專利名稱：氟維司群組合物及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟維司群和環(huán)糊精的包合絡(luò)合物及其制劑。還提供了制備氟維司群包合絡(luò)合物的方法。此外，本發(fā)明涉及氟維司群和環(huán)糊精的包合絡(luò)合物以及包含氟維司群和環(huán)糊精的藥物制劑在治療對或被認(rèn)為對抗雌激素療法和/或ER-下調(diào)響應(yīng)的疾病或疾病狀態(tài)、諸如癌癥中的用途。
背景技術(shù)：
氟維司群(7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞磺酰基)壬基]雌甾-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β - 二醇)具有結(jié)構(gòu)式⑴:
權(quán)利要求
1.包合絡(luò)合物，其包含a)環(huán)糊精jPb)通式(I)的化合物或其鹽或前述二者的水合物；
2.如權(quán)利要求1所述的包合絡(luò)合物，其中所述通式(I)的化合物與所述環(huán)糊精的摩爾比為約1:1至約1:300。
3.如權(quán)利要求1所述的包合絡(luò)合物，其中所述包合絡(luò)合物使所述通式(I)的化合物在20° C下、在去離子水中的溶解度與在相同條件下的未絡(luò)合形式的所述通式(I)的化合物的溶解度相比增加至少約1.5倍或增加約1.5倍。
4.如權(quán)利要求1所述的包合絡(luò)合物，其中所述包合絡(luò)合物使所述通式(I)的化合物的口服生物利用度與未絡(luò)合形式的所述通式(I)的化合物的口服生物利用度相比增加至少約50%或增加約50%。
5.如權(quán)利要求1所述的包合絡(luò)合物，其中所述包合絡(luò)合物能夠產(chǎn)生與當(dāng)所述化合物以相同量和相同條件單獨(dú)給藥時(shí)所達(dá)到的相比高至少約2倍或高約2倍的所述通式(I)的化合物的
6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物，其中所述環(huán)糊精是水溶性未取代的或取代的α-環(huán)糊精、β_環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精。
7.如權(quán)利要求6所述的包合絡(luò)合物，其中所述β-環(huán)糊精選自甲基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精和磺丁基醚β-環(huán)糊精。
8.如權(quán)利要求7所述的包合絡(luò)合物，其中所述β-環(huán)糊精是甲基環(huán)糊精。
9.如權(quán)利要求7所述的包合絡(luò)合物，其中所述β-環(huán)糊精是羥丙基環(huán)糊精。
10.如權(quán)利要求6所述的包合絡(luò)合物，其中所述Y-環(huán)糊精是羥丙基Y-環(huán)糊精。
11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物，其中所述通式(I)的化合物是氟維司群亞砜Α、氟維司群亞砜B或者氟維司群亞砜A和氟維司群亞砜B的混合物。
12.制劑，其包含a)環(huán)糊精；b)通式(I)的化合物或其鹽或前述二者的水合物；
13.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述載體是藥物可接受的載體。
14.制劑，其包含有效量的權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物以及載體，其中所述載體選自溶劑、混合溶劑、配位劑、填充劑、稀釋劑、成粒劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、佐劑和粘合劑。
15.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述載體是下列的一種或多種:注射用水、微結(jié)晶纖維素、葡萄糖、月桂基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、硅酸鋁鎂、乳糖、染料、基于聚合物的膜包衣、甲醇、乙醇、丙醇和丙酮。
16.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述制劑是固體。
17.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述制劑是液體。
18.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述通式(I)的化合物的量為約0.1mg至約500mg/單位劑量的所述通式(I)化合物。
19.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述制劑還包括抗氧化劑。
20.如權(quán)利要求19所述的制劑，其中所述抗氧化劑選自抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、蘋果酸、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、亞硫酸氫鉀、硫代硫酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、L-抗壞血酸、D-抗壞血酸、乙?；腚装彼帷腚装彼?、硫代甘油、巰基乙酸、硫代乳酸、硫脲、二硫蘇糖醇、二硫赤蘚糖醇、谷胱甘肽、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、生育酚、抗壞血酸鈉、次磷酸和富馬酸。
21.如權(quán)利要求19所述的制劑，其中所述抗氧化劑是膳食抗氧化劑。
