
流程I的實施方式列舉如下1.以3，4-二氟硝基苯為原料，按已知方法(Brickner，S.J.et al J.Med.Chem.1996，39，673-679)經(jīng)若干步反應(yīng)合成中間體(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
2.(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺與磺酰氯在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，最佳條件為以吡啶為溶劑于0～20℃反應(yīng)8-24小時，得到化合物1-9。
3.化合物6-8以甲醇、乙醇、醋酸等為溶劑，以鈀/碳或其它含鈀或含鎳的金屬催化劑為催化劑，在常溫常壓下經(jīng)催化氫化得到化合物10-12。反應(yīng)的最佳條件是以甲醇為溶劑，5％或10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化。
4.化合物10-12和醋酸酐在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-12小時，最佳條件為以吡啶為溶劑于0～20℃反應(yīng)8-10小時，得到化合物13-15。
5.芳基甲酸酰氯和(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，最佳條件為以吡啶為溶劑于0～20℃反應(yīng)8-24小時得到化合物16，17，18；或芳基甲酸或氨基酸與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSU)或一羥基苯并三唑(HOBt)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)反應(yīng)，然后再和(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺在干燥四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿中、等非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，最佳條件為以吡啶為溶劑于0～20℃反應(yīng)8-24小時得到化合物16，17，18。
6.根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的鹽。
流程II 例示a.烷基或芳基磺酰氯，吡啶，0～20℃；b.H2/Pd/C；c.乙酸酐，吡啶，0～20℃；d.芳基酰氯，吡啶，0～20℃。
流程II的實施方式列舉如下1.以3，4-二氟硝基苯為原料，按已知方法(Genin，M.J.et al J.Med.Chem.2000，43，953-970)經(jīng)若干步反應(yīng)合成中間體(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
2.(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺與磺酰氯在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，最佳條件為以吡啶為溶劑于0～20℃反應(yīng)8-24小時，得到化合物21-27。
3.化合物26-27以甲醇、乙醇、醋酸等為溶劑，以鈀/碳或其它含鈀催化劑于0℃到室溫范圍內(nèi)反應(yīng)8-24小時，最佳條件是以甲醇為溶劑，5％或10％的鈀/碳為催化劑常溫常壓下催化氫化得到化合物28-29。
4.化合物28-29和醋酸酐在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-12小時，最佳條件為以吡啶為溶劑于0～20℃反應(yīng)8-10小時，得到化合物30-31。
5.芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，最佳條件為以吡啶為溶劑于0～20℃反應(yīng)8-24小時得到化合物32-33。
6.根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的鹽。
本發(fā)明的式(I)所示噁唑烷酮類化合物中，具有代表性的為如下化合物1.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；2.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺?；?1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；3.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；4.(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲氧基苯磺?；?1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；5.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；6.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；7.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；8.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；9.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；10.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；11.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；12.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；13.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；14.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；15.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；16.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲?；鵠-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；17.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羥基苯甲?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；18.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；19.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；20.(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；21.(S)-N-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；22.(S)-N-3-(3-氟-4-苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；23.(S)-N-3-(3-氟-4-對甲基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；
