專利名稱：取代的嘧啶-4-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和/或治療性處 置由GSK3i3的異?；钚砸鸬纳窠?jīng)變性疾病。
背景技術(shù)：
GSK3i3 (糖原合酶激酶3β)是一種脯氨酸定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其在控 制新陳代謝、分化和存活中起重要作用。它一開始被識(shí)別為一種能夠磷酸化糖原合成酶并 因此抑制糖原合成酶的酶。后來，認(rèn)識(shí)到GSK3i3與τ蛋白激酶I(IPKl)是一致的，TPKl 是一種磷酸化下述表位中的τ蛋白(tauprotein)的酶，所述表位還發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病 (Alzheimer' s disease)禾口幾種τ病變(taupathy)中被過憐酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化導(dǎo)致其激酶活性的損失，已經(jīng)假設(shè)這 種抑制會(huì)介導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的一些作用。此外，通過聯(lián)蛋白(catenin)(—種與細(xì)胞存 活有關(guān)的蛋白質(zhì))的GSK3i3磷酸化，導(dǎo)致其通過泛素化依賴蛋白酶體通路而降解。因此，這顯示了抑制GSK3i3活性會(huì)引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活性。實(shí)際上，有證據(jù)表明，鋰 (GSK3i3的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑)通過誘導(dǎo)存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表達(dá)，在一些模型中增強(qiáng)了神經(jīng)突發(fā)生(neuritogenesis)，也提高了神經(jīng)元存活。最近的研究已經(jīng)表明，β-淀粉樣蛋白增加了 GSK3 β的活性和τ蛋白的磷酸化。 此外，這種過磷酸化作用以及β -淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性作用被氯化鋰所阻斷和被GSK3 β 反義mRNA所阻斷。這些觀察現(xiàn)象有力地表明，GSK3 β可能是阿爾茨海默病中兩個(gè)主要病 理過程(異常APP(淀粉樣前體蛋白)加工和τ蛋白的過磷酸化)之間的關(guān)聯(lián)。盡管τ的過磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞骨架失去穩(wěn)定性，但是異常GSK3 β活性的病 理學(xué)結(jié)果非常有可能是不僅僅歸因于τ蛋白的病理學(xué)磷酸化，這是因?yàn)槿缟纤鲞@種激 酶的過度活性會(huì)經(jīng)由凋亡因子和抗凋亡因子表達(dá)的調(diào)節(jié)作用而影響存活。此外，已經(jīng)表明 β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化并因此抑制了丙酮酸脫氫酶，丙酮 酸脫氫酶是一種在能量產(chǎn)生和乙酰膽堿合成中的關(guān)鍵的酶。這些實(shí)驗(yàn)觀察一起表明，GSK3i3可以應(yīng)用于治療神經(jīng)病理學(xué)后果(consequence) 以及與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知和注意力缺陷，以及其它急性的和慢性的神經(jīng)變性疾病 和其它GSK30失去調(diào)節(jié)時(shí)的病理學(xué)(Nature reviewsVol. 3，2004年6月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神經(jīng)變性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病(Parkinson ‘ s disease)、 τ病變(如額顳癡呆(Fronto temporal dementia)、皮質(zhì)基底變 個(gè)生(corticobasaldegeneration)、 1 3 _ (Pick， s disease)、 3 ^f tl ± ) ^ (progressivesupranuclear palsy))、 ξ 爾遜病(Wilson' s disease)、亨廷頓 _ 蹈 (Huntington' sdiscase) (The Journal of biological chemistry Vol.277, No. 37,Issue ofSeptember 13，pp. 33791-33798，2002)、月元病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其它癡呆，包括血管性癡呆；急性中風(fēng)和其它創(chuàng)傷性損傷；腦 血管意夕卜(cerebrovascular acc ident)(如年齡相關(guān)的黃斑變性(agerelated macular degeneration))；腦損傷和脊髓損傷(brain and spinal cordtrauma)；肌萎縮性側(cè)索 硬化(amyotrophic lateral sclerosis) (European Journal ofNeuroscience, Vol. 22, pp. 301-309,2005)；夕卜周神經(jīng)病(peripheral neuropathy)；視網(wǎng)膜病(retinopathy)禾口青 光眼(glaucoma)。最近的研究還已經(jīng)表明，抑制GSK3i3引起了胚胎干細(xì)胞(ESC)的神經(jīng)元 分化，并且抑制GSK3 β支持人和小鼠ESC的更新，并維持它們的多能性(pluripotency)。 這表明GSK3 3的抑制劑能夠應(yīng)用于再生性藥物(regenerative medicine )中(Nature Medicine 10，p.55—63，2004)。GSK3 β的抑制劑也可應(yīng)用于治療其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如雙相性精神障礙(bipolar disorders)(躁狂抑郁癥(manic-d印ressive illness))。例如，鋰已經(jīng)用作情緒穩(wěn)定劑和 用于雙相性精神障礙的主要治療超過50年。在劑量(l-2mM)觀察鋰的治療作用，此時(shí)其為 直接的GSK3i3抑制劑。盡管不清楚鋰的作用機(jī)制，但是GSK3 β的抑制劑可以用來模擬鋰 的情緒穩(wěn)定作用。Akt_GSK3i3信號(hào)傳導(dǎo)的改變還已經(jīng)涉及到精神分裂癥(schizophrenia) 的發(fā)病機(jī)理。此外，抑制GSK3i3可用于治療癌癥，如結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌(breast cancer)、非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)、甲狀腺癌(thyroid cancer)、 T細(xì)胞或B細(xì)胞白血病(Τ or B-cellleukemia)和一些病毒誘導(dǎo)的腫瘤(virus-induced tumor)。例如，GSK3i3的活性形式已經(jīng)顯示了在結(jié)腸直腸癌患者的腫瘤中有所提高，且抑 制結(jié)腸直腸癌細(xì)胞的GSK3i3激活了 p53-依賴的凋亡和拮抗腫瘤的生長(zhǎng)。抑制GSK3i3還 增加了在前列腺癌細(xì)胞系中的FRAIL-誘導(dǎo)的凋亡。GSK3i3在有絲分裂紡錘體的動(dòng)力學(xué) 中也起作用，且GSK3 β的抑制劑防止染色體運(yùn)動(dòng)，并導(dǎo)致微管的穩(wěn)定化和前中期樣的停止 (arrest)，這與使用低劑量的紫杉醇所觀察到的現(xiàn)象類似。