專(zhuān)利名稱：口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服獸藥傳遞系統(tǒng)(delivery system)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含至少一種生物活性物質(zhì)，優(yōu)選該物質(zhì)均一地吸附在多孔載體中，本發(fā)明還涉及該傳遞系統(tǒng)的制備方法和所述產(chǎn)物給飼養(yǎng)動(dòng)物和寵物動(dòng)物、尤其是魚(yú)類(lèi)中的用途。
背景技術(shù)：
通過(guò)飼料給動(dòng)物口服生物活性物質(zhì)是一個(gè)涉及傳遞系統(tǒng)的類(lèi)型的多變化的領(lǐng)域，即活性物質(zhì)性質(zhì)和飼料性質(zhì)。另一個(gè)變量是活性物質(zhì)在飼料中的分布狀態(tài)，是分布于整個(gè)飼料中，還是僅分布在其表面上?？梢酝ㄟ^(guò)在飼料制備期間將活性物質(zhì)添加到飼料中，或者使活性物質(zhì)與已制備的飼料產(chǎn)物相結(jié)合，來(lái)制備添加藥物的飼料。添加藥物的飼料可以在農(nóng)場(chǎng)、飼料制造廠來(lái)制備，或者由藥物和預(yù)混料生產(chǎn)商來(lái)制備。
混合飼料成分和藥物的方法已有報(bào)道。中國(guó)專(zhuān)利1999-115312描述了含有呋喃唑酮和土霉素的魚(yú)飼料的生產(chǎn)方法；將藥物與微量元素、蛆蛋白、其他植物來(lái)源的組分混合，然后制成球粒。
中國(guó)專(zhuān)利1999-111364描述了一種抗寄生蟲(chóng)預(yù)混料的制備方法及其在魚(yú)飼料中的應(yīng)用。將阿維菌素溶于乙醇中，與米糠進(jìn)行混合，以熱空氣干燥。然后將該載體-藥物的產(chǎn)物與飼料組分混合，所述飼料組分是魚(yú)粉、醬糟、磷酸氫鈣、維生素和礦物質(zhì)。
在形成球?；蝾w粒之前，在飼料制備過(guò)程中向飼料混合組分中直接添加藥物和飼料添加劑(此后稱為藥劑)時(shí)，藥劑均一地分布于所生產(chǎn)的球粒、顆粒等之中。將活性物質(zhì)吸附在作為載體的一種飼料組分中，再將該組分與其他組分混合，能夠提高傳遞系統(tǒng)的穩(wěn)定性。關(guān)于在飼料制備中所使用的設(shè)備，生產(chǎn)線中的所有設(shè)備都被藥劑污染。精細(xì)設(shè)備如擠壓機(jī)、噴霧干燥機(jī)的清洗是耗費(fèi)時(shí)間且昂貴的。而且，由于一些未知因素，如疾病的爆發(fā)、被感染動(dòng)物的種類(lèi)、它們的數(shù)量、是預(yù)防還是治療需求、體重、生長(zhǎng)階段、孵化率、一胎產(chǎn)崽量、存活率等，不得不在精確需求未知的條件下在飼料中添加藥物或?qū)⑺巹┨砑拥斤暳现小?br> 向飼料球粒、顆粒等之中加入藥劑的實(shí)例已有廣泛描述。
在農(nóng)場(chǎng)中添加藥物的魚(yú)飼料的推薦制備方法是用另外的密封方法對(duì)表面包覆。該工序在水泥攪拌機(jī)或同等設(shè)備中完成將未添加藥物的魚(yú)飼料、計(jì)算數(shù)量的藥物和可食用魚(yú)油或植物油一起混合數(shù)分鐘，來(lái)確保均勻包覆。Syndel國(guó)際公司(the Syndel International Inc.)水生生物主頁(yè)(www.syndel.com)提供了一個(gè)制備含氟苯尼考(Aquaflor)(氟苯尼考)的飼料的實(shí)例。為了將Tribrissen(甲氧芐氨嘧啶和磺胺嘧啶)粘附在飼料球粒上，首先在混合機(jī)中將油添加到球粒中，然后將粉末撒入混合機(jī)中。在另一個(gè)實(shí)例中，先將Romet-30(磺胺地索辛和奧美普林的組合)懸浮于可食用的植物油中，再將該漿液用于包覆魚(yú)飼料球粒。
日本專(zhuān)利2002-58435中提供了制備添加藥物的魚(yú)類(lèi)飼料的相似的方法。先將二十二碳六烯酸和/或它的乙基酯與魚(yú)油或植物油混合，然后添加到基礎(chǔ)飼料中。
飼料和藥物的混合得到的僅是藥物的不牢固的結(jié)合；用油密封不能保證藥能滲透到飼料中。因而，滲出就不能避免。集中于飼料表面的藥物損害了飼料的味道，從而減少了食欲減退的患病動(dòng)物對(duì)藥物攝入的可能性。
有鱗魚(yú)類(lèi)的飼料藥物實(shí)驗(yàn)通常是通過(guò)將活性成分溶液噴霧到飼料上來(lái)完成的。涉及海產(chǎn)魚(yú)類(lèi)在淡水中生長(zhǎng)的已公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/30215A2描述了一種制備食物的方法，該食物包含7w/w％氯化鈉和色氨酸。先制備計(jì)算數(shù)量的氯化鈉和色氨酸的溶液，灌入手持噴霧器中，然后噴灑到在水泥攪拌機(jī)中旋轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)淡水鮭科魚(yú)(salmonid)日糧中。在氯化鈉-色氨酸溶液被吸收后，日糧置入加熱架系統(tǒng)中的窗口篩上干燥。干燥后，將球粒送回水泥攪拌機(jī)進(jìn)行表層包覆，該包覆物由50％磷蝦(krill)水解產(chǎn)物和50％步魚(yú)油組成。噴霧方法通常不能安全地使用；開(kāi)放的系統(tǒng)具有職業(yè)的和環(huán)境的危害。噴霧不能使藥物溶液滲透入飼料中；藥物僅吸收在表面層中。需要一個(gè)額外的步驟來(lái)密封，這涉及到使用附加的設(shè)備并造成設(shè)備的污染。
