專利名稱：一種溫腎助陽的藥物組合物及其制備方法和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物的制備方法，特別涉及一種溫腎助陽的藥物組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
腎陽不足，中醫(yī)又稱腎火弱，表現(xiàn)為腿腳寒涼難受。腎陽不足對人體臟器影響很大，會出現(xiàn)小腹寒涼，子宮胞冷，陰囊潮濕等現(xiàn)象，同時也會影響骨質(zhì)，肌肉功能。腎陽不足的人冬天會感到四肢寒涼，腿腳尤甚，可見神疲乏力，畏寒怕冷，腰膝酸軟，性功能減退，失眠健忘等癥狀。治則當(dāng)以溫腎助陽為主。復(fù)方手參丸為青海金訶藏藥藥業(yè)股份有限公司獨家產(chǎn)品，原標(biāo)準收 載于《國家中成藥標(biāo)準匯編·內(nèi)科腎系分冊》，2012年該標(biāo)準轉(zhuǎn)正，標(biāo)準號是WS-11040 (ZD-1040)-2002-2011Z，配方是手參 197. 3g，西藏棱子芹 98. 0g，黃精 133. 3g，喜馬拉雅紫茉莉98. Og,天冬133. 3g，冬蟲夏草32. 7g，鎖陽98. Og,蒺藜32. 7g，馬尿泡13. 6g，訶子163. 3g。制法為上述十味藥材，粉碎成細粉，過篩，混勻，用水泛丸，制成IOOOg,干燥，即得。標(biāo)準記載復(fù)方手參丸功能主治溫腎助陽。復(fù)方手參丸用于腎陽不足，陰精虧虛，陽痿遺精，或有失眠健忘。復(fù)方手參丸可見于歷代各著名藏醫(yī)藥學(xué)家的的方劑選集，后轉(zhuǎn)錄于當(dāng)代藏醫(yī)藥大師丹增頓珠所著《藏醫(yī)常用驗方薈萃》，是歷代藏醫(yī)用于治療陽痿、早泄、遺精的代表方劑之一。復(fù)方手參丸最早源于藏醫(yī)藥創(chuàng)始人宇妥·元丹貢布編撰的《四部醫(yī)典》，以藏藥“五根藥”西藏棱子芹、黃精、喜馬拉雅紫茉莉、天冬、蒺藜為基礎(chǔ)，根據(jù)藏醫(yī)藥性、味、功效配伍理論，合理配以其他藥物而成。復(fù)方手參丸應(yīng)用歷史悠久，配方合理，療效確切，為治療腎陽虛證的代表方劑之一。但現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于復(fù)方手參丸藥物的制備方法均采用原料藥材粉碎、混合的簡單物理處理，不便于制劑形式的多樣化，原料藥的有效成分釋放緩慢，制成制劑后服藥量大，影響了該制劑的臨床應(yīng)用與推廣，因此提供一種成分明確，組方精煉的復(fù)方手參藥物組合物，具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種溫腎助陽的藥物組合物，并提供這種藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種溫腎助陽的藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物的重量份組成為總黃酮提取物10-20份，總多糖提取物5-15份，冬蟲夏草30-40份；所述藥物組合物的重量份組成優(yōu)選為總黃酮提取物15份，總多糖提取物10份，冬蟲夏草32份；所述藥物組合物的重量份組成還可以優(yōu)選為總黃酮提取物14份，總多糖提取物9份，冬蟲夏草32. 7份；
所述藥物組合物的重量份組成還可以優(yōu)選為總黃酮提取物12. 6份，總多糖提取物10. 3份，冬蟲夏草32. 7份；所述藥物組合物的重量份組成還可以優(yōu)選為總黃酮提取物18份，總多糖提取物
8.5份，冬蟲夏草32. 7份；制備方法為(I)取西藏棱子芹、喜馬拉雅紫茉莉、蒺藜、馬尿泡、訶子共5味藥材，按重量比