24.(S)-N-3-(3-氟-4-對溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；25.(S)-N-3-(3-氟-4-對甲氧基苯磺酰氨基苯基)--2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；26.(S)-N-3-(3-氟-4-對硝基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；27.(S)-N-3-(3-氟-4-間溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；28.(S)-N-3-(3-氟-4-對氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；29.(S)-N-3-(3-氟-4-間氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；30.(S)-N-3-(3-氟-4-對乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；31.(S)-N-3-(3-氟-4-間乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；32.(S)-N-3-(3-氟-4-鄰乙酰氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；33.(S)-N-3-[3-氟-4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-異噁唑酰胺基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
以上化合物的結(jié)構(gòu)式見表1和表2。
表1編號 R11 CH3SO22 PhSO23 4-CH3.PhSO2
4 4-CH3O-PhSO25 4-Br-PhSO26 4-NO2-PhSO27 3-NO2-PhSO28 2-NO2-PhSO2 104-NH2-PhSO2113-NH2-PhSO2122-NH2-PhSO2134-NHAc-PhSO2143-NHAc-PhSO2152-NHAc-PhSO2 172-OH-PhCO-18L-PhCH2CH2(NH2)CO-19PhNHCO-20PhNHCS- 表2編號R1R321 CH3SO2H22 PhSO2H23 4-CH3-PhSO2H24 4-Br-PhSO2H
25 4-CH3O-PhSO2H26 4-NO2-PhSO2H27 3-NO2-PhSO2H28 4-NH2-PhSO2H29 3-NH2-PhSO2H30 4-NHAc-PhSO2H31 3-NHAc-PhSO2H32 2-AcO-PhSO2H33 體外抗菌活性測定1.試驗方法采用瓊脂二倍稀釋法測定化合物對受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。即分別吸取受試化合物1ml加入滅菌平皿內(nèi)，再于平皿內(nèi)加入19mlM-H瓊脂培養(yǎng)基(融化至50℃)，使各平皿內(nèi)所含化合物的終濃度為128，64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25μg/ml，再分別用多點接種儀(Denley A400)于各平皿表面接種細(xì)菌，菌液終濃度為1O5CFU/ml。置入37℃中培養(yǎng)20小時，觀察結(jié)果，以無細(xì)菌生長平皿內(nèi)藥物的最低濃度為該菌的最低抑菌濃度(MIC)。
2.試驗菌株所用試驗菌株均為2001年于四川地區(qū)收集的臨床分離致病菌，經(jīng)常規(guī)方法重新鑒定后使用。受試化合物用CH3OH或DMSO助溶后，用滅菌蒸餾水配置成2560μg/ml的母液備用。
3.陽性對照組為Linezolid。
4.各化合物的MIC50，MIC90值見表3。由表3可知33個受試化合物中1，2，4，7，10，11，13，17，19，20，32對所試20株革蘭氏陽性菌均具有較好抗菌活力，11的活性強于陽性對照Linezolid。本發(fā)明所涉及的噁唑烷酮衍生物可用于革蘭氏陽性菌導(dǎo)致的感染的治療。
表3 33個化合物對革蘭陽性菌的體外抗菌活性細(xì)菌12 3 4 56 7 101113 14 1617 1819肺炎鏈球菌0118122 ＞128 8 ＞1281281 161 32 ＞128 ＞128 8 6416非ABD鏈球菌01121 22 64 4＞128 64 0.52 1 32＞128 ＞128 8 64 16A鏈球菌991 22 128 2 ＞12864 1 161 8 ＞128 ＞128 4 6416D鏈球菌992 44 128 16 ＞128＞128 4 161 32 ＞128 ＞128 4 6416溶血性葡球菌011925 21 64 2 ＞12832 0.50.25 0.25 4 ＞128 ＞128 8 328溶血性葡球菌011926 20.54 0.5＞12816 0.25 0.25 0.25 1 ＞128 ＞128 4 328金葡球菌ATCC25923 44 128 2 ＞1281282 160.532 ＞128 ＞128 4 6416金葡球菌01193 44 128 16 ＞128＞128 4 160.532 ＞128 ＞128 4 6416金葡球菌01194 21 8 2 ＞12864 0.25 0.25 0.25 2 ＞128 ＞128 4 164金葡球菌011910 44 128 4 ＞1281281 1 0.532 ＞128 ＞128 4 648金葡球菌011911 44 128 4 ＞1281281 8 0.532 ＞128 ＞128 4 648金葡球菌011912 44 128 4 ＞1281281 8 0.516 ＞128 ＞128 4 644金葡球菌011915 10.58 0.5＞1284 0.25 0.25 0.25 1 ＞128 ＞128 2 161金葡球菌011916 44 128 8 ＞1281281 1 0.516 ＞128 ＞128 4 6416表葡球菌01206 0.5 0.25 2 0.5128 4 0.25 0.25 0.25 1 ＞128 ＞128 2 8 1表葡球菌01207 0.5 0.25 2 0.25 128 8 0.25 0.25 0.25 0.5＞128 ＞128 4 8 0.5表葡球菌01208 0.5 0.25 2 0.25 128 8 0.25 0.25 0.25 1 ＞128 ＞128 4 8 2表葡球菌012010 0.5 0.25 4 0.5128 8 0.25 0.25 0.25 0.5＞128 ＞128 2 161表葡球菌012011＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128表葡球菌012013＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128