美國(guó)專(zhuān)利US 6,387,393報(bào)道了一種用于制備添加藥物的動(dòng)物飼料的清潔技術(shù)，包括以一種含有藥物的粘結(jié)性凝膠來(lái)包覆飼料。該粘結(jié)性凝膠的制備是通過(guò)將藥物與膠凝劑(如纖維素聚合物)和其它組分在混合機(jī)中混合，并將干燥的混合物保持在小袋中。在使用時(shí)，將所述混合物添加到足量的水中以形成懸浮液，用于包覆球粒。將球粒稱重后置入適當(dāng)?shù)幕旌蠙C(jī)(如帶狀攪拌機(jī))中，然后加入需要量的藥物懸浮液。將所述混合物混合5分鐘后，分裝到紙袋中。凝膠對(duì)混合容器的包覆僅處于最小程度。通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)，可以制備用于牛、豬和禽的添加藥物的飼料。
該技術(shù)允許靈活地制備添加藥物的飼料，并減少了清潔工作量。該產(chǎn)品不適合魚(yú)類(lèi)藥劑；該藥物僅分布于表層，且凝膠包覆層也不能阻止?jié)B出。
在已公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)WO 01/07047 A2中公開(kāi)了將保幼激素類(lèi)似化合物3-(3′，7′-二甲基-辛氧基)嘧啶溶解于毛鱗魚(yú)魚(yú)油(capelin oil)中，來(lái)包覆大西洋鮭用的普通魚(yú)飼料球粒，用于控制水產(chǎn)動(dòng)物中的甲殼綱動(dòng)物的侵襲。該方法具有不需要附加密封工序的優(yōu)點(diǎn)。該申請(qǐng)局限于油溶性物質(zhì)。
還嘗試過(guò)將活性物質(zhì)以包嵌型或膠囊封裝型引入到飼料中。
WO 89/12442中涉及分層藥物劑型的魚(yú)類(lèi)藥劑。藥物層由水和藥基本上不可滲透的外層環(huán)繞，且它包含能提高產(chǎn)品味道和氣味的物質(zhì)，來(lái)刺激攝食。藥物層包含藥物和含水凝膠形成的載體物質(zhì)。通過(guò)外層與加有藥物的內(nèi)層共擠壓來(lái)制備所述劑型。提出了要求保護(hù)用于鮭科魚(yú)(salmoniformes)的土霉素、氟甲喹和奧索利酸的劑型。藥物很好地包封在該系統(tǒng)中，因而具有低的泄露趨向，并且是美味的。藥物不得不在知道需要量之前預(yù)先制備。它也存在為避免交叉污染而要清潔擠壓機(jī)的困難。
德國(guó)專(zhuān)利DE 1974 1114涉及獸醫(yī)用顆粒、球?；蚱＃哂泻兴幬锏男?、耐酸但溶于中性或堿性pH值的內(nèi)部包覆層，和對(duì)酸不穩(wěn)定的、在中性或堿性介質(zhì)中不溶解但可膨脹的外層包覆層。這些組合物適用于與飼料一起給魚(yú)口服抗生素、疫苗等；將其置入水中后，活性劑在水中或胃中并不立即釋放，而會(huì)在腸中釋放。
這些藥物的制備是冗長(zhǎng)的；首先芯的制備必須通過(guò)將藥物或疫苗與淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和水進(jìn)行捏合，形成顆粒，以耐酸內(nèi)層包覆該顆粒并干燥，接著以酸不穩(wěn)定層包覆。
通過(guò)以上回顧，顯然添加藥物的飼料迄今主要由兩種方法制備在配制載體之后，將活性物質(zhì)涂覆在載體表面上，或是將載體成分與活性物質(zhì)混合，從而在配制前將所述活性物質(zhì)引入載體主體中。這兩種方法的缺點(diǎn)如上面所詳述。在現(xiàn)有技術(shù)中，沒(méi)有在添加藥物的飼料的制備中在載體配制之后將活性物質(zhì)引入到載體整體中的已知工藝。在所有將活性物質(zhì)施用到已配制的載體中的在先技術(shù)方法中，所得產(chǎn)物中的活性物質(zhì)均處于表面上。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)具有如下含義。
藥物用于治療或預(yù)防疾病的物質(zhì)，為避孕，為麻醉，為增加動(dòng)物的抵抗力，或?yàn)橛绊懰慕慌洹?br> 飼料添加劑為提高動(dòng)物的生長(zhǎng)效率、控制寄生蟲(chóng)、減少細(xì)菌感染、刺激某些酶、增加食欲、控制氣脹病和飼料變壞而加入飼料中的物質(zhì)。
配制的動(dòng)物飼料由天然的和/或合成的組分組成的飼料，相對(duì)于非配制的飼料和活體飼料(魚(yú)，肉，植物，種子等)。
添加藥物的飼料含有藥物和/或飼料添加劑的飼料。
藥劑，生物活性物質(zhì)/原料藥物和飼料添加劑。
吸附作用吸附和吸收。
在傳統(tǒng)家畜生產(chǎn)和水產(chǎn)業(yè)中，所需的藥物和飼料添加劑的類(lèi)型和數(shù)量不能始終被預(yù)先計(jì)劃。對(duì)于寵物，也是這樣。有許多因素會(huì)影響藥劑的使用，如某一疾病的爆發(fā)，其類(lèi)型和時(shí)間；必須治療的動(dòng)物的數(shù)量；預(yù)防性治療的需要；孵化率，一胎產(chǎn)崽量，存活率；生長(zhǎng)階段和動(dòng)物體重決定了劑量等。生物活性物質(zhì)的服用增加了養(yǎng)殖成本；各虛弱的、不健康的、有病的動(dòng)物難于通過(guò)口服來(lái)攝取藥物。未吃光的和未吸收的藥物和飼料添加劑會(huì)污染環(huán)境。本發(fā)明的目的是以靈活的方式制備一種口服藥物傳遞系統(tǒng)或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含生物可利用形式的生物活性物質(zhì)，優(yōu)選其均一地吸收在一種美味載體整體中，該載體優(yōu)選動(dòng)物飼料。依照本發(fā)明，添加藥物的飼料由配制的適合動(dòng)物食用的多孔性飼料和藥物來(lái)制備。在動(dòng)物飼養(yǎng)場(chǎng)和水產(chǎn)業(yè)，飼料通常是現(xiàn)有的；藥劑可以貯藏或從廠商那里容易地得到。另一方面，藥物廠商、預(yù)混料廠商和飼料制造廠在定單到達(dá)時(shí)能按以一種靈活的方式來(lái)生產(chǎn)添加藥物的飼料。每單位飼料中含有的藥劑量可根據(jù)需更制量而變化。優(yōu)選將藥劑均一地分布于飼料中，不作為包覆層；因而飼料的適口性不會(huì)被改變。藥劑被吸收到飼料中可以確保不會(huì)滲出或僅有不顯著的滲出發(fā)生。