9.80:9. 80:3. 27:1.36:16. 33混合，加體積分數(shù)40-80%的乙醇提取1-3次，每次加乙醇的量為原藥材總重量(指本步驟5味藥材的總重量)的4-10倍，每次提取1-3小時，濾過，合并乙醇提取液，得乙醇提取液A ;(2)取手參、黃精、天冬、鎖陽共4味藥材，按重量比19. 73:13. 33:13. 33:9. 80混 合，加體積分數(shù)40-80%的乙醇提取1-3次，每次加乙醇的量為藥材總重量(指本步驟4味藥材的總重量)的4-10倍，每次提取1-3小時，濾過，得藥渣B'，合并乙醇提取液，得乙醇提取液B，與乙醇提取液A合并，減壓回收乙醇，濃縮至25°C條件下相對密度1.05-1. 15的藥液C;(3)取步驟(2)的藥液C，用藥液重量1-3倍的大孔樹脂吸附2-24小時，然后用大孔樹脂體積2-10倍量的水洗脫，再依次用大孔樹脂體積2-10倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度依次分別為20%、40%、60%、80%、95%，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓回收乙醇，濃縮，得總黃酮提取物D ;(4)取藥渣B'，加水提取1-3次，每次加水的量為藥材總重量(指步驟(2)中4味藥材的總重量)的3-10倍，每次提取1-3小時，濾過，濾液減壓濃縮至50°C下相對密度I. 05-1. 20的濃縮液，加入乙醇使含醇量為50-80%，密封，靜置12-48小時，傾去上清液，沉淀抽濾，棄去濾液，濾渣減壓干燥，得總多糖提取物E ；(5)取冬蟲夏草，粉碎成1-200 μ m，得藥材細粉F ;(6)將上述步驟(3)制得的總黃酮提取物D、步驟(4)制得的總多糖提取物E、步驟(5 )制得的藥材細粉F，混勻，得藥物組合物。優(yōu)選的，所述制備方法步驟如下(I)取西藏棱子芹、喜馬拉雅紫茉莉、蒺藜、馬尿泡、訶子共5味藥材，按重量比9. 80:9. 80:3. 27:1. 36:16. 33混合，加體積分數(shù)60%的乙醇提取2次，第一次加乙醇的量為原藥材總重量的7倍，第二次加乙醇的量為原藥材總重量的5倍，每次提取2小時，濾過，合并乙醇提取液，得乙醇提取液A ;(2)取手參、黃精、天冬、鎖陽共4味藥材，按重量比19. 73:13. 33:13. 33:9. 80混合，加體積分數(shù)60%的乙醇提取2次，每次加乙醇的量為藥材總重量的7倍，每次提取2小時，濾過，得藥渣B，，合并乙醇提取液，得乙醇提取液B，與乙醇提取液A合并，減壓回收乙醇，濃縮至25°C條件下相對密度I. 15的藥液C ；(3)取步驟(2)的藥液C，用藥液重量2倍的DlOl型大孔樹脂吸附8小時，然后用DlOl型大孔樹脂體積6倍量的水洗脫，再依次用DlOl型大孔樹脂體積6倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為20%、40%、60%、80%、95%，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓回收乙醇，濃縮，得總黃酮提取物D ;(4)取藥渣K，加水提取2次，每次加水的量為藥材總重量的6倍，每次提取2小時，濾過，濾液減壓濃縮至50°C下相對密度I. 10的濃縮液，加入乙醇使含醇量為60%，密封，靜置24小時，傾去上清液，沉淀抽濾，棄去濾液，濾渣減壓干燥，得總多糖提取物E ；(5)取冬蟲夏草，粉碎成50 μ m,得藥材細粉F ；(6)將上述步驟(3)制得的大孔樹脂純化提取物D、步驟(4)制得的多糖提取物E、步驟(5 )制得的藥材細粉F，混勻，得用于溫腎助陽的藥物組合物。步驟(3)中所有大孔樹脂型號優(yōu)選DlOl型，HPD-100型，HPD-600型，DM130型。本發(fā)明還包括由上述的制備方法所制備的藥物組合物。本發(fā)明還提供一種藥物制劑，該制劑由上述藥物組合物加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成片劑、膠囊、口服液、滴丸、顆粒劑、濃縮丸或微丸。
