專利名稱：一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，特別是涉及吲達帕胺緩釋膠囊，其內(nèi)容物主要由具PH 依賴性梯度釋放的吲達帕胺定位微球組合而成，口服后藥物在全胃腸釋放與吸收，達到緩釋效果，并提高難溶性藥物的生物利用度。高血壓是世界最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴重危害著人類的健康。我國高血壓普遍存在著患病率高、死亡率高、殘疾率高的“三高”和知曉率低、治療率低、控制率低的“三低”特點，其中治療率和控制率據(jù)2004 年調(diào)查結(jié)果僅為24. 7%和6. 1%。我國成為世界上高血壓疾病危害最嚴重的國家之一，積極開發(fā)安全有效的治療高血壓的藥物制劑已成為醫(yī)藥科研的重要課題。卩引達帕胺的英文名是Indapamide;化學式C16H16C1N3 O3S,結(jié)構(gòu)式
吲達帕胺(Indapamide IDP)的分子量為365. 83，結(jié)構(gòu)式為
吲噠帕胺為類白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，無味，幾乎不溶于水和稀鹽酸，溶解于乙醇，易溶于丙酮。吲達帕胺是具有利尿作用和鈣離子拮抗作用的新型降壓藥。吲達帕胺作用于血管平滑肌，舒張小動脈，可降低外周血管阻力及其對升壓物質(zhì)的反應性，并有利尿作用，應用于原發(fā)性高血壓，既又不引起體位性低血壓、潮紅和心動過速，也不引起血脂改變，對伴有浮腫傾向者更適宜，對腎臟也有保護作用。由于吲達帕胺具有降壓效果好，作用時間長，副作用小，可長期使用等優(yōu)點，尤其在降壓的同時，對血糖、血脂、血尿酸及血電解質(zhì)均無明顯影響，是目前臨床抗各種類型高血壓的首選藥，具有廣闊的市場前景和極高的醫(yī)療價值。目前，臨床使用的有吲達帕胺普通片和緩釋片為美國專利US5334392。吲噠帕胺普通片劑每日劑量2. 5mg,用藥后產(chǎn)生血藥濃度峰值，致使鉀外流，易導致低血鉀癥。每日
I.5mg的吲噠帕胺緩釋片減少了服用劑量，且能使血藥濃度平穩(wěn)，克服低血鉀癥等副作用。 專利02129461. 5和03104699. I通過微丸技術(shù)制備了吲達帕胺緩釋膠囊而達到平穩(wěn)的血藥濃度。但吲噠帕胺難溶于水，緩釋使達峰時間延后，峰濃度降低，需解決可能帶來生物利用度低的問題。臨床需要一種既能平穩(wěn)血藥濃度，生物利用度高，且制備工藝簡單的吲達帕胺緩釋制劑。本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡單，生物利用度高的吲達帕胺緩釋膠囊，通
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容過選用不同的高分子材料，制備具PH依賴性梯度釋放的吲達帕胺定位釋放微球，再制成全胃腸吸收的吲達帕胺緩釋膠囊，同時微球中藥物高度分散，能促進難溶性藥物的有效吸收。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，按照以下步驟進行
第一步，分別制備胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球
制備胃溶微球?qū)⑦胚_帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為1:4-12:3-10配制溶液A，所述第一有機溶劑由丙酮和二氯甲烷組成，所述丙酮和二氯甲烷重量份比為1:1-3，然后在20°C 30°C，500rpnT800rpm的攪拌條件下，將所述溶液A 注入30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集胃溶微球；
制備腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為1:3-10:3-9配制溶液B，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液B注入30ml 60ml的十二燒基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30ml 60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集腸溶微球；
制備結(jié)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為1:2-6:3-8配制溶液C，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液C注入30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集結(jié)腸溶微球； 所述十二烷基硫酸鈉水溶液重量百分比濃度為O. 01%-0. 1% ；
第二步，將上述制備的胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球按照重量份配比為胃溶微球 f 4份，腸溶微球5、份，結(jié)腸溶微球O. 5 2份分別稱取，混合均勻后裝入空膠囊；單粒吲達帕胺微球緩釋膠囊中吲達帕胺的總含量為廣I. 5 mg ；
第三步，用輔料填充至膠囊殼滿，制得吲達帕胺微球緩釋膠囊。所述吲達帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為 1:5-8:3-10配制溶液A ;