該制備方法使得可按實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模和生產(chǎn)規(guī)模來(lái)制備。在任何規(guī)模中均使用封閉體系，這樣杜絕了職業(yè)的和環(huán)境的危害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種易攝取的和生物可利用的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含優(yōu)選均一地吸收在多孔載體整體中的藥劑，該載體優(yōu)選飼料，并能通過(guò)使該藥劑的溶液與飼料混合來(lái)進(jìn)行吸收、隨后蒸發(fā)溶劑而簡(jiǎn)單地制備。該方法是靈活的，當(dāng)發(fā)生對(duì)藥劑的需求時(shí)，能夠在實(shí)驗(yàn)室、中試和生產(chǎn)規(guī)模下來(lái)進(jìn)行。該技術(shù)包括封閉系統(tǒng)，如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、轉(zhuǎn)鼓干燥器，這樣職業(yè)的和環(huán)境的危害就能夠杜絕。該產(chǎn)物能用作飼養(yǎng)動(dòng)物和寵物的藥劑，優(yōu)選用于水產(chǎn)業(yè)。藥劑被吸收到孔隙內(nèi)；它粘附在飼料上，這樣就不太可能泄漏到環(huán)境中。在那些載體中含有親脂性的物質(zhì)的情況下，低潤(rùn)濕性也延緩了藥物的滲出。
本發(fā)明的第一方面，涉及一種口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含至少一種生物活性物質(zhì)，所述生物活性物質(zhì)至少以顯著的程度吸收在一種載體的整體中，該系統(tǒng)可由以下步驟獲得a)將生物活性物質(zhì)溶液和載體置于容器中；b)混合容器中物質(zhì)足夠時(shí)間使載體吸附生物活性物質(zhì)溶液，這段時(shí)間足以使至少顯著量的生物活性物質(zhì)被吸附到載體中，優(yōu)選10分鐘至2小時(shí)，更優(yōu)選20-30分鐘；并且c)在保持混合的條件下蒸發(fā)溶劑至干燥。
在這里所用的術(shù)語(yǔ)“至少以顯著程度/至少顯著量的生物活性物質(zhì)”意思是“至少40w/w％，優(yōu)選至少60w/w％，更優(yōu)選80w/w％，甚至更優(yōu)選90w/w％并且最優(yōu)選達(dá)到100w/w％的活性物質(zhì)”。
在這里需要指出的是，以前藥劑在飼料中均一的分布只能通過(guò)在飼料生產(chǎn)期間添加藥劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。依照本發(fā)明的新產(chǎn)物是一種添加藥物的飼料，通過(guò)上述的制備方法，它包含被均一地吸收進(jìn)入飼料基質(zhì)主體中的活性物質(zhì)，和通過(guò)將生物活性物質(zhì)涂覆于配制的載體的表面上來(lái)制備的產(chǎn)物不同。而且，技術(shù)人員能夠容易地從通過(guò)在配制前將活性物質(zhì)與載體進(jìn)行預(yù)混合來(lái)制備的產(chǎn)物和根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)區(qū)別，如根據(jù)它們之間活性物質(zhì)分布模式的差異。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)是均一地被吸收到載體中。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、鹵化烴、水和活性物質(zhì)的沸點(diǎn)小于或等于120℃的任何溶劑以及它們的混合物。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，溶劑在真空和/或在空氣或氮?dú)饬髦羞M(jìn)行蒸發(fā)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，混合用選自下列的容器進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、混合容器、攪拌容器、轉(zhuǎn)鼓式干燥器、真空鼓式干燥器和流化床。
在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟a)到步驟c)在一個(gè)封閉體系中完成。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中的載體是一種多孔物質(zhì)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中的載體是一種配制的動(dòng)物飼料，選自處于干、半濕或濕狀態(tài)的飼料球粒、顆粒、擠出物、片粒、薄片和其它微粒狀飼料。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中的載體是適合于動(dòng)物的美味物質(zhì)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中的生物活性物質(zhì)選自殺寄生蟲(chóng)劑、驅(qū)蟲(chóng)藥、抗菌劑、抗應(yīng)激劑、動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑、抗炎劑、抗生素、激素、激素類(lèi)似物、口服疫苗、維生素和任何其它藥物，和任何制藥學(xué)上可接受的它們的組合。