所述輔料包括溶劑、稀釋劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑、基質(zhì)中的一種或幾種的組合。本發(fā)明優(yōu)選的溫腎助陽的藥物組合物主要包括總黃酮提取物，總多糖提取物和冬蟲夏草細粉三種成分，取總黃酮提取物，采用“亞硝酸鈉-硝酸鋁-氫氧化鈉顯色法”測定總黃酮含量，總黃酮含量在總黃酮提取物中的質(zhì)量比不得少于50% ;取總多糖提取物，采用“硫酸-苯酚法”測定多糖含量，多糖含量在總多糖提取物中的質(zhì)量比不得少于50% ;取冬蟲夏草細粉，按中國藥典2010年版一部106頁冬蟲夏草項下的含量測定方法檢驗，含腺苷(C10H13N5O4)不得少于 O. 010%ο本發(fā)明重量份和體積份的關(guān)系為g/ml或kg/L。本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明以植化成分為物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)藥物有效成分的性質(zhì)，分別采用不同的提取純化方法制備而成，與傳統(tǒng)方法制備的制劑相比，本發(fā)明的方法制備的藥物組合物去除了無效雜質(zhì)，在保證療效的前提下，減少了患者服藥量，且純化后的藥材有效組分可用于多種劑型的制備，如片劑、膠囊、口服液、滴丸、顆粒劑、濃縮丸、微丸等多種劑型。將其研制成微丸，還可根據(jù)臨床需要，進一步開發(fā)成膠囊劑，片劑等劑型。
具體實施例方式下述實施例和實驗例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實施例I、一種溫腎助陽的藥物組合物微丸的制備(I)取西藏棱子芹、喜馬拉雅紫茉莉、蒺藜、馬尿泡、訶子共5味藥材，按重量比98. Og 98. Og 32. 7g :13. 6g :163. 3g混合,加體積分數(shù)60%的乙醇提取2次,第一次加乙醇的量為原藥材總重量(指本步驟5味藥材的總重量)的7倍，第二次加乙醇的量為原藥材總重量的5倍，每次提取2小時，濾過，合并乙醇提取液，得乙醇提取液A ;(2)取手參、黃精、天冬、鎖陽共4味藥材，按重量比197. 3g :133. 3g :133. 3g 98. Og混合，加體積分數(shù)60%的乙醇提取2次，每次提取2小時，每次加乙醇的量為藥材總重量(指本步驟4味藥材的總重量)的7倍，濾過，得藥渣B，，合并乙醇提取液，得乙醇提取液B，與乙醇提取液A合并，減壓回收乙醇，濃縮至25°C條件下相對密度I. 15的藥液C ;(3)取步驟(2)的藥液C，用藥液重量2倍的大孔樹脂吸附8小時，然后用DlOl型大孔樹脂體積6倍量的水洗脫，再依次用大孔樹脂體積6倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度依次分別為20%、40%、60%、80%、95%，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓回收乙醇，濃縮，得大孔樹脂純化提取物D 12. 6g ;采用亞硝酸鈉-硝酸鋁-氫氧化鈉顯色法檢測，大孔樹脂純化提取物D中總黃酮的含量為每g含總黃酮不低于O. 5g ；(4)取藥渣K，加水提取2次，每次加水的量為藥材總重量的6倍，每次提取2小時，濾過，濾液減壓濃縮至50°C下相對密度I. 