續(xù)表3 33個化合物對革蘭陽性菌的體外抗菌活性比較細(xì)菌2021 22 23 24 25 26 27 28 29 30 3132 33 LZ肺炎鏈球菌01181 8 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 128 8 ＞128 2非ABD鏈球菌011212 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 16 ＞128 640.5＞128 2A鏈球菌991 8 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 128 ＞128 640.5＞128 1D鏈球菌992 8 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 128 ＞128 128 1 ＞128 2溶血性葡球菌011925 2 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 640.25 ＞128 1溶血性葡球菌011926 0.5 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 160.25 ＞128 0.25金葡球菌ATCC25923 2 28 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 16 ＞128 641 ＞128 2金葡球菌01193 2 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 128 4 ＞128 2金葡球菌01194 2 64 ＞128 ＞128 ＞128 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 640.5＞128 0.5金葡球菌011910 8 128＞128 ＞128 ＞128 128＞128 ＞128 ＞128 128 ＞128 641 ＞128 0.5金葡球菌011911 8 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 64 ＞128 128 2 ＞128 0.5金葡球菌011912 2 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 64 ＞128 128 8 ＞128 1金葡球菌011915 2 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 64＞0.25 ＞128 0.5金葡球菌011916 2 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 640.5＞128 1表葡球菌01206 1 64 ＞128 ＞128 ＞128 128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 320.25 ＞128 0.25表葡球菌01207 0.5 64 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 128 32 ＞128 160.25 ＞128 0.25表葡球菌01208 0.5 64 64 ＞128 ＞128 128＞128 ＞128 ＞1282 ＞128 324 ＞128 0.25表葡球菌012010 0.5 64 64 ＞128 ＞128 128＞128 ＞128 ＞1280.25 ＞128 320.5＞128 0.5表葡球菌012011 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 128表葡球菌012013 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 32LZ=linezolid
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步闡述，但這些實施例絕不是對本發(fā)明的任何限制。所有實施例中，熔點用MEL-TEMP熔點儀測定，溫度計未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以δ(ppm)表示；分離用硅膠未說明均為200-300目。
實施例1(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺?；?1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(1)(S)-N-3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(177.0mg，0.53mmol)懸浮于5ml吡啶中，在攪拌及冰水冷卻下，加入甲磺酰氯(1.0ml，1.28mmol)，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫并反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20.0mL)稀釋后，依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色固體標(biāo)題化合物53.0mg，收率24.2％。熔點209.5-211℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(t，1H)，7.89(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.00(m，1H)，4.80(m，1H)，3.94-4.10(m，13H)，3.58-3.84(m，6H)，3.28-3.40(m，3H)，3.25(brs，3H)，2.03(s，3H)。
實施例2(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺?；?1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(2)操作步驟類似于化合物1的合成，得白色固體標(biāo)題化合物189.0mg，收率82.9％。熔點191-193℃。1H-NMR(CDCl3)δ 7.75(d，2H)，7.63(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.02(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.08(m，1H)，4.74(m，1H)，3.98(t，1H)，3.55-3.75(m，3H)，3.20(brs，4H)，3.10(brs，4H)，1.98(s，3H)。
實施例3(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(3)操作步驟類似于化合物1的合成，得白色固體標(biāo)題化合物169.0mg，收率69.0％。熔點224-227℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.35(d，2H)，6.95-7.05(m，2H)，6.15(m，1H)，4.75(m，1H)，(4.00(t，1H)，3.56-3.76(m，3H)，3.12-3.22(m，8H)，2.18(s，3H)，2.00(s，3H)。
實施例4(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲氧苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(4)操作步驟類似于化合物1的合成，得白色固體標(biāo)題化合物210.0mg，收率83.0％。熔點＞230℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.37(t，1H)，7.86(dd，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.30(dd，1H)，7.01-7.10(m，3H)，6.15(m，1H)，4.80(m，1H)，3.86-4.10(m，3H)，3.56-3.84(m，8H)，3.20(brs，3H)，2.00(s，3H)。