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中的生物活性物質(zhì)選自17-α-甲基-睪丸酮、17-α-乙基-睪丸酮、17-α-甲基-二氫睪丸酮、17-β-雌二醇、氟甲喹、奧索利酸、沙氟沙星、土霉素、磺胺地索辛、磺胺間甲氧嘧啶、奧美普林、磺胺甲嘧啶、氨比西林、青霉素、恩氟沙星、布舍瑞林、氯霉素、呋喃唑酮、慶大霉素、伊維菌素、hexaflumuron、左旋咪唑、甲硝噠唑、萘啶酸、硝碘酚腈、呋喃西林、吡咯米酸、鏈霉素、磺胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶、teflubenzuron、雙氟苯隆、四環(huán)素、托比西林、阿苯噠唑、二環(huán)霉素、bicomycin、地美硝唑、多西霉素、氟苯噠唑、交沙霉素、卡那霉素、白霉素、林可霉素、新生霉素、吡喹酮、利福平、螺旋霉素、硫姆林、emamectin、紅霉素、氟苯尼考、夫馬潔林、西瑪津、氧氟沙星、諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、托氟沙星、benofloxacin、達(dá)氟沙星、恩氟沙星、奧比沙星和任何它們的制藥學(xué)上的活性鹽、酯和其他的衍生物和制藥學(xué)上可接受的它們的組合。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中的生物活性物質(zhì)是對(duì)于環(huán)境和/或操作人員的危險(xiǎn)物質(zhì)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中的生物活性物質(zhì)使用放射性同位素示蹤。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)具有優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)不從依照本發(fā)明的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)中滲出或只有低的滲出。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)是生物可利用的。
本發(fā)明的第二方面是一種制備如上面所述口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)的方法，包括以下步驟a)將生物活性物質(zhì)溶液和載體置入一個(gè)容器中；b)混合容器中內(nèi)容物質(zhì)一定時(shí)間來(lái)促進(jìn)載體對(duì)生物活性物質(zhì)溶液的吸附，這段時(shí)間足以使至少顯著量的生物活性物質(zhì)被吸附到載體中，優(yōu)選10分鐘至2小時(shí)，更優(yōu)選20-30分鐘；并且c)在保持混合的條件下蒸發(fā)溶劑至干燥。
在本發(fā)明方法的實(shí)施方案中，溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、鹵化烴、水和活性物質(zhì)的任何沸點(diǎn)小于或等于120℃的溶劑，和它們的混合物。
在本發(fā)明方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，溶劑在真空和/或空氣或氮?dú)饬髦羞M(jìn)行蒸發(fā)。
在本發(fā)明方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，混合用選自下列的容器進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、混合容器、攪拌容器、轉(zhuǎn)鼓式干燥器、真空鼓式干燥器和流化床。
在本發(fā)明方法的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，步驟a)到步驟c)在一個(gè)封閉體系中完成。
本發(fā)明的第三方面是如上述口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)作為藥物或飼料添加劑的應(yīng)用。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，如上述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)應(yīng)用于水產(chǎn)業(yè)，尤其是魚(yú)類(lèi)養(yǎng)殖，家禽、豬、牛的養(yǎng)殖，以及用于寵物。
提供下列實(shí)施例是為了說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。
分析方法HPLC系統(tǒng)包括兩個(gè)125型的可編程的泵，一個(gè)406型的數(shù)模界面(digital-analog interface)，于254nm進(jìn)行檢測(cè)的155型紫外檢測(cè)器(BeckmanInstruments，Irvine，CA)，一個(gè)Pharmacia FRAC-100型組分收集器和一個(gè)裝有Gold Version 8.10Gold軟件系統(tǒng)的IBM 55X型PC電腦。
甲基睪丸酮是通過(guò)反相HPLC進(jìn)行測(cè)定，使用3μm C18柱(Supelco LC18-DB15cm×4.6mm)和梯離洗脫程序。流動(dòng)相A是40倍體積甲醇、30倍體積乙腈和50倍體積水的混合物。流動(dòng)相B包括40倍體積甲醇、30倍體積乙腈和10倍體積的水。程序是0-5分鐘100％A；5-12分鐘線性梯度至40％A，60％B；12-15分鐘線性梯度至100％A；15-20分鐘100％A。流動(dòng)速率設(shè)定為1mL/分鐘。在這些條件下，甲基睪丸酮的峰值出現(xiàn)在11分，與基質(zhì)成分和可能的代謝物相分離。
氟甲喹的分析在同樣的HPLC系統(tǒng)上以同樣條件進(jìn)行等度洗脫。流動(dòng)相由60倍體積的緩沖液(20mM磷酸鉀，pH 3.2)，20倍體積的甲醇和20倍體積的四氫呋喃組成。C18柱是Beckman Ultrasphere IP的，25cm×4.6mm。氟甲喹的峰值出現(xiàn)在9.5mm。