10的濃縮液，加入乙醇使含醇量為60%，密封，靜置24小時，傾去上清液，沉淀抽濾，棄去濾液，濾渣減壓干燥，得粗多糖提取物E 10. 3g ；采用硫酸-苯酚法測定，粗多糖提取物E中多糖的含量為每g含多糖不低于O. 5g ；(5)按原料藥組成配比取冬蟲夏草32. 7g，粉碎成48 μ m，得藥材細粉F ；(6)將上述步驟(3)制得的大孔樹脂純化提取物D、步驟(4)制得的粗多糖提取物E、步驟(5)制得的藥材細粉F，混勻，得溫腎助陽的藥物組合物，共計55. 6g，加入微晶纖維素77. 8g,加體積分數(shù)60%的乙醇35ml制軟材,選擇孔徑I. Omm的篩板,擠出速度為35轉(zhuǎn)/分鐘，滾圓速度50赫茲，滾圓時間5分鐘，制備成微丸，每次服用O. 2g。實驗例I、西藏棱子芹、喜馬拉雅紫茉莉、蒺藜、馬尿泡、訶子提取工藝考察。 I)乙醇濃度的選擇按原料藥配比取西藏棱子芹9. Sg,喜馬拉雅紫茉莉9. Sg,蒺藜3. 27g，馬尿泡I. 36g，訶子16. 33g，共5味總計40. 56g，取3份，分別加40%、60%、80%的乙醇提取2次，每次加7重量倍乙醇，提取2小時，以提取液中總黃酮含量為指標(biāo)，考察乙醇濃度對總黃酮提取率的影響。結(jié)果見表I。表I乙醇濃度選擇試驗
乙醇濃度總黃酮總量提取率(%)40%!595.9呵264
60%1070.0mg3.93
_80%_744.0mg_1.83結(jié)論用60%的乙醇提取上述藥材，總黃酮提取率明顯高于40%和80%的乙醇提取，因此，選擇乙醇濃度為60%。總黃酮提取率=(總黃酮總量+原料藥總量)X 100%2)正交試驗按原料藥配比取西藏棱子芹9. Sg,喜馬拉雅紫茉莉9. Sg,蒺藜3. 27g，馬尿泡
I.36g，訶子16. 33g，共5味總計40. 56g，加60%的乙醇提取。以提取液中總黃酮提取率為指標(biāo)，采用正交試驗法，對提取時間，提取次數(shù)，加醇量三個因素進行考察，各取三個水平，因素水平表見表2.正交設(shè)計及結(jié)果見表3.方差分析表見表4表2因素水平表
提取時間(A) 提取次數(shù)(B) 加液量(C)iihTdi5~i
22h2次7倍
3_3h__9 倍表3正交試驗設(shè)計表及結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種溫腎助陽的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的重量份組成為總黃酮提取物10-20份，總多糖提取物5-15份，冬蟲夏草30-40份； 制備方法為 (O取西藏棱子芹、喜馬拉雅紫茉莉、蒺藜、馬尿泡、訶子共5味藥材，按重量比·9.80:9. 80:3. 27:1.36:16. 33混合，加體積分數(shù)40-80%的乙醇提取1-3次，每次加乙醇的量為指本步驟5味藥材的總重量的4-10倍，每次提取1-3小時，濾過，合并乙醇提取液，得乙醇提取液A ； (2)取手參、黃精、天冬、鎖陽共4味藥材，按重量比19.73:13. 33:13. 33:9. 80混合，力口 體積分數(shù)40-80%的乙醇提取1-3次，每次加乙醇的量為本步驟4味藥材的總重量的4-10倍，每次提取1-3小時，濾過，得藥渣B'，合并乙醇提取液，得乙醇提取液B，與乙醇提取液A合并，減壓回收乙醇，濃縮至25°C條件下相對密度1.05-1. 15的藥液C ; (3)取步驟(2)的藥液C，用藥液重量1-3倍的大孔樹脂吸附2-24小時，然后用大孔樹脂體積2-10倍量的水洗脫，再依次用大孔樹脂體積2-10倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度依次分別為20%、40%、60%、80%、95%，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓回收乙醇，濃縮，得總黃酮提取物D ； (4)取藥渣B'，加水提取1-3次，每次加水的量為步驟(2)中4味藥材的總重量的3-10倍，每次提取1-3小時，濾過，濾液減壓濃縮至50°C下相對密度I. 