專利名稱：前列地爾及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列地爾原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
背景技術(shù)：
藥品前列地爾，英文名Alprostadil，化學(xué)名為11 α，15 (S) - 二羥基_9_羰基-13-反前列烯酸。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其特征是，本發(fā)明的前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是 前列地爾 Qianliedi‘ el Alprostadil
2.依權(quán)利要求1所述，其特征是，用符合本發(fā)明的前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前列地爾原料藥，制備出前列地爾制劑，符合本發(fā)明的注射用前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注射用前列地爾 Zhusheyong Qianliedi‘ er Alprostadil for Innjiecton本品為前列地爾與賦形劑低分子右旋糖酐-40、甘露醇制成的無菌凍干品。按平均含量計算，含前列地爾(C2qH34O5)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0% 110.0%。性狀本品為白色疏松塊狀物或粉末。鑒別(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。(2)用細1注射用水，使本品溶解30分鐘后，本品為非乳狀液，液體透明且澄清，不呈現(xiàn)脂質(zhì)體特有淺藍色乳光，以此區(qū)別乳劑或脂質(zhì)體凍干針劑。檢查溶液的澄清度取本品1瓶，加0. 9%氯化鈉溶液溶解并制成每Iml中含前列地爾20 μ g的溶液，依法檢查(《中國藥典2010版附錄IX B)，溶液應(yīng)澄請。前列腺素A1取本品5瓶，分別精密加入25%乙醇溶液anl，振搖使內(nèi)溶物溶解完全，作為供試品溶液。另取前列腺素A1雜質(zhì)對照品適量，精密稱定，用25%乙醇溶液溶解并稀釋制成每Iml中約含3yg的溶液作為雜質(zhì)對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液與前列腺素~雜質(zhì)對照品溶液各50μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算，每支及平均值的前列腺素A1含量不得過前列地爾的標(biāo)示量的0. 3%。 水分取本品，照水分測定法(《中國藥典》2010版附錄VIII M第一法A)測定，含水分不得過0.5%。含量均勻度以含量測定項下分別測定的10瓶結(jié)果計算，限度為士 15%，應(yīng)符合規(guī)定 (《中國藥典》2010版附錄X E)。異常毒性取本品，加氯化鈉注射液制成每Iml中合0. Img的溶液，依法檢查(《中國藥典》2010版附錄XI C)，按靜脈注射法給藥，應(yīng)符合規(guī)定。細菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(《中國藥典》2010版附錄XI E)，每Iyg前列地爾中含細菌內(nèi)毒素的量應(yīng)小于0. 125EU。無菌取本品，加氯化鈉注射液適量使溶解，依法檢查(《中國藥典》2010版附錄XI H)，應(yīng)符合規(guī)定。溶血與凝聚取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解， 制成供試品溶液。依法檢查(《中國藥典》2010版二部附錄VI L)。過敏反應(yīng)取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解，制成供試品溶液。依法檢查(《中國藥典》2010版二部附錄VI K)。其他應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中國藥典》2010版附錄I B)。含量測定取本品10瓶，分別精密加入25%的乙醇溶液lml，振搖使內(nèi)溶物溶解完全， 作為供試品溶液；另取前列地爾對照品適量，精密稱定，用25%乙醇溶液溶解并稀釋制成與供試品溶液溶度相當(dāng)?shù)娜芤?，作為對照品溶液。照前列地爾含量測定項下的色譜條件，取對照品溶液與有關(guān)物質(zhì)項下的前列腺素A1雜質(zhì)對照品溶也各適量，按(1 5)的比例混合， 搖勻，取20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)整色譜系統(tǒng)，使前列地爾峰的保留時間約為11 13分鐘，前列地爾峰與前列腺素A1峰之間的分離度、應(yīng)大于4.0。