GSK3 β抑制劑的其它可能的應(yīng) 用包括治療非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin dependentdiabete)(如II型糖尿病)、 肥胖癥(obesity)和脫發(fā)(alopecia)。人GSK3 0的抑制劑也可抑制pfGSK3，即在惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum) 中發(fā)現(xiàn)的這種酶的同源物，因此，它們可以用來治療瘧疾(malaria) (Biochimica et Biophysica Acta 1697，181—196，2004)。近來，人類遺傳學(xué)和動(dòng)物研究都已經(jīng)指出Wnt/LPR5通路作為骨量增加(bone mass accrual)的主要調(diào)節(jié)劑的作用。抑制GSK3i3引起了常規(guī)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的后續(xù)激活。由 于Wnt信號(hào)傳導(dǎo)不足已經(jīng)涉及骨量減少的疾病，GSK3 β抑制劑也可用來治療骨量減少的疾 病、骨相關(guān)的病理、骨質(zhì)疏松。根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，GSK3i3抑制劑可以用于治療或預(yù)防尋常性天皰瘡(Pemphigus vulgaris)0最近的研究表明，GSK3i3抑制劑的治療改善了中性粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞的恢復(fù)。因 此，GSK3i3抑制劑將會(huì)用于治療由癌癥化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥(neutropenia)。之前的研究已經(jīng)表明，GSK3活性降低了 LTP(—種與記憶鞏固相關(guān)的電生理學(xué))， 這表明這種酶的抑制劑可以具有前認(rèn)知(procognitive)活性。該化合物的前認(rèn)知作用可以應(yīng)用于治療記 憶缺失為特點(diǎn)的阿爾茨海默病、帕金森病、年齡相關(guān)的記憶損傷、輕度 (mild)認(rèn)知損傷、腦損傷、精神分裂癥和其它觀察到這些缺陷的病癥。GSK3 0的抑制劑也可應(yīng)用于治療實(shí)質(zhì)性腎疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予頁 防或治療肌萎縮(muscle atrophy) (J. Biol. Chem (283) 2008，358-366)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用作藥物活性成分的化合物，其中該藥物用于預(yù)防性和 /或治療性處置由異常GSK3i3活性引起的疾病，更特別為神經(jīng)變性疾病。更具體的，本發(fā)明 的目的是提供用作藥物活性成分的新化合物，其中該藥物能夠預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾 病如阿爾茨海默病。因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)鑒別出了對(duì)GSK33具有抑制活性的化合物。結(jié)果，他 們發(fā)現(xiàn)由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作預(yù)防性和/或治療性處置上述 疾病的藥物的活性成分。因此，作為本發(fā)明的一個(gè)目的，本發(fā)明提供了如下的游離堿形式或與酸的加成鹽 的形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或水合物
權(quán)利要求
1.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，其呈游離堿形式或與酸的加成鹽的形式，
2.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，其呈游離堿形式或與酸的加成鹽的形式，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物，所述嘧啶酮 衍生物選自 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氫-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)--6，'7,8,9--四氫-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)--6，'7,8,9--四氫-4H--吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-酸N--(4-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺 (+,/-)-9-甲基-4-氧代-2_(嘧啶-4--基)_-6,7,8，9-四氫-4H-吡啶并[l，2-a]啶-9-甲酸N-(4-氯-2-甲氧基·-苯基)-酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，:“8，9_-四氫-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(2-甲氧基-芐基)酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氫-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(4-甲氧基-芐基)酰胺 (+,/-)-4-氧代-2-(嘧啶_4-基)--6，'7,8,9--四氫-4H--吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-酸N--(4-氯-芐基)酰胺 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸苯甲酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸乙酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸苯酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸G-氟-苯基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸(2-氯-芐基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸O-甲氧基-乙基)酯 (+/") - (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9-基 甲基)_氨基甲酸O-甲氧基-苯基)酯 (+/") -2，6- 二甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并 [1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-煙酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a] 嘧啶-9-基甲基)-煙酰胺 (+/-)-9-羥基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[l，2_a]嘧 啶-9-甲酸N- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/") -4-氟-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基甲基)-苯甲酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N-(批啶-2-基)酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N-(批啶-3-基)酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-6，7，8，9-四氫-4!1-吡啶并[l，2_a]嘧啶-9-甲 