通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)計(jì)算，將1分鐘內(nèi)HPLC流出的部分收集到6mL的小瓶中。
用于測(cè)定甲基睪丸酮的校準(zhǔn)曲線通過(guò)17α-甲基睪丸酮和流動(dòng)相中可能的代謝物4-雄烯-17α-甲基-11α，11β-二醇-3-酮和δ-4，6-雄二烯-17α-甲基-17β-醇-3-酮的標(biāo)準(zhǔn)溶液來(lái)制備。
為測(cè)定氟甲喹，使用了由氟甲喹和7-羥基-氟甲喹的標(biāo)準(zhǔn)溶液得出的校準(zhǔn)曲線。
在Beckman液體閃爍系統(tǒng)LS 6000IC中進(jìn)行了放射性分析；閃爍混合液是ScintiVerse E(Fisher Scientific，F(xiàn)air Lawn，NJ)。
血漿樣品的分析采用同位素稀釋法。將含有已知數(shù)量的分析物(17α-甲基睪丸酮或氟甲喹和它們可能的代謝物)的冷spike加入放射性樣品中，并通過(guò)HPLC的量化和相應(yīng)最高的放射活性計(jì)算出比活。每克樣品中分析物的量(Wx)可使用方程式Wx＝Wf/(((So/Sx)-1)Ws)計(jì)算出來(lái)，Wf為加入的未標(biāo)記分析物的量，Ws為血漿樣品的重量，So為在未標(biāo)記分析物加入前樣品中分析物的比活(假定So值等于加藥飼料的比活)，Sx為用冷spike稀釋后分析物的比活。Sx即Adpm/A分析物，其中A分析物是以HPLC測(cè)定時(shí)使用校準(zhǔn)曲線時(shí)確定的分析物的量，Adpm是在相應(yīng)HPLC洗脫部分的放射活性的量。
魚(yú)類(lèi)虹鱒魚(yú)(Oncorhynchus mykiss)，均重500g，雌雄各半，選自1000L玻璃纖維養(yǎng)魚(yú)池。將魚(yú)單個(gè)地養(yǎng)在75L的矩形玻璃缸中，該缸中以始終保持恒定溫度狀態(tài)在15±1℃的流動(dòng)水運(yùn)轉(zhuǎn)。光周期維持在12小時(shí)光照和12小時(shí)黑暗。每日以Rangen濕軟鮭魚(yú)飼料(Rangen Feed，Buhl，ID)以0.5或1％體重比率喂魚(yú)，直到藥物或外科試驗(yàn)前。
實(shí)施例1為口服給藥制備的甲基睪丸酮飼料在飼料中引入的活性物質(zhì)的數(shù)量通過(guò)日劑量包括在每日飼料配給量中的方式計(jì)算。
在1L圓底燒瓶中，將1.9970g17α-甲基睪丸酮(Research Plus Inc.Bayonne，NJ)溶于300mL丙酮。為在飼料制備物中進(jìn)行放射性同位素示蹤，加入3.69mg的17α-甲基[4-14C]-甲基睪丸酮(Amersham International Plc Buckinghamshire，UK)。
將105-110gRangen濕的鮭魚(yú)飼料(4mm)通過(guò)2mm×1mm銅金屬絲網(wǎng)篩。這樣做主要是為了將過(guò)細(xì)的魚(yú)不喜歡攝食的飼料顆粒分離。將100g篩過(guò)的飼料加到溶液中。將圓底燒瓶置于Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，在大氣壓下緩慢旋轉(zhuǎn)20分鐘(ca.60rpm)。保持35-40℃水浴。20分鐘后，連接真空吸塵器對(duì)溶劑進(jìn)行完全蒸發(fā)。其后將圓底燒瓶從旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移開(kāi)。
實(shí)施例2帶有額外干燥的口服甲基睪丸酮飼料的制備依照實(shí)施例1制備加藥飼料小球，在從旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移開(kāi)圓底燒瓶后，將氮?dú)鈴臒恐星宄?br> 甲基睪丸酮飼料產(chǎn)物的重量為96.64g。
實(shí)施例3加藥飼料小球的分析a.HPLC測(cè)定的甲基睪丸酮的含量在Branson 2200聲波降解浴室中，以20mL甲醇在帶帽小瓶中對(duì)3個(gè)1g的所制備飼料進(jìn)行萃取。聲波超聲持續(xù)60分鐘或直至小球全部懸浮。用冰將水溫保持在低于40℃。上清夜通過(guò)0.22微米尼龍微離心分離機(jī)過(guò)濾器過(guò)濾，并以同樣溶劑稀釋(1倍體積甲醇與1倍體積水的混合物)。將樣品注入HPLC柱上。
使用校準(zhǔn)曲線，求出甲基睪丸酮的含量值。3個(gè)樣品的均值為20.02±0.604mg甲基睪丸酮/g飼料(CV＝3.02％)。
b.通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)得出的甲醇提取物中14C-甲基睪丸酮的含量由3a.中得到的甲醇萃取物可以直接算出每100μL萃取物的總放射能。相應(yīng)飼料重量中的3個(gè)萃取物的均值為16.52×106+0.270×106dpm/g飼料(CV＝1.63％)。
c.回收率甲基睪丸酮的回收率通過(guò)以甲基睪丸酮總用量2000.7mg(實(shí)施例1中的標(biāo)記的和未標(biāo)記的)和產(chǎn)物中的數(shù)量為基礎(chǔ)計(jì)算得出，例如96.64g×20.02mg/g＝1934.7mg。這樣所用藥的96.7％可以被回收。
實(shí)施例4從加藥飼料中滲出的甲基睪丸酮的測(cè)試取試驗(yàn)1中所制備的甲基睪丸酮總含量為20.02mg的飼料1g，加入含有20mL15℃蒸餾水的錐形燒瓶中。于水溶上攪拌水并保持于15℃。在將小球加入水中后，按下列時(shí)間取水樣5、15、30和60分鐘。取0.1mL樣品注入HPLC柱測(cè)定濃度。水中甲基睪丸酮的數(shù)量可以相對(duì)于飼料量的比率(％)表示。數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
表1甲基睪丸酮從加藥飼料中的滲出

從表1中列出的數(shù)據(jù)可明顯看出，1小時(shí)后僅有很小數(shù)量的活性物質(zhì)從加藥的配制飼料中滲出到環(huán)境中。