所述吲達帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為 1:4-6:3-9配制溶液B ;
所述吲達帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為 1:3-4:3-8配制溶液C。所述輔料的原料重量份配比為微晶纖維素3(Γ50份、乳糖25 45份、微粉硅膠 Γ3份、滑石粉f 3份；所述輔料為微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠和滑石粉中的一種或幾種組合。胃腸道吸收是口服藥物發(fā)揮藥效的重要前提。首先，胃腸道各區(qū)段pH有顯著差異，人空腹時胃液PH為f 3，飲食后pH增至3 5，小腸液pH為6 7，大腸pH為7 8。胃腸液的PH變化對藥物的溶解吸收影響很大，也為口服給藥制劑的合理設計提供了思路。依據(jù)胃腸液的PH變化，可以設計pH依賴性制劑以提高藥物的生物利用度。根據(jù)大鼠在體胃、腸的吸收動力學研究，吲達帕胺在胃部2h吸收百分率為9. 8% ；在全腸道均有較好吸收，6h內(nèi)平均吸收率為73. 3 %，且不同腸段之間的吸收程度無明顯差別；在結(jié)腸的吸收速率常數(shù)大約是小腸段的30% ;表明吲達帕胺在全胃腸道均有吸收，為制劑維持療效達24 h的口服給藥系統(tǒng)提供了科學的依據(jù)。本發(fā)明依據(jù)吲噠帕胺的體內(nèi)作用特點，選取具有pH依賴性的三種高分子材料 Eudragit E-100為胃溶性載體材料、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55為腸溶性載體材料、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS為結(jié)腸溶性載體材料，分別與藥物形成吲達帕胺胃溶微球、腸溶微球和結(jié)腸溶微球。本發(fā)明制備胃溶微球，吲達帕胺與Eudragit E-100的重量比為I : 4 12，在此范圍內(nèi)微球在模擬胃液中2h平均累積釋藥量可達82. 39T99. 6%。試驗中發(fā)現(xiàn)，當藥物與載體材料的重量比低于I : I時，由于載體材料量的不足，使藥物包封不完全，體系中有藥物結(jié)晶析出。隨著載體材料的增加，微球成型較好，但載藥量會逐漸降低，藥物的釋放速率也明顯減緩，可能由于E-100黏性較大，當其比例增加后，對藥物釋放的阻滯性也會增加。綜上所述，優(yōu)選的是藥物與Eudragit E-100的重量比為I : 5 8時，藥物累積釋放度在2h時達到90. 29T99. 1%，胃中釋藥較完全，符合要求。制備腸溶微球，吲達帕胺與羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55的重量比為I : 3 10，在此范圍內(nèi)微球在PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中6h平均累積釋藥量可達85. 79T99. 4% ;而在模擬胃液中2h幾乎無藥物釋放。試驗中發(fā)現(xiàn)，隨著載體材料量的增加，微球收率增加，但載藥量逐漸降低，藥物的釋放速率也明顯減緩。綜合考慮微球的載藥量以及藥物的釋放速率，優(yōu)選藥物與羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55的重量比為I : 4飛，藥物的累積釋放度在6h時達到92. 7% 99. 4%。制備結(jié)腸溶微球，吲達帕胺與羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS的重量比為I : 2飛， 在此范圍內(nèi)微球在PH7. 8的磷酸鹽緩沖液中6h平均累積釋藥量可達81. 39T90. 7% ;而在 PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中4h有少量藥物釋放；在模擬胃液中2h幾乎無藥物釋放。進一步優(yōu)選藥物與HAS的重量比為I : 3 4時，所得微球圓整，均勻性好，藥物的累積釋放度在4h 時達到85. 1% 94. 6%o本發(fā)明的吲達帕胺微球制備方法為(I)胃溶微球?qū)⑦胚_帕胺和Eudragit E-100溶于丙酮和二氯甲烷的混合溶劑中，在一定的溫度和攪拌條件下將此液注入含一定量的乳化劑_十~■燒基硫Ife納水溶液中，一定時間后補加水溶液，待球形顆粒完全固化后， 過濾，干燥，收集藥物微球。(2)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺和羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55溶于無水乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中。在一定的溫度和攪拌條件下，將此液注入含有一定量的乳化劑-十二燒基硫酸鈉的水溶液中，一定時間后，補加水溶液，繼續(xù)攪拌至球形顆粒完全固化后，過濾、干燥，收集藥物微球。(3)結(jié)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺和羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS溶于無水乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中，在一定的溫度和攪拌條件下將此液注入裝有含一定量的乳化劑-十二烷基硫酸鈉的水溶液中，一定時間后補加水溶液，繼續(xù)攪拌至球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集藥物微球。本發(fā)明的三種吲達帕胺微球采用一步法造粒，即將三種不同的高分子材料引人球晶造粒過程中，在溶液中一步完成藥物與載體材料溶解、析出、聚集成球形顆粒制備以吲達帕胺微球，大大簡化了傳統(tǒng)制粒工藝，操作方法簡便，成本降低，且球晶顆粒制劑更優(yōu)于藥物原粉制劑。本發(fā)明制得的微球外觀圓整(圖1)，不僅改善了藥物的流動性，如三種微球的休止角〃均小于30°，顯示良好的流動性，給制劑的生產(chǎn)帶來很大的便利，而且體外釋藥結(jié)果顯示良好