22.權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物的基本上純的形式 。
23.在有需要的個(gè)體中治療對或認(rèn)為對抗雌激素療法和/或ER-下調(diào)響應(yīng)的疾病或疾病狀態(tài)的方法，其包括向個(gè)體給予有效量的權(quán)利要求1至11中的任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物或權(quán)利要求12至21中任一權(quán)利要求所述的制劑。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是癌癥。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述癌癥是早期癌癥、非轉(zhuǎn)移性癌癥、原發(fā)性癌癥、晚期癌癥、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、緩解期癌癥、復(fù)發(fā)性癌癥、輔藥設(shè)置的癌癥、新輔藥設(shè)置的癌癥或激素治療基本上難治的癌癥。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和肺癌。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述癌癥是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述包合絡(luò)合物向所述個(gè)體鼻內(nèi)給藥、口服給藥、舌下給藥、直腸給藥或陰道給藥。
29.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是全身性紅斑狼瘡。
30.如權(quán)利要求23至29中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法還包括給予一種其它藥物試劑。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述其它試劑是抗癌劑。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述包合絡(luò)合物和所述其它試劑同時(shí)或依次給藥。
33.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述包合絡(luò)合物和其它試劑并存給藥。
34.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述其它試劑選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、氨魯米特、伏羅唑、福美司坦、法倔唑、睪內(nèi)酯、吉非替尼、曲妥單抗、埃羅替尼、替吡法尼、未絡(luò)合的氟維司群和抗氧化劑。
35.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述其它試劑是未絡(luò)合的氟維司群或ι Asmm'x'
36.試劑盒，其包括權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物或權(quán)利要求12至21中任一權(quán)利要求所述的制劑。
37.如權(quán)利要求36所述的試劑盒，其中所述試劑盒還包括使用說明。
38.如權(quán) 利要求37所述的試劑盒，其中所述試劑盒包括治療對或認(rèn)為對抗雌激素療法和/或ER-下調(diào)響應(yīng)的疾病或疾病狀態(tài)的使用說明。
39.如權(quán)利要求38所述的試劑盒，其中所述試劑盒包括治療癌癥的使用說明。
40.如權(quán)利要求36至39中任一權(quán)利要求所述的試劑盒，其中所述試劑盒還包括至少一種其它藥物試劑。
41.如權(quán)利要求40所述的試劑盒，其中所述一種其它藥物試劑是抗癌劑。
42.如權(quán)利要求40所述的試劑盒，其中所述其它試劑選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、氨魯米特、伏羅唑、福美司坦、法倔唑、睪內(nèi)酯、吉非替尼、曲妥單抗、埃羅替尼、替吡法尼、未絡(luò)合的氟維司群和抗氧化劑。
43.制備權(quán)利要求1所述的包合絡(luò)合物的方法，其包括使所述通式(I)的化合物與環(huán)糊精混合。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其還包括添加溶劑、混合溶劑或緩沖液到所述通式(I)的化合物、環(huán)糊精和/或其混合物中。
45.制備權(quán)利要求1所述的包合絡(luò)合物的方法，其包括如下步驟: a.混合通式(I)的化合物和環(huán)糊精；和 b.添加適量的溶劑、混合溶劑或緩沖液到步驟(a)的混合物中并混合直到形成懸浮液或溶液。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述緩沖液是磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中步驟(a)還包括混合合適的聚合物。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述合適的聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和P丨.ASDON F.κ聚維酮。
49.用于提高通式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑化物在水中的溶解度的方法，
50.單位劑型，其包括權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物。