實(shí)施例5使用加藥飼料喂魚(yú)在每天定量給料中，加藥飼料先于未加藥飼料給予。
加藥飼料的每日用量(MF)的計(jì)算如下MF(g)＝日劑量(mg/kg)×體重(kg)/CM，其中CM＝飼料中的藥物濃度(mg/g)。
總的每日飼料配給量(TF)為T(mén)F(g)＝N×魚(yú)體重(g)其中N＝0.005或0.01。
未加藥飼料量(NF)為NF(g)＝TF-MF。
魚(yú)容易攝食到加藥飼料，通常在加藥飼料被投入養(yǎng)魚(yú)缸后5-10分鐘內(nèi)被魚(yú)攝食。其后再提供未加藥飼料。
每千克體重的虹鱒魚(yú)可獲得30mg 17α-甲基睪丸酮的劑量。
實(shí)施例6生物利用度研究為研究經(jīng)加藥傳遞系統(tǒng)的17α-甲基睪丸酮的生物利用度，對(duì)5條魚(yú)每天給予每千克魚(yú)體重30mg甲基睪丸酮的單一口服劑量。魚(yú)在投喂后5分鐘內(nèi)自動(dòng)食入加藥飼料。定量給料后，分別在給藥后30分鐘、1、2、4、8、12小時(shí)、1、2、4、6天通過(guò)事先嵌入的管子連續(xù)地從魚(yú)體收集血樣。
將甲基睪丸酮溶解于40倍體積乙醇與60倍體積水的混合液中，用來(lái)動(dòng)脈內(nèi)注射。5條魚(yú)接受了每千克體重20mg甲基睪丸酮的單一動(dòng)脈注射。分別在給藥后30分鐘、1、2、4、8、12小時(shí)、1、2、4、6天連續(xù)地收集血樣。
每次取血樣后將等量的改性Teleost鹽水經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射入鮭魚(yú)體內(nèi)。
甲基睪丸酮的口服生物利用度(73.1％)的測(cè)定是使用在相應(yīng)動(dòng)脈內(nèi)(i.a.)和口服血漿(p.o.)的濃度-時(shí)間曲線下的面積來(lái)進(jìn)行的，可用等式F(％)＝100×AUC(p.o.)×劑量(i.a.)/AUC(i.a.)×劑量(p.o.)來(lái)描述，其中AUC(p.o.)和AUC(i.a.)是由經(jīng)計(jì)算的濃度-時(shí)間剖面曲線得來(lái)的均值(n＝5)。
實(shí)施例7甲基睪丸酮飼料的貯藏穩(wěn)定性測(cè)試依照實(shí)施例1制備的甲基睪丸酮飼料的貯藏穩(wěn)定性。將等份的飼料放入3個(gè)已稱皮重的結(jié)晶器皿中，覆蓋并在4℃下貯存。以其中兩個(gè)器皿中內(nèi)容物來(lái)控制4℃貯存期間的重量損失。在添加藥物的飼料制備后的下列時(shí)間檢查重量損失3天，1、3、4、9周，3、7個(gè)月。貯存7個(gè)月后，重量損失分別為0.123％和0.091％。在飼料新制備時(shí)和制備后不同時(shí)間，檢測(cè)飼料中甲基睪丸酮的濃度。每次測(cè)量3個(gè)1g飼料樣品，如實(shí)施例3所述檢測(cè)飼料的一致性。表2顯示了這3個(gè)樣品的均值。
表2甲基睪丸酮飼料的貯存穩(wěn)定性

經(jīng)7個(gè)月貯藏后甲基睪丸酮的濃度測(cè)定為130mg/g或比飼料制備日時(shí)小6.49％。將這些值與每日測(cè)定的平均波動(dòng)對(duì)比，該減少值是每日樣品樣品波動(dòng)平均值的大約兩倍。
實(shí)施例8
氟甲喹飼料的制備沿用實(shí)施例1和2的步驟來(lái)制備氟甲喹飼料。未標(biāo)記的氟甲喹來(lái)自于SigmaChemical Co.St.Luis，MO；{2-14C}-氟甲喹由Amersham International PlcBuckinghamshire，UK提供。使用溶解于300mL丙酮中的、總量為0.9004g的標(biāo)記和未標(biāo)記的氟甲喹，來(lái)處理100g Rangen濕鮭魚(yú)飼料(4mm)。產(chǎn)物中氟甲喹的濃度為8.70±0.219mg氟甲喹/g飼料。
實(shí)施例9氟甲喹飼料的口服給予虹鱒魚(yú)12mg氟甲喹/kg體重。如試驗(yàn)5，在服用試驗(yàn)的每天，將添加藥物的飼料先于未添加藥物的飼料給予。魚(yú)在5-10分鐘內(nèi)容易地?cái)z食氟甲喹飼料。
本發(fā)明相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)如下。
通常在飼料制備期間直接將獸藥和飼料添加劑(藥物)加入到飼料中，或在后續(xù)的步驟中將藥物加入到飼料產(chǎn)物中。
當(dāng)在生產(chǎn)期間將藥物與飼料成分混合時(shí)，在混合、捏合、擠出、造粒和其他工序中，由于施加的或產(chǎn)生的熱量，會(huì)使藥物/飼料添加劑發(fā)生降解。本發(fā)明提供了一種藥物傳遞系統(tǒng)，其中優(yōu)選將藥物以一種穩(wěn)定的形態(tài)均一地分布到多孔飼料整體中；使用藥物溶液對(duì)多孔載體的溫和處理，可實(shí)現(xiàn)至少90-97％的藥/飼料添加劑回收率。
在飼料制備期間將藥物加入到飼料成分中的另一個(gè)缺點(diǎn)是，整條生產(chǎn)線被藥物/飼料添加劑污染。它包括難于清洗這些設(shè)備，如混合機(jī)、擠壓機(jī)和其他造粒機(jī)器。依照本發(fā)明，當(dāng)在一個(gè)獨(dú)立的步驟中用藥物溶液來(lái)處理飼料時(shí)，只有指定的設(shè)備與活性成分接觸。而且，真空蒸發(fā)器玻璃瓶或真空干燥器鼓的清洗是相對(duì)簡(jiǎn)單的工序。
在飼料制備期間向飼料中加入藥物的另一個(gè)缺點(diǎn)是，藥物傳遞產(chǎn)物的質(zhì)量和數(shù)量在其一旦制備出來(lái)后就不具有靈活性。本方法具有很大的靈活性當(dāng)需要出現(xiàn)時(shí)，可將適當(dāng)類(lèi)型和數(shù)量的藥物以快速、簡(jiǎn)單的方法加入到所需的載體中。具有優(yōu)選均一地吸收到飼料載體中的藥物的藥物傳遞系統(tǒng)可在農(nóng)場(chǎng)、飼料加工廠中制備出來(lái)，或通過(guò)預(yù)混料和藥廠商來(lái)制備。