(1)制得的微球具有較強的PH依賴性梯度釋放特性。胃溶微球在pHl.2介質(zhì)中2h基本釋藥完全；腸溶微球在pH6. 8介質(zhì)中和結(jié)腸溶微球在pH 7. 8介質(zhì)中釋藥完全,而兩者在 pHl. 2介質(zhì)中均無藥物釋放；
(2)藥物制成微球后在體內(nèi)能按一定規(guī)律釋放藥物，才能達到預期用藥目的。研究微球釋藥特性的目的，則是為預測微球在體內(nèi)的釋藥行為提供一定的理論依據(jù)。本發(fā)明的三種微球進行釋放動力學模擬試驗，結(jié)果表明吲達帕胺E-100胃溶微球在人工胃液中的釋放過程符合Higuchi模型，釋放機理為藥物擴散和骨架溶蝕共同作用；噴達帕胺HP-55腸溶微球在pH6. 8介質(zhì)中的釋放過程符合Hixson-Crowel溶蝕方程,釋放機理為骨架溶蝕起主要作用；11引達帕胺HAS結(jié)腸溶微球在pH7. 8介質(zhì)中的釋放過程符合First-order模型,釋放機理為骨架溶解和解吸附為主的一級釋放；
(3)本發(fā)明的吲達帕胺微球緩釋膠囊，是將上述三種含吲達帕胺的微球按照每天的藥物劑量比例裝入膠囊。由于選用的微球載體材料，如Eudragit E-100為陽離子型的甲基丙烯酸酯的共聚物，在胃液中溶解；羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55不溶于胃液，可在小腸上部快速溶解；羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS是在微堿性條件下較快溶解，所以本膠囊口服后，在胃腸道不同的PH條件下，依高分子的性質(zhì)使微球中的藥物平穩(wěn)且持續(xù)釋放。本發(fā)明的吲達帕胺微球緩釋膠囊，還含有其它輔料，如微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。本發(fā)明的吲達帕胺微球緩釋膠囊為具有pH依賴性的吲達帕胺緩釋制劑，顯示出良好的緩釋效果，不僅能降低普通制劑易導致的低血鉀癥等副作用，同時可以維持24小時有效血藥濃度，使藥物在全胃腸呈梯度釋放，充分吸收，以最小藥量達到最大藥效，提高口服藥物的生物利用度。本發(fā)明研究的吲達帕胺微球緩釋膠囊在體外的釋放行為已達到了設計要求，為考察本制劑在體內(nèi)的血藥濃度-時間變化規(guī)律，進一步驗證、反饋藥物制劑的設計及制劑學的研究結(jié)果，本發(fā)明以健康犬為試驗對象，以鈉催離制劑為參比制劑，考察了自制吲達帕胺微球緩釋膠囊在犬體內(nèi)的釋藥行為，與參比制劑相比，相對生物利用度為111. 14±5. 14%， 見圖2。


圖I為吲達帕胺三種微球的電鏡掃描圖。圖2為吲達帕胺微球緩釋膠囊犬體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時曲線。
具體實施例方式實施例I
吲達帕胺E-100微球的制備
吲達帕胺O. 04g
Eudragit E-100O. 28g
微粉娃膠適量按上述處方，取主藥吲達帕胺和Eudragit E-100溶解于丙酮和二氯甲烷混合溶劑 5. 2ml中，再加入少量微粉硅膠，振蕩形成分散均勻的有機液；在241和600rpm攪拌條件下將此有機液注入十二烷基硫酸鈉水溶液52ml中，繼續(xù)攪拌，補加同量的水溶液；繼續(xù)攪拌至球形顆粒固化，過濾，干燥，收集胃溶微球。吲達帕胺HP-55微球的制備
吲達帕胺0. 04g
羥丙甲纖維素酞酸酯HP-550. 20g
按上述處方，將主藥吲達帕胺和HP-55溶解于無水乙醇和二氯甲烷混合溶劑4. Oml中， 形成有機液；在25°C和500rpm攪拌條件下將此有機液注入十二烷基硫酸鈉水溶液42ml 中，繼續(xù)攪拌，再補加同量水溶液；繼續(xù)攪拌至球形顆粒固化，過濾，干燥，收集腸溶微球。吲達帕胺HAS微球的制備
吲達帕胺0. 04g
羥丙甲纖維素琥珀酸酯HAS0. 16g
按上述處方，將主藥吲達帕胺和載體HAS溶解于無水乙醇和二氯甲烷混合溶劑3. 6ml 中，形成有機液；在25°C和400rpm攪拌條件下將此有機液注入十二烷基硫酸鈉溶液32ml 中，繼續(xù)攪拌，再補加同量水溶液；繼續(xù)攪拌至球形顆粒固化，過濾，干燥，收集結(jié)腸溶微球。實施例2 吲達帕胺緩釋膠囊
胃溶微球I. 9g
腸溶微球IOg
結(jié)腸溶微球I. Ig
微晶纖維素25g
乳糖20g
滑石粉2g
按上述處方組成，取胃溶微球I. 9g、腸溶微球IOg和結(jié)腸溶微球I. Ig用等量遞加法混合均勻；將微晶纖維素、乳糖和滑石粉過80目篩混合均勻；將微球與輔料分別裝入空膠囊， 制成1000粒,每粒膠囊重60mg,每粒膠囊中含n引達帕胺為I. 5mgo實施例3 吲達帕胺緩釋膠囊
胃溶微球2. 5g