酸N- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)_(4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并[l，2_a]氮雜革 -10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯 (+/") -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶 并[l，2-a]氮雜革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") - (10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并[1，2_a] 氮雜革-10-基甲基)-氨基甲酸苯甲酯 (+/-)_ 吡啶-2-甲酸 N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六 氫-嘧啶并[l，2_a]氮雜革-10-基甲基)-酰胺 (+/-)-7-氟_4!1-苯并[1，3] 二氧雜環(huán)己二烯-5-甲酸N-(10-甲基_4_氧代_2_(嘧 啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜革-10-基甲基)-酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜革 -10-甲酸N-甲氧基-苯基)_酰胺 (+/") -2,6- 二 甲氧基-N-(10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六 氫-嘧啶并[l，2-a]氮雜革-10-基甲基)-煙酰胺 (“) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并 [1,2-a]氮雜革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+) -4-氯-2-甲氧基-N- (4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并 [1,2-a]氮雜革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/") -2-甲氧基-N- (10-甲基-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧 啶并[l，2-a]氮雜革-10-基甲基)-苯甲酰胺 (+/-)-4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜革 -10-甲酸N-(苯基)酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜革 -10-甲酸N- O，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺 (+/-)_4-氧代-2-(嘧啶-4-基)-4，6，7，8，9，10-六氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜革 -10-硫代羥酸N- (5-氯-2-甲氧基-苯基)-酰胺。
4. 一種嘧啶酮衍生物，(II) 其中Rl表示吡啶-4-基環(huán)或者嘧啶-4-環(huán)； R2表示氫原子； m表示0至2 ；R表示 C1-6焼基。
5.一種藥物，其含有以下物質(zhì)作為活性成分，所述物質(zhì)選自根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一 項(xiàng)的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，或其溶劑化物或其水合物。
6.一種GSK3i3抑制劑，其選自根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴表示的嘧啶酮衍生物或其鹽， 或其溶劑化物或其水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性處置由異常 GSK3i3活性引起的疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性處置神經(jīng)變性疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病，帕金森病，τ 病變，血管性癡呆；急性中風(fēng)，創(chuàng)傷性損傷；腦血管意外，腦損傷，脊髓損傷；外周神經(jīng)病；視 網(wǎng)膜病或青光眼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性處置非胰島素依 賴性糖尿病；肥胖癥；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥；實(shí)質(zhì)性腎疾病或肌萎縮。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述癌癥為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、T細(xì) 胞或B細(xì)胞白血病或病毒誘導(dǎo)的腫瘤。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性處置瘧疾。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性處置骨病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性處置尋常性天皰瘡。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防性和/或治療性處置由癌癥化療 誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療性處置以認(rèn)知缺陷和記憶缺失 為特征的疾病。
17.合成權(quán)利要求1-3中定義的通式(I)化合物的方法，該方法將中間體(VII)或權(quán)利 要求4中限定的中間體(II)與R3-NH2和R4-L反應(yīng)，其中R3和R4如權(quán)利要求2中定義，L表示甲苯磺?；?、甲磺?；蜾?br> 全文摘要
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其鹽，其呈游離堿形式或與酸的加成鹽的形式，其中Y表示2個(gè)氫原子、1個(gè)硫原子或者1個(gè)氧原子；R1表示吡啶-2-基環(huán)、吡啶-3-基環(huán)、吡啶-4-基環(huán)、嘧啶-2-基環(huán)、嘧啶-4-基環(huán)或者嘧啶-5-基環(huán)，該環(huán)任選地被C1-6烷基、C1-6烷氧基或者鹵素原子所取代；R2表示氫原子、C1-6烷基或鹵素原子；R3表示苯基、苯基-CH2-、C1-6烷基-O-C(O)-、苯基-C(O)-、5-10元雜環(huán)基、苯基-CH2-O-C(O)-或者5-10元雜環(huán)基-C(O)-，這些基團(tuán)任選地被1至4個(gè)取代基所取代，所述取代基選自C1-6烷基、鹵素原子、C1-2全鹵代烷基、C1-3鹵代烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-2全鹵代烷氧基、C1-6烷基磺?；?、硝基、氰基、氨基、C1-6單烷基氨基或者C2-12二烷基氨基、乙酰氧基或者氨基磺?；?；R4表示氫原子、鹵素原子、羥基或者C1-6烷基；m表示0至2。
文檔編號(hào)A61K31/519GK102076684SQ200980124563
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月26日
發(fā)明者奧德·費(fèi)約爾, 朱利恩·瓦切, 穆拉德·薩迪, 菲利普·耶切, 阿利斯泰爾·洛克黑德 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社, 賽諾菲-安萬特