在以前的技術(shù)中，當(dāng)藥物加入到已準(zhǔn)備好的飼料中時(shí)，該產(chǎn)品是一種由飼料核心包覆一層藥物組成的藥物傳遞系統(tǒng)。通常，虛弱的、不健康的、有病的動(dòng)物不愿攝食這種有藥味的飼料。因而，冗長(zhǎng)的和更昂貴的傳遞系統(tǒng)(注射，貼劑)是可供選擇的方案。這樣的方法的應(yīng)用通常是被限制的；如在動(dòng)物養(yǎng)殖中，或由于它們的副作用。依照本發(fā)明，藥物不積聚在表面；動(dòng)物獲得具有通常飼料味道的適口的藥物傳遞系統(tǒng)。如果將其作為飼喂方案時(shí)的初始部分使用，則動(dòng)物很可能會(huì)消費(fèi)至少那些添加藥物的初始飼料部分。
以藥物包覆飼料的另一個(gè)缺點(diǎn)是，外層容易被機(jī)械地?fù)p壞，這樣劑量就難于控制。在水產(chǎn)業(yè)中，表面包覆層很容易導(dǎo)致藥物滲出到水中。這不僅導(dǎo)致給藥劑量的減少，還是水污染的一個(gè)來(lái)源。為避免對(duì)人類(lèi)也有害的、藥物對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的污染，引入新型的魚(yú)藥物已作為一種解決方法。網(wǎng)狀物也已用在魚(yú)類(lèi)養(yǎng)殖中來(lái)收集未攝取的藥物。在另一種情況下，實(shí)現(xiàn)了藥物的重新漂浮。重新漂浮單獨(dú)不能保證藥物攝入的增加，也不能保護(hù)環(huán)境不受污染。依照本發(fā)明，從飼料載體中滲出的藥物可以忽略，因而該產(chǎn)物對(duì)環(huán)境是無(wú)害的。如果適宜，可使用網(wǎng)狀物收集未吃掉的添加藥物的飼料。
以前的將藥物加入到飼料中的方法，包括在開(kāi)放的混合機(jī)，如水泥攪拌機(jī)中混合飼料和藥物，或?qū)⑺幬锶芤夯驊腋∫簢婌F到飼料上。這兩種方法對(duì)環(huán)境和操作人員都是有害的。本發(fā)明提供一種方法，可在封閉系統(tǒng)中完成，這樣對(duì)環(huán)境和職業(yè)上都是安全的。當(dāng)使用了放射性同位素標(biāo)記的化合物如為了試驗(yàn)?zāi)康臅r(shí)，封閉系統(tǒng)的重要性就更顯著了。
使用噴霧來(lái)進(jìn)行藥物對(duì)飼料的包覆時(shí)，不能確保藥物的均一分布。本方法導(dǎo)致藥物能優(yōu)選均一地吸收到載體中。
可容易地實(shí)現(xiàn)從小規(guī)模的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器的按比例增加，如通過(guò)使用20mL到50L容積的Buchi真空蒸發(fā)器，和更大批量的真空轉(zhuǎn)鼓式干燥器。
由前述，應(yīng)理解，雖然為了說(shuō)明的目的在此描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但在不偏離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的條件下可做出各種變化。因此，本發(fā)明不限于已公開(kāi)的實(shí)施方案或?qū)嵤├?，其只由所附?quán)利要求書(shū)來(lái)限定。
權(quán)利要求
1.一種口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含以至少顯著程度吸收在一種載體的整體中的至少一種生物活性物質(zhì)，該系統(tǒng)可由以下步驟獲得a)將生物活性物質(zhì)溶液和載體置入一個(gè)容器中；b)混合容器中物質(zhì)一定時(shí)間來(lái)促進(jìn)載體對(duì)生物活性物質(zhì)溶液的吸附，這段時(shí)間足以使至少顯著量的生物活性物質(zhì)吸附到載體中，優(yōu)選10分鐘至2小時(shí)，更優(yōu)選20-30分鐘；并且c)在保持混合的條件下蒸發(fā)溶劑至干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述生物活性物質(zhì)均一地吸附到載體中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、鹵化烴、水和活性物質(zhì)的任何沸點(diǎn)小于或等于120℃的溶劑以及它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述溶劑在真空和/或空氣或氮?dú)饬髦姓舭l(fā)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中在選自旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、混合容器、攪拌容器、轉(zhuǎn)鼓式干燥器、真空鼓式干燥器和流化床的容器中進(jìn)行混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中步驟a)到步驟c)在封閉體系中完成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述載體是一種多孔物質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述載體是一種配制的動(dòng)物飼料，選自處于干、半濕或濕狀態(tài)的飼料球粒、顆粒、擠出物、片粒、薄片和其他顆粒狀飼料。