腸溶微球9. 3g
結(jié)腸溶微球I. 2g
微晶纖維素27g
乳糖18g
微粉娃膠2g
按上述處方組成，取胃溶微球2. 5g、腸溶微球9. 3g和結(jié)腸溶微球I. 2g用等量遞加法混合均勻；將微晶纖維素、乳糖和微粉硅膠過80目篩混合均勻；將微球與輔料分別裝入空膠囊，制成1000粒,每粒膠囊重60mg,每粒膠囊中含H引達帕胺為I. 5mgo實施例4吲達帕胺緩釋膠囊
胃溶微球2. 4g
腸溶微球15g
結(jié)腸溶微球I. Og
微晶纖維素24. 6g
乳糖15g
微粉娃膠2g
按上述處方組成，取胃溶微球2. 4g、腸溶微球15g和結(jié)腸溶微球Ig用等量遞加法混合均勻；將微晶纖維素、乳糖和微粉硅膠過80目篩混合均勻；將微球與輔料分別裝入空膠囊， 制成1000粒,每粒膠囊重60mg,每粒膠囊中含n引達帕胺為I. 5mgo
表I實施例2一吲達帕肢微球緩釋膠囊的體外累積釋放度
權(quán)利要求
1.一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于按照以下步驟進行第一步，分別制備胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球制備胃溶微球?qū)⑦胚_帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為1:4-12:3-10配制溶液A，所述第一有機溶劑由丙酮和二氯甲烷組成，所述丙酮和二氯甲烷重量份比為1:1-3，然后在20°C 30°C，500rpnT800rpm的攪拌條件下，將所述溶液A 注入30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集胃溶微球；制備腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為1:3-10:3-9配制溶液B，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液B注入30ml 60ml的十二燒基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30ml 60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集腸溶微球；制備結(jié)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為1:2-6:3-8配制溶液C，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液C注入30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集結(jié)腸溶微球；所述十二烷基硫酸鈉水溶液重量百分比濃度為O. 01%-0. 1% ；第二步，將上述制備的胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球按照重量份配比為胃溶微球廣4份，腸溶微球5、份，結(jié)腸溶微球O. 5 2份分別稱取，混合均勻后裝入空膠囊；單粒吲達帕胺微球緩釋膠囊中吲達帕胺的總含量為廣I. 5 mg ；第三步，用輔料填充至膠囊殼滿，制得吲達帕胺微球緩釋膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述吲達帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為1:5-8:3-10配制溶液A ；所述吲達帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為 1:4-6:3-9配制溶液B ;所述吲達帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為 1:3-4:3-8配制溶液C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述輔料的原料重量份配比為微晶纖維素3(Γ50份、乳糖25 45份、微粉硅膠f 3份、滑石粉 Γ3份；所述輔料為微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠和滑石粉中的一種或幾種組合。
全文摘要
一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法。本發(fā)明涉及吲達帕胺微球緩釋膠囊，特別是其內(nèi)容物由吲達帕胺和具pH依賴性的高分子材料制成胃腸道梯度釋放藥物的微球組合而成；高分子材料包括聚丙烯酸樹脂E-100、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS，分別與吲達帕胺制成胃溶微球、腸溶微球和結(jié)腸溶微球，將三種微球按重量份組合成微粒分散型膠囊；該膠囊服用后，藥物在全胃腸依pH梯度釋放，呈現(xiàn)平穩(wěn)的血藥濃度，達到緩釋效果，同時微球中藥物高度分散，溶出吸收完全，提高了口服藥物的生物利用度；藥物微球的制備工藝和設備簡單，有望實現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號A61P9/12GK102579407SQ201210089708
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者丁紅, 謝茵, 趙志娟, 趙智卉, 郭海麗, 閆志飛 申請人:山西醫(yī)科大學