精密量取供試品溶液與對照品溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積分別計算每瓶的含量及10瓶的平均含量，即得。模擬使用含量測定取本品5瓶，分別精密加入0. 9%氯化鈉注射液溶液anl，振搖使內(nèi)溶物溶解完全，作為供試品溶液1 ；另取本品10瓶，分別精密加入5%或10%葡萄糖注射液溶液anl，振搖使內(nèi)溶物溶解完全，作為供試品溶液2 ；按含量測定項下，取40 μ 1注入液相色譜儀，分別測定供試品1和2溶解后6小時的每瓶含量及5瓶的平均含量，應(yīng)合格。類別同前列地爾。 [規(guī)格]80yg 100 μ g貯藏密封，避光，_15°C以下保存；運輸可在外包裝箱中冰塊、干燥劑保護下常溫運輸、存放時間累計不超過7天，運到目的地后，在-15°C以下貯藏。
3.依權(quán)利要求1所述，其特征是，用符合本發(fā)明的前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前列地爾原料藥，制備出前列地爾脂質(zhì)體制劑，符合本發(fā)明的注射用前列地爾脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 注射用前列地爾脂質(zhì)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品為前列地爾(前列腺素E1, PGE1)與蛋黃卵磷脂制成的前列地爾脂質(zhì)體凍干針劑。 前列地爾(C2tlH34O5)含量平均值應(yīng)為標(biāo)示量的95. 0% 120.0%。性狀本品為白色或類白色疏松塊狀或粉末。鑒別·1.用細1注射用水，使本品溶解30分鐘后，本品為非乳狀液，液體透明但不澄清，并呈現(xiàn)脂質(zhì)體特有淺藍色乳光，為納米粒脂質(zhì)體分散于水中特征，以此區(qū)別乳劑或非脂質(zhì)體凍干針劑?！?.在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間與前列地爾對照品溶液主峰的保留時間一致；·3.精密量取細1注射用水溶解本品，溶解10分鐘后，精密量取本品水溶液50μ1進樣， 按含量測定項下色譜條件測定，前列地爾主峰面積小于含量測定項下前列地爾主峰面積而大于包封率測定項下的游離前列地爾主峰面積。檢查PH值應(yīng)為4. 2. 0 6. 0 (《中國藥典》2010版二部附錄VI H)。 形態(tài)觀察用掃描或透射電子顯微鏡觀察，粒子應(yīng)呈球形或類似球形。 粒度及粒度分布照粒度及粒度分布測定法(《中國藥典》2010版二部附錄IV Ε)測定。用注射用水(通過0.22μπι膜濾過)細1溶解本品，再稀釋5000倍，搖勻，作為供試液， 用動態(tài)激光散射粒徑測定法(見附1)測定，脂質(zhì)體平均粒徑為0. 02 0. 20ym，95%粒徑累計值應(yīng)小于0. 2 μ m，無粒徑大于0. 25 μ m的粒子。 含量、含量均勻度及相關(guān)物質(zhì)測定前列地爾、前列腺素A1含量的色譜條件色譜柱用十八烷基硅烷健合硅膠為填充齊[J (4. 6mmX250mm,5ym)；乙腈一 0. 02mol/L 磷酸二氫鉀溶液(pH4. 9)體積比 40 60 混合液(混合后PH5. 1)為流動相，檢測波長為214nm ；柱溫30°C，流速為0. 5ml/min，濃度為 2. 5 μ g 5. 0 μ g/ml，進樣量為50 μ 1，停止時間為45分鐘，前列地爾峰與前列腺素A1峰的分離度大于4. 0 ；取前列地爾對照品適量，精密稱定，用液溫20°C以下的25%乙醇水溶液溶解并稀釋制成每ml中含前列地爾10 μ g的溶液，作為前列地爾對照品溶液，備用；另取前列腺素A1雜質(zhì)對照品適量，精密稱定，用液溫20°C以下的25%乙醇水溶液溶解并稀釋制成每ml中含前列腺素A1* 1. 5 μ g的溶液作為雜質(zhì)的對照品溶液，備用；若無前列腺素A1對照品時，可按《中國藥典》2015版前列地爾相關(guān)物質(zhì)項下測定規(guī)定精密稱定IOmg 左右前列地爾對照品，用流動相溶解，轉(zhuǎn)入50ml容量瓶中，稀釋至刻度，量取2. Oml溶液，加入0. lmol/L的氫氧化鈉液1滴，搖勻，放置1小時，取10 μ 1注入液相色譜儀，前列地爾峰與前列腺素A1峰分離度應(yīng)大于4，前列腺素A1峰保留時間是前列地爾峰保留時間的2. 2 2. 7，同一質(zhì)量的前列腺素A1的峰面積是前列地爾的7. 28倍。分別取本品5瓶，精密加入用液溫20°C以下的25%乙醇水溶液4. 