實施例5(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(5)操作步驟類似于化合物1的合成，得白色固體標(biāo)題化合物210.0mg，收率75.7％。熔點203-205℃。1H-NMR(CDCl3)δ 7.60-7.73(m，7H)，7.06(dd，1H)，6.16(t，1H)，4.80(m，1H)，4.00(m，3H)，3.40-3.50(m，7H)，3.30(brs，1H)，2.00(s，3H)。
實施例6(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(6)操作步驟類似于化合物1的合成，得黃色固體標(biāo)題化合物590.0mg，收率56.6％。熔點188-190℃。1H-NMR(DMSO)δ8.20(d，2H)，7.95(d，2H)，7.45(dd，2H)，6.94-7.05(m，2H)，6.03(t，1H)，4.74(m，1H)，3.56-3.84(m，3H)，3.26(brs，4H)，3.15(brs，4H)，2.00(s，3H)。
實施例7(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(7)操作步驟類似于化合物1的合成，得黃色固體標(biāo)題化合物511.0mg，收率63.0％。熔點175-178℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.63(t，1H)，8.50(m，21H)，8.15(m，1H)，7.80(t，1H)，7.45(dd，1H)，7.98-8.04(m，2H)，6.10(t，1H)，4.76(m，1H)，4.00(t，1H)，3.60-3.85(m，3H)，3.30(brs，4H)，3.18(brs，4H)，2.00(s，3H)。
實施例8(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(8)操作步驟類似于化合物1的合成，得黃色固體標(biāo)題化合物355.0mg，收率52.4％。熔點158-1 62℃。1H-NMR(DMSO)δ7.99-8.04(m，2H)，7.85-7.95(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.06(t，1H)，4.69(m，1H)，4.05(t，1H)，3.68(q，1H)，3.39(m，2H)，3.04(brs，4H)，1.80(s，3H)。
實施例9(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(9)操作步驟類似于化合物1的合成，得白色固體標(biāo)題化合物156.0mg，收率85.0％。熔點202-205℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.55(dd，1H)，43(dd，1H)，7.15(q，1H)，7.03(dd，1H)，6.93(t，1H)，6.10(t，1H)，4.74(m，1H)，3.98(t，1H)，3.54-3.74(m，3H)，3.23(m，4H)，3.14(m，4H)，2.00(s，3H)。
實施例10(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(10)化合物6(490.0mg 0.94mmol)溶于甲醇(30.0mL)和二氯甲烷(30mL)的混合液，加入5％鈀碳(65.0mg)，在常溫常壓下催化氫化過夜。過濾掉催化劑，減壓濃縮溶劑，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得白色固體標(biāo)題化合物420.0mg，收率91.0％。
熔點＞230℃。1H-NMR(DMSO)δ8.20(t，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.00-7.15(m，2H)，6.65(d，2H)，4.70(m，1H)，4.04(m，1H)，3.66(q，1H)，3.30(brs，5H)，2.93-3.00(m，8H)，1.80(s，3H)。
實施例11(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(11)操作步驟類似于化合物10的合成，得白色固體標(biāo)題化合物312.0mg，收率80.7％。熔點206-210℃。1H-NMR(DMSO)δ8.20(t，1H)，7.45(dd，1H)，7.25(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.92(t，1H)，6.79-6.85(m，2H)，4.68(m，1H)，4.04(t，1H)，3.65(m，1H)，3.00(m，10H)，1.80(s，3H)。
實施例12(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(12)操作步驟類似于化合物10的合成，，得白色固體標(biāo)題化合物111.0mg，收率43.5％。熔點＞230℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.32(t，1H)，6.95-7.06(m，2H)，6.75-6.80(m，2H)，6.05(brs，1H)，4.75(brs，1H)，4.00(t，1H)，3.58-3.76(m，3H)，3.30(brs，4H)，3.12(brs，4H)，2.00(s，3H)。
實施例13(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(13)化合物10(2720.mg 0.56mmol)溶于吡啶(10.0mL)中，在冰水冷卻及攪拌下，滴加入乙酸酐(1.0mL)，攪拌過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝12∶1)得米色固體標(biāo)題化合物196.0mg，收率66％。熔點228-230℃。1H-NMR(DMSO)δ8.20(t，1H)，7.84(d，2H)，7.70(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.04(t，1H)，4.68(m，1H)，4.04(t，1H)，3.00(m，8H)，2.08(s，3H)，1.80(s，3H)。
實施例14(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(14)操作步驟類似于化合物13的合成，得無色固體標(biāo)題化合物31.0mg，收率27.7％。熔點222-225℃。1H-NMR(DMSO)610.35(s，1H)，8.09(s，1H)，7.85(d，1H)，7.58(t，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.14(dd，1H)，7.04(t，1H)，4.70(m，1H)，4.04(t，1H)，3.65(q，3H)，3.00(m，10H)2.06(s，3H)，1.80(s，3H)。