05-1. 20的濃縮液，加入乙醇使含醇量為50-80%，密封，靜置12-48小時，傾去上清液，沉淀抽濾，棄去濾液，濾渣減壓干燥，得總多糖提取物E ; (5)取冬蟲夏草，粉碎成1-200μ m，得藥材細粉F ; (6)將上述步驟(3)制得的總黃酮提取物D、步驟(4)制得的總多糖提取物E、步驟(5)制得的藥材細粉F，混勻，得藥物組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法步驟如下 (O取西藏棱子芹、喜馬拉雅紫茉莉、蒺藜、馬尿泡、訶子共5味藥材，按重量比·9.80:9. 80:3. 27:1. 36:16. 33混合，加體積分數(shù)60%的乙醇提取2次，第一次加乙醇的量為原藥材總重量的7倍，第二次加乙醇的量為原藥材總重量的5倍，每次提取2小時，濾過，合并乙醇提取液，得乙醇提取液A ; (2)取手參、黃精、天冬、鎖陽共4味藥材，按重量比19.73:13. 33:13. 33:9. 80混合，力口體積分數(shù)60%的乙醇提取2次，每次加乙醇的量為藥材總重量的7倍，每次提取2小時，濾過，得藥渣B'，合并乙醇提取液，得乙醇提取液B，與乙醇提取液A合并，減壓回收乙醇，濃縮至25°C條件下相對密度I. 15的藥液C ； (3)取步驟(2)的藥液C，用藥液重量2倍的DlOl型大孔樹脂吸附8小時，然后用DlOl型大孔樹脂體積6倍量的水洗脫，再依次用DlOl型大孔樹脂體積6倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度分別為20%、40%、60%、80%、95%，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓回收乙醇，濃縮，得總黃酮提取物D ; (4)取藥渣B'，加水提取2次，每次加水的量為藥材總重量的6倍，每次提取2小時，濾過，濾液減壓濃縮至50°C下相對密度I. 10的濃縮液，加入乙醇使含醇量為60%，密封，靜置24小時，傾去上清液，沉淀抽濾，棄去濾液，濾渣減壓干燥，得總多糖提取物E ； (5)取冬蟲夏草，粉碎成50μ m,得藥材細粉F ；(6 )將上述步驟(3 )制得的大孔樹脂純化提取物D、步驟(4 )制得的多糖提取物E、步驟(5)制得的藥材細粉F，混勻，得用于溫腎助陽的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的重量份組成優(yōu)選為總黃酮提取物15份，總多糖提取物10份，冬蟲夏草32份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的重量份組成還可以優(yōu)選為總黃酮提取物14份，總多糖提取物9份，冬蟲夏草32. 7份。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的重量份組成還可以優(yōu)選為總黃酮提取物12. 6份，總多糖提取物10. 3份，冬蟲夏草32. 7份。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的重量份組成還可以優(yōu)選為總黃酮提取物18份，總多糖提取物8. 5份，冬蟲夏草32. 7份。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所有大孔樹脂型號優(yōu)選 DlOl 型，HPD-100 型，HPD-600 型，DM130 型。