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述載體是動(dòng)物的適口物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述生物活性物質(zhì)選自殺寄生蟲(chóng)劑、驅(qū)蟲(chóng)藥、抗菌劑、抗應(yīng)激劑、動(dòng)物生長(zhǎng)促進(jìn)劑、抗炎劑、抗生素、激素、激素類(lèi)似物、口服疫苗、維生素和任何其它藥物，和任何制藥學(xué)上可接受的它們的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述生物活性物質(zhì)選自17-α-甲基-睪丸酮、17-α-乙基-睪丸酮、17-α-甲基-二氫睪丸酮、17-β-雌二醇、氟甲喹、奧索利酸、沙氟沙星、土霉素、磺胺地索辛、磺胺間甲氧嘧啶、奧美普林、磺胺甲嘧啶、氨比西林、青霉素、恩氟沙星、布舍瑞林、氯霉素、呋喃唑酮、慶大霉素、伊維菌素、hexaflumuron、左旋咪唑、甲硝噠唑、萘啶酸、硝碘酚腈、呋喃西林、吡咯米酸、鏈霉素、磺胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶、teflubenzuron、雙氟苯隆、四環(huán)素、托比西林、阿苯噠唑、二環(huán)霉素、bicomycin、地美硝唑、多西霉素、氟苯噠唑、交沙霉素、卡那霉素、白霉素、林可霉素、新生霉素、吡喹酮、利福平、螺旋霉素、硫姆林、emamectin、紅霉素、氟苯尼考、夫馬潔林、西瑪津、氧氟沙星、諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、托氟沙星、benofloxacin、達(dá)氟沙星、恩氟沙星、奧比沙星和任何它們的制藥學(xué)上的活性鹽、酯和其他的衍生物和制藥學(xué)上可接受的它們的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述生物活性物質(zhì)對(duì)于環(huán)境和/或操作人員是危險(xiǎn)物質(zhì)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述生物活性物質(zhì)使用放射性同位素示蹤。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其具有優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其中所述生物活性物質(zhì)沒(méi)有或具有低的滲出性。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，其是生物可利用的。
17.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-16任一所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)的方法，該方法包含以下步驟a)將生物活性物質(zhì)溶液和載體置入一個(gè)容器中；b)混合容器中物質(zhì)一定時(shí)間來(lái)促進(jìn)載體對(duì)生物活性物質(zhì)溶液的吸附，這段時(shí)間足以使至少顯著量的生物活性物質(zhì)被吸附到載體中，優(yōu)選10分鐘至2小時(shí)，更優(yōu)選20-30分鐘；并且c)在保持混合的條件下蒸發(fā)溶劑至干燥。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述溶劑選自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、鹵化烴、水和活性物質(zhì)的任何沸點(diǎn)小于或等于120℃的溶劑，和它們的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17與18所述的方法，其中所述溶劑在真空和/或空氣或氮?dú)饬髦姓舭l(fā)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任何一項(xiàng)所述的方法，其中在選自旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、混合容器、攪拌容器、轉(zhuǎn)鼓式干燥器、真空鼓式干燥器和流化床的容器中進(jìn)行混合。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟a)到步驟c)在封閉體系中完成。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，用作藥物或飼料添加劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)的應(yīng)用，用于水產(chǎn)業(yè)，尤其是魚(yú)類(lèi)養(yǎng)殖，家禽、豬、牛的養(yǎng)殖，和用于寵物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種口服獸藥傳遞系統(tǒng)和/或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含至少一種生物活性物質(zhì)，該物質(zhì)至少顯著程度、優(yōu)選均一地吸附在多孔載體的整體中，該載體優(yōu)選為飼料；所述藥物或飼料添加劑傳遞系統(tǒng)可通過(guò)飼料與生物活性物質(zhì)的溶液相混合進(jìn)行吸附、接著蒸發(fā)溶劑來(lái)獲得。這種添加了藥物的飼料容易被動(dòng)物攝取。本發(fā)明還公開(kāi)了制備該口服獸藥或飼料添加劑的方法和其作為藥物或飼料添加劑的用途。所述制備方法是在職業(yè)安全與環(huán)境安全的封閉體系中來(lái)進(jìn)行的。本發(fā)明的產(chǎn)物可用于飼養(yǎng)動(dòng)物和寵物，優(yōu)選用于飼養(yǎng)淡水和海水魚(yú)類(lèi)。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1722956SQ02829843
公開(kāi)日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者安娜瑪麗亞.瑟?jiǎng)P 申請(qǐng)人:安娜瑪麗亞.瑟?jiǎng)P