0ml，間隔性地進行振搖-靜置lOmin，至使內(nèi)溶物溶解完全并使脂質(zhì)體載藥微粒水化成均勻半透明帶淺藍色乳光溶液，立即作為供試品溶液測定含量；分別取前列地爾對照品溶液、前列腺素A1對照品溶液各適量，按(1 1)比例混合，搖勻，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液，取20 μ 1注入液相色譜儀，調(diào)整色譜系統(tǒng)，使前列地爾峰的保留時間為11-13分鐘，前列地爾峰與前列腺素A1峰(按中國藥典2005版規(guī)定其峰保留時間為前列地爾峰保留時間的2. 2-2. 7倍)的分離度應(yīng)大于4. 0。分別精密量取供試品溶液50 μ 1、前列地爾對照品液20 μ 1、前列腺素A1對照品液 20 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液的色譜圖至前列地爾峰保留時間的4倍以上。按外標(biāo)法以峰面積分別計算每瓶的含量及10瓶的平均含量和含量均勻度。按平均計算，含前列地爾應(yīng)為標(biāo)示量的95.0% 115.0% ；含量均勻度限度為士20% ；供試品溶液的色譜圖中前列腺素A1峰，按外標(biāo)法計算；或供試品前列腺素A1峰面積平均值+7. 28^-供試品前列地爾峰面積平均值X 100%。 每瓶和平均值前列腺素A1 %不得過5 %。模擬使用含量取本品3瓶，分別用室溫25%乙醇溶液溶解后，在300LX光照下，分別放置120分鐘，依含量測定法，分別測定放置120分鐘并在光照下含量，每瓶含前列地爾應(yīng)為標(biāo)示量的85% 110%。 包封率色譜條件同含量及相關(guān)物質(zhì)測定。供試品溶液的配制取本品4瓶，分別精密量取溫度< 10°C的4ml0. 9%氯化鈉注射液溶解，立即同時置于細1離心超濾管(IOk)中，溫度低于20°C下，轉(zhuǎn)速大于3500r/min，離心 lOmin，照前列地爾含量測定下的色譜條件，進樣50 μ 1，分別測定游離的前列地爾峰面積。 包封率計算包封率[1-Β/(Α+Β)] Χ100% A 前列地爾含量測定的峰面積； B 游離的前列地爾的峰面積。 單瓶和平均包封率> 95%。模擬使用包封率和滲漏率即體外突釋率照包封率測定項下，測定樣品溶解和離心時間共為120分鐘的包封率。滲漏率=(包封率-樣品溶解120分鐘的包封率) 滲漏率即體外突釋率< 10%磷脂氧化指數(shù)取本品5瓶，分別用無水乙醇溶解，取上層清液，分別測定在波長 233nm及215nm的吸光度，由下式計算每瓶磷脂氧化指數(shù)值及平均值 磷脂氧化指數(shù)=A233nmA215nm 磷脂氧化指數(shù)< 2. O。溶血與凝聚取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解， 制成供試品溶液。依法檢查(《中國藥典》2010版二部附錄VIL)。過敏反應(yīng)取本品，用5ml的0. 9%氯化鈉注射液或5ml的5%葡萄糖注射液溶解，制成供試品溶液。依法檢查(《中國藥典》2010版二部附錄VIK)。細菌內(nèi)毒素取本品，依法檢查(《中國藥典》2010版二部附錄XI E)，每瓶中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于25EU。異常毒性取本品，加氯化鈉注射液制成每Iml中合2. 5μ g的溶液，依法檢查(《中國藥典))2010版附錄XI C)，按尾靜脈注射法給藥，應(yīng)符合規(guī)定。無菌取本品，加0. 9%氯化鈉注射液5ml使溶解，依法檢查(《中國藥典》2010版二部附錄XI H)，應(yīng)符合規(guī)定。其他除溶液的澄清度不檢查外，應(yīng)符合注射劑項下各項規(guī)定(《中國藥典》2010版二部附錄I B)。
全文摘要
本發(fā)明公開了前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；用符合此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前列地爾原料藥制備的凍干針劑，符合本發(fā)明公開的注射用前列地爾質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；符合本發(fā)明的注射用前列地爾脂質(zhì)體標(biāo)準(zhǔn)；本發(fā)明指出了生產(chǎn)前列地爾、注射用前列地爾、注射用前列地爾脂質(zhì)體在先發(fā)明；并進行了質(zhì)量、藥效學(xué)驗證。
文檔編號A61K9/127GK102507767SQ20111032304
公開日2012年6月20日 申請日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月24日
發(fā)明者蔡海德 申請人:蔡海德