51.權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物在制備藥物的方法中的用途，所述藥物用于在有需要的個(gè)體中治療對或認(rèn)為對抗雌激素療法和/或ER-下調(diào)響應(yīng)的疾病或疾病狀態(tài)的方法。
52.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是癌癥。
53.如權(quán)利要求52所述的用途，其中所述癌癥是早期癌癥、非轉(zhuǎn)移性癌癥、原發(fā)性癌癥、晚期癌癥、局部晚期癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、緩解期癌癥、復(fù)發(fā)性癌癥、輔藥設(shè)置的癌癥、新輔藥設(shè)置的癌癥或激素治療基本上難治的癌癥。
54.如權(quán)利要求52所述的用途，其中所述癌癥選自乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和肺癌。
55.如權(quán)利要求52所述的用途，其中所述癌癥是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
56.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述包合絡(luò)合物向所述個(gè)體鼻內(nèi)給藥、口服給藥、舌下給藥、直腸給藥或陰道給藥。
57.如權(quán)利要求51所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是全身性紅斑狼瘡。
58.如權(quán)利要求51至57中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述治療方法還包括給予一種其它藥物試劑。
59.如權(quán)利要求58所述的用途，其中所述其它試劑是抗癌劑。
60.如權(quán)利要求58所述的用途，其中所述包合絡(luò)合物和其它試劑同時(shí)或依次給藥。
61.如權(quán)利要求58所述的用途，其中所述包合絡(luò)合物和其它試劑并存給藥。
62.如權(quán)利要求58所述的用途，其中所述其它試劑選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、氨魯米特、伏羅唑、福美司坦、法倔唑、睪內(nèi)酯、吉非替尼、曲妥單抗、埃羅替尼、替吡法尼、未絡(luò)合的氟維司群和抗氧化劑。
63.如權(quán)利要求58所述的用途，其中所述其它試劑是未絡(luò)合的氟維司群或FASLODEX 。
64.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物，其用于在有需要的個(gè)體中治療對或認(rèn)為對抗雌激素療法和/或ER-下調(diào)響應(yīng)的疾病或疾病狀態(tài)。
65.如權(quán)利要求64所述的包合絡(luò)合物，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是癌癥。
66.如權(quán)利要求65所述的包合絡(luò)合物，其中所述癌癥是早期癌癥、非轉(zhuǎn)移性癌癥、原發(fā)性癌癥、晚期癌癥、局部晚期癌癥、轉(zhuǎn)移性癌癥、緩解期癌癥、復(fù)發(fā)性癌癥、輔藥設(shè)置的癌癥、新輔藥設(shè)置的癌癥或激素治療基本上難治的癌癥。
67.如權(quán)利要求65所述的包合絡(luò)合物，其中所述癌癥選自乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和肺癌。
68.如權(quán)利要求65所述的包合絡(luò)合物，其中所述癌癥是激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
69.如權(quán)利要求64所述的包合絡(luò)合物，其中所述包合絡(luò)合物向所述個(gè)體鼻內(nèi)給藥、口服給藥、舌下給藥、直腸給藥或陰道給藥。
70.如權(quán)利要求64所述的包合絡(luò)合物，其中所述疾病或疾病狀態(tài)是全身性紅斑狼瘡。
71.如權(quán)利要求64至70中任一權(quán)利要求所述的包合絡(luò)合物，其中所述治療還包括給予一種其它藥物試劑。
72.如權(quán)利要求71所述的包合絡(luò)合物，其中所述其它試劑是抗癌劑。
73.如權(quán)利要求71所述的包合絡(luò)合物，其中所述包合絡(luò)合物和其它試劑同時(shí)或依次給藥。
74.如權(quán)利要求71所述的包合絡(luò)合物，其中所述包合絡(luò)合物和其它試劑并存給藥。
75.如權(quán)利要求71所述的包合絡(luò)合物，其中所述其它試劑選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、氨魯米特、伏羅唑、福美司 坦、法倔唑、睪內(nèi)酯、吉非替尼、曲妥單抗、埃羅替尼、替吡法尼、未絡(luò)合的氟維司群和抗氧化劑。
76.如權(quán)利要求71所述的包合絡(luò)合物，其中所述其它試劑是未絡(luò)合的氟維司群或FASLODEX 。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含氟維司群與環(huán)糊精的包合絡(luò)合物。所述絡(luò)合物可用于治療各種疾病狀態(tài)，例如癌癥和全身性紅斑狼瘡。還提供了制備所述包合絡(luò)合物的方法、將所述包合絡(luò)合物用于治療的方法以及包括所述絡(luò)合物的試劑盒和單位劑量。
文檔編號(hào)A61K31/565GK103221052SQ201180051993
公開日2013年7月24日 申請日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者亨克·斯沃特 申請人:施摩達(dá)生物技術(shù)有限公司