實施例15(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(15)操作步驟類似于化合物13的合成，得黃色固體標(biāo)題化合物15.5mg。收率30.0.7％。熔點156-158℃。1H-NMR(DMSO)δ9.57(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.71-7.77(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.21-7.31(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，6.88-6.98(m，1H)，4.82(m，1H)，4.18(d×t，1H)，4.08(m，1H)，3.86(m，1H)，3.70(m，1H)，3.36(m，2H)，3.25(m，2H)，3.10(m，4H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)。
實施例16(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲?；鵠-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(16)5-甲基-4-(2-氟-6-氯苯基)4-異噁唑酸(422.0mg，1.65mmol)溶于干燥四氫呋喃(10mL)，室溫攪拌下滴加氯化亞砜(0.5mL)，反應(yīng)混合物加熱回流過夜。減壓濃縮溶劑得一紅色液體(待用)?；衔?S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(52.0mg，0.17mmol)懸浮于吡啶(8mL)中，冰水冷卻及攪拌下，滴加上述紅色液體，四小時后原料點基本消失。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得淺黃色固體47.0mg，乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體標(biāo)題化合物17.0mg，二步總收率20％。熔點218-220℃。1H-NMR(DMSO)δ7.59-7.65(m，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.18(dd，1H)，7.00(t，1H)，4.70(m，1H)，4.07(t，1H)，3.70(q，1H)，3.44-3.62(brs，3H)，3.40(m，3H)，2.74-2.90(brs，2H)，3.10(m，4H)，2.58(s，3H)，1.83(s，3H)。
實施例17(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羥基苯甲?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(17)2-羥基苯甲酸(46.0mg，0.36mmol)溶于干燥四氫呋喃(10mL)中，冰水冷卻及攪拌下，加入HOSU(37.0mg)及DCC(60.0mg)，反應(yīng)過夜后加入化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(65.0mg，0.19mmol)，繼續(xù)反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得白色固體標(biāo)題化合物20.0mg，收率23.0％。熔點159-162℃。1H-NMR(DMSO)δ8.23(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.02-7.25(m，4H)，6.85(m，2H)，4.68(m，1H)，4.06(t，1H)，3.70(m，2H)，3.40(m，3H)，2.95(brs，4H)，1.83(s，3H)。
實施例18(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(18)BOC保護的L-苯丙氨酸(126.0mg 0.46mmol)溶于干燥四氫呋喃(10mL)中，冰水冷卻及攪拌下，加入HOBt(90.0mg)，一小時后加入DCC(130.0mg)及化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(167.0mg，0.50mmol)，反應(yīng)過夜。乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得黃色油狀物285mg。上述黃色油狀物溶于二氯甲烷(6.0mL)，室溫攪拌下，加入三氟醋酸(3.8mL)，半小時后TLC檢測原料點基本消失，濃縮溶劑，殘留物用二氯甲烷溶解，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(甲醇)得白色固體標(biāo)題化合物133.0mg，二步總收率55.0％。熔點152-154℃。1H-NMR(DMSO)δ8.22(t，1H)，7.48(dd，1H)，7.14-7.28(m，6H)，6.94(t，1H)，4.68(m，1H)，4.05(t，1H)，3.95(t，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)，2.60-3.00(m，6H)，1.83(s，3H)。
實施例19(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(19)化合物(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺(62.0mg，0.18mmol)溶于甲醇(5.0mL)，室溫攪拌下滴加異氰酸苯酯(0.12mL，1.1mmol)及三乙胺(0.1mL)，反應(yīng)過夜。TLC檢測原料點消失，過濾生成的固體，固體在空氣中干燥，得白色固體標(biāo)題化合物20.0mg，收率26％。熔點＞230℃。1H-NMR(DMSO)δ8.40(s，1H)，8.23(t，1H)，7.50(d，1H)，7.43-7.48(m，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.09(t，1H)，6.92(t，1H)，4.70(m，1H)，4.0 7(t，1H)3.69(q，1H)，3.60(m，3H)，3.40(t，2H)，2.97(m，4H)，1.80(s，3H)。
實施例20(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(20)操作步驟類似于化合物19的合成，得灰白色固體標(biāo)題化合物22.0mg，收率22％。熔點218-220℃。1H-NMR(DMSO)δ7.50(dd，1H)，7.27-7.7.30(m，4H)，7.18(dd，1H)，7.08-7.12(m，2H)，4.70(m，1H)，4.05(m，5H)，3.70(m，1H)，3.40(m，2H)，3.02(m，4H)，1.80(s，3H)。
實施例21(S)-N-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(21)以(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺為原料，其它操作步驟類似于化合物1的合成。得白色固體標(biāo)題化合物54.0mg，收率41.8％。熔點223-224℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.70(dd，1H)，7.35(t，1H)，6.03(m，1H)，4.80(m，1H)，4.05(t，1H)，3.80(q，1H)，3.68(m，2H)，3.43(s，3H)，2.04(s，3H)。