8.權(quán)利要求1-7任一項所述的制備方法所制備的藥物組合物。
9.一種藥物制劑，其特征在于，權(quán)利要求8所述的藥物組合物加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成片劑、膠囊、口服液、滴丸、顆粒劑、濃縮丸或微丸。
10.一種溫腎助陽的藥物組合物微丸，其特征在于，該微丸的制備方法是 (1)取西藏棱子芹、喜馬拉雅紫茉莉、蒺藜、馬尿泡、訶子共5味藥材，按重量比98.Og 98. 0g:32. 7g:13. 6g:163. 3g混合，加體積分數(shù)60%的乙醇提取2次，第一次加乙醇的量為原藥材總重量的7倍，第二次加乙醇的量為原藥材總重量的5倍，每次提取2小時，濾過，合并乙醇提取液，得乙醇提取液A ; (2)取手參、黃精、天冬、鎖陽共4味藥材，按重量比197.3g 133. 3g :133. 3g :98. Og混合，加體積分數(shù)60%的乙醇提取2次，每次提取2小時，每次加乙醇的量為藥材總重量的7倍，濾過，得藥渣B'，合并乙醇提取液，得乙醇提取液B，與乙醇提取液A合并，減壓回收乙醇，濃縮至25°C條件下相對密度I. 15的藥液C ； (3)取步驟(2)的藥液C，用藥液重量2倍的大孔樹脂吸附8小時，然后用DlOl型大孔樹脂體積6倍量的水洗脫，再依次用大孔樹脂體積6倍量的不同濃度的乙醇洗脫，洗脫用乙醇的體積濃度依次分別為20%、40%、60%、80%、95%，分別收集洗脫液，合并備用，合并后的洗脫液減壓回收乙醇，濃縮，得大孔樹脂純化提取物D 12. 6g ;采用亞硝酸鈉-硝酸鋁-氫氧化鈉顯色法檢測，大孔樹脂純化提取物D中總黃酮的含量為每g含總黃酮不低于O. 5g ； (4)取藥渣B'，加水提取2次，每次加水的量為藥材總重量的6倍，每次提取2小時，濾過，濾液減壓濃縮至50°C下相對密度I. 10的濃縮液，加入乙醇使含醇量為60%，密封，靜置24小時，傾去上清液，沉淀抽濾，棄去濾液，濾渣減壓干燥，得粗多糖提取物E 10. 3g ;采用硫酸-苯酚法測定，粗多糖提取物E中多糖的含量為每g含多糖不低于O. 5g ； (5)按原料藥組成配比取冬蟲夏草32.7g，粉碎成48 μ m，得藥材細粉F ； (6)將上述步驟(3)制得的大孔樹脂純化提取物D、步驟(4)制得的粗多糖提取物E、步驟(5)制得的藥材細粉F，混勻，得溫腎助陽的藥物組合物，共計55. 6g，加入微晶纖維素77. 8g,加體積分數(shù)60%的乙醇35ml制軟材,選擇孔徑I. Omm的篩板,擠出速度為35轉(zhuǎn)/分鐘，滾圓速度50赫茲，滾圓時間5分鐘，制備成微丸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種溫腎助陽的藥物組合物及其制備方法和制劑，組合物重量份組成為總黃酮提取物10-20份，總多糖提取物5-15份，冬蟲夏草30-40份。本發(fā)明還包括一種溫腎助陽的藥物組合物微丸。本發(fā)明以植化成分為物質(zhì)基礎(chǔ)，根據(jù)藥物有效成分的性質(zhì)，分別采用不同的提取純化方法制備而成，與傳統(tǒng)方法制備的制劑相比，本發(fā)明的方法制備的藥物組合物去除了無效雜質(zhì)，在保證療效的前提下，減少了患者服藥量，且純化后的藥材有效組分可用于多種劑型的制備，如片劑、膠囊、口服液、滴丸、顆粒劑、濃縮丸、微丸等多種劑型。將其研制成微丸，還可根據(jù)臨床需要，進一步開發(fā)成膠囊劑，片劑等劑型。
文檔編號A61K36/8969GK102961595SQ20121050136
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者劉玉芹, 李懷平, 李麗, 馬宏偉, 魏永義 申請人:山東阿如拉藥物研究開發(fā)有限公司