實施例22(S)-N-3-(3-氟-4-苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(22)操作步驟類似于化合物21的合成，得白色固體標(biāo)題化合物91.0mg，收率55.0％。熔點＞230℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.95(dd，2H)，7.68(t，1H)，7.51-7.58(m，3H)，7.20(m，1H)，7.09(t，1H)，7.20(d，2H)，6.00(brs，1H)，4.79(m，1H)，4.05(t，1H)，3.60-3.80(m，3H)，2.04(s，3H)。
實施例23(S)-N-3-(3-氟-4-對甲基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(23)操作步驟類似于化合物21的合成，得白色固體標(biāo)題化合物54.0mg，收率64.0％。熔點202-204℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.55(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.20(d，2H)，6.99(m，1H)，6.65(brs，1H)，6.00(t，1H)，4.74(m，1H)，3.98(t，1H)，3.54-3.74(m，3H)，2.37(s，3H)，2.00(s，3H)。
實施例24(S)-N-3-(3-氟-4-對溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(24)操作步驟類似于化合物21的合成。得黃紅色固體標(biāo)題化合物170.0mg，收率85.0％。熔點＞230℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.78(dd，2H)，7.68(dd，2H)，7.56(dd，1H)，7.20(m，1H)，7.05(t，1H)，6.00(t，1H)，4.79(brs，1H)，4.05(t，1H)，3.79(t，1H)，3.60-3.70(m，2H)，2.03(s，3H)。
實施例25(S)-N-3-(3-氟-4-對甲氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(25)操作步驟類似于化合物21的合成，得白色固體標(biāo)題化合物224.0mg，收率77.0％。熔點＞230℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.83-7.88(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.07(t，1H)，6.96-7.00(m，2H)，6.03(brs，1H)，4.79(brs，1H)，4.04(t，1H)，3.88(s，3H)，3.78(t，1H)，3.60-3.68(m，2H)，2.03(s，3H)。
實施例26(S)-N-3-(3-氟-4-對硝基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(26)操作步驟類似于化合物21的合成，得黃色固體標(biāo)題化合物303.0mg，收率30.0％。熔點218-222℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.29(d，2H)，7.92(d，2H)，7.59(t，1H)，7.50(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.77(brs 1H)，5.96(brs，1H)，4.79(m，1H)，4.00(t，1H)，3.65-3.80(m，2H)，3.60(m，1H)，2.00(s，3H)。
實施例27(S)-N-3-(3-氟-4-間溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(27)操作步驟類似于化合物21的合成，得淺黃色固體標(biāo)題化合物683.0mg，收率72.0％。熔點210-214℃。1H-NMR(CDCl3)δ8.56(t，1H)，8.38-8.42(m，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.67(q，1H)，7.58(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.08(m，1H)，6.92(brs，1H)，6.00(brs，1H)，4.79(m，1H)，4.00(t，1H)，3.60-3.80(m，3H)，2.00(s，3H)。
實施例28(S)-N-3-(3-氟-4-對氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(28)化合物26(200.mg，0.44mmol)溶于甲醇(50.0mL)中，加入5％鈀碳(50.0mg)，在室溫下催化氫化過夜。過濾掉催化劑，減壓濃縮溶劑，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷甲醇＝201)得白色固體標(biāo)題化合物106.0mg，收率60％.熔點189-194℃.1H-NMR(CDCl3)7.50-8.20(m，3H)，7.20-7.40(m，2H)，7.00(brs，1H)，4.65(brs，2H)，3.94(m，1H)，3.69(brs，1H)，1.80(s，3H)。
實施例29(S)-N-3-(3-氟-4-間氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(29)操作步驟類似于化合物21的合成，得白色固體標(biāo)題化合物100.0mg，收率20.0％.熔點218-222℃.1H-NMR(DMSO)δ8.22(d，1H)，7.44(d，1H)，7.10-7.20(m，3H)，6.88(brs，1H)，6.69-6.78(m，2H)，5.74(s，1H)，4.68(brs，1H)，3.04(t，1H)，3.69(m，1H)，1.80(s，3H)。
實施例30(S)-N-3-(3-氟-4-對乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(30)化合物28(70.0mg，0.18mmol)溶于吡啶(5.0mL)中，冰水冷卻及攪拌下，滴加乙酸酐(1.0mL)，反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷甲醇＝121)得白色固體標(biāo)題化合物78.0mg，收率90.0％。熔點＞230℃。1H-NMR(DMSO)δ10.45(s，1H)，8.25(t，1H)，7.85(d×t，4H)，7.70(dd，1H)，7.56(t，1H)，7.45(dd，1H)，4.68(m，1H)，4.19(t，1H)，3.80(m，1H)，3.42(m，2H)，2.09(s，3H)，1.83(s，3H)。
實施例31(S)-N-3-(3-氟-4-間乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(31)操作步驟類似于化合物30的合成，得白色固體標(biāo)題化合物24.0mg，收率42.0％。熔點＞230℃。1H-NMR(DMSO)δ10.37(s，1H)，8.29(brs，1H)，8.25(t，1H)，7.90(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.59(m，3H)，7.45(dd，1H)，4.76(m，1H)，4.19(t，1H)，4.05(q，1H)，3.79(q，1H)，3.42(m，2H)，2.07(s，3H)，1.83(s，3H)。
實施例32(S)-N-3-(3-氟-4-鄰乙酰氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(32)化合物(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(59.0mg，0.221mmol)溶于干燥四氫呋喃中(8.0mL)，冰水冷卻及攪拌下，滴加2-乙酰氧苯甲酰氯(0.70mL)及3滴三乙胺，反應(yīng)過夜。乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑∶二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色固體標(biāo)題化合物23.0mg，收率24.0％。熔點220-222℃。1H-NMR(DMSO)δ10.03(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(m，3H)，7.38(t，1H)，7.25(m，2H)，4.73(m，1H)，4.10(t，1H)，3.73(m，1H)，3.40(m，2H)，2.20(s，3H)，1.82(s，3H)。
實施例33(S)-N-3-[3-氟-4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-異噁唑酰胺基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(33)化合物(S)-N-3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺(53.0mg 0.20mmol)溶于吡啶(8.0mL)，冰水冷卻及攪拌下，滴加5-甲基-4-(2-氟-6-氯苯基)4-異噁唑甲酰氯(453.4mg，1.665mmol)。二小時后，TLC檢測原料點基本消失，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，依次用1N鹽酸，水，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)得白色固體標(biāo)題化合物97.0mg，收率97.0％。熔點181-184℃。1H-NMR(DMSO)δ 8.23(t，1H)，7.50-7.7.60(m，3H)，7.48(d，1H)，7.38(m，1H)，7.25(d，1H)，4.70(m，1H)，4.08(t，1H)，3.70(q，1H)，2.72(s，3H)，1.83(s，3H)。
權(quán)利要求
1.如下式(I)所示噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R表示 或-NR2R3，其中R1＝可被取代的烷基磺?；杀蝗〈姆蓟酋；杀蝗〈姆枷汶s環(huán)磺?；杀蝗〈陌被峒柞；?，可被取代的芳基甲酰基，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲?；籖2＝可被取代的烷基磺?；?，可被取代的芳基磺酰基，可被取代的芳基甲?；?，可被取代的芳香雜環(huán)甲酰基；R3＝H或烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為(1)(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲磺?；?1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(2)(S)-N-3-[3-氟-4-(4-苯磺?；?1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(3)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(4)(S)-N-3-[3-氟-4-(4-甲氧基苯磺酰基-1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(5)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-溴苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(6)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(7)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(8)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(9)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-噻吩磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(10)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(11)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(12)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(13)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(4-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(14)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(3-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(15)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(16)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酰基]-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(17)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(2-羥基苯甲?；?-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(18)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(L-苯丙氨酰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(19)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(20)(S)-N-3-[3-氟-4-[4-(苯基氨基硫代羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(21)(S)-N-3-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(22)(S)-N-3-(3-氟-4-苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(23)(S)-N-3-(3-氟-4-對甲基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(24)(S)-N-3-(3-氟-4-對溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(25)(S)-N-3-(3-氟-4-對甲氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(26)(S)-N-3-(3-氟-4-對硝基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(27)(S)-N-3-(3-氟-4-間溴苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(28)(S)-N-3-(3-氟-4-對氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(29)(S)-N-3-(3-氟-4-間氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(30)(S)-N-3-(3-氟-4-對乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(31)(S)-N-3-(3-氟-4-間乙酰氨基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(32)(S)-N-3-(3-氟-4-鄰乙酰氧基苯磺酰氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺；(33)(S)-N-3-[3-氟-4-[3-(2-氟-6-氯苯基)-5-甲基-4-異噁唑酰胺基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酰胺。
3.如下式(I)所示噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法 式中R表示 或-NR2R3，其中R1＝可被取代的烷基磺?；?，可被取代的芳基磺?；?，可被取代的芳香雜環(huán)磺酰基，可被取代的氨基酸甲?；杀蝗〈姆蓟柞；?，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲?；籖2＝可被取代的烷基磺?；杀蝗〈姆蓟酋；?，可被取代的芳基甲?；杀蝗〈姆枷汶s環(huán)甲?；籖3＝H或烷基，所述方法的特征在于包括如下步驟(1)(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺與磺?；瘎┰诜菢O性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，得到化合物1-9；(2)化合物6-8在極性溶劑中在金屬催化劑存在下進行催化氫化得到化合物10-12；(3)化合物10-12在非極性溶劑中于-10～80℃進行乙酰化反應(yīng)0.1-12小時，得到化合物13-15；(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)O.1-48小時得到化合物16，17，18；或芳基甲酸或氨基酸與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSU)或-羥基苯并三唑(HOBt)或二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)反應(yīng)，然后再和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時得到化合物16，17，18；(5)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中(1)中所述的磺酰化劑選自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐；非極性溶劑選自苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述磺?；瘎橥榛蚍蓟酋Ｂ?，非極性溶劑為苯，反應(yīng)于0～20℃進行8-24小時。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中(2)中所述的極性溶劑選自甲醇、乙醇和乙酸，金屬催化劑為鈀/碳或其它含鈀或鎳的催化劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，所述極性溶劑為甲醇，金屬催化劑為5％或10％的鈀/碳，催化氫化在常溫常壓下進行。
8.如下式(I)所示噁唑烷酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法 式中R表示 或-NR2R3，其中R1＝可被取代的烷基磺?；?，可被取代的芳基磺?；杀蝗〈姆枷汶s環(huán)磺?；杀蝗〈陌被峒柞；杀蝗〈姆蓟柞；?，可被取代的芳基氨基甲酰基，可被取代的芳基氨基硫代甲?；?；R2＝可被取代的烷基磺酰基，可被取代的芳基磺?；?，可被取代的芳基甲?；杀蝗〈姆枷汶s環(huán)甲?；?；R3＝H或烷基，所述方法的特征在于包括如下步驟(1)(S)-N-[3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺與磺?；瘎┰诜菢O性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，得到化合物21-27；(2)化合物26-27在極性溶劑中在金屬催化劑存在下于0℃到室溫范圍內(nèi)進行催化氫化反應(yīng)8-24小時，得到化合物28-29；(3)化合物28-29在非極性溶劑中于-10～80℃進行乙酰化反應(yīng)0.1-12小時，得到化合物30-31；(4)芳基甲酸酰氯和(S)-N-[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基甲基]乙酰胺在非極性溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時，得到化合物32-33；(5)根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的鹽。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中(1)中所述的磺酰化劑選自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐；非極性溶劑為吡啶，反應(yīng)于0～20℃進行8-24小時。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中(2)中所述的極性溶劑選自甲醇、乙醇和乙酸，金屬催化劑為鈀/碳或其它含鈀或鎳的催化劑。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述極性溶劑為甲醇，金屬催化劑為5％或10％的鈀/碳，催化氫化在常溫常壓下進行。
12.式(I)所示噁唑烷酮類化合物或其鹽在制備治療感染性疾病的藥物上的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中感染性疾病為多藥耐藥菌引起的感染。
全文摘要
本發(fā)明提供如下式(I)所示噁唑烷酮類化合物及其鹽式中R表示
文檔編號A61P31/04GK1510032SQ0215773
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月25日
發(fā)明者楊玉社, 崔英杰, 嵇汝運, 陳凱先 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 南京長澳醫(yī)藥科技有限公司