專利名稱：一類基于聚氨基酸與季銨鹽的高分子脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類基于聚氨基酸與季銨鹽的高分子脂質(zhì)體及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雙親性聚合物是指同一高分子中同時(shí)具有親水性和親油性單元的聚合物。雙親性聚合物具有很多優(yōu)良的性能，如容易進(jìn)行后期改性、具有特殊的表面性能、在一定的溶劑中可形成膠束或微乳膠等。雙親性高分子在醫(yī)學(xué)上具有重要應(yīng)用，可用于制造人造血管、人造皮膚、心臟瓣膜等生物醫(yī)用材料，也可通過將雙親性高分子制備成膠束或高分子脂質(zhì)體用做藥物基因載體，并可賦予其靶向、長(zhǎng)循環(huán)和緩釋等功能。脂質(zhì)體是目前用做藥物基因載體常見的制劑手段之一。但是以傳統(tǒng)的卵磷脂、膽固醇制備的常規(guī)脂質(zhì)體在體內(nèi)多被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，在血液循環(huán)中駐留時(shí)間較短。并且其物理化學(xué)穩(wěn)定性差，儲(chǔ)存和應(yīng)用過程中容易發(fā)生融合聚集。近年來，開發(fā)新型脂質(zhì)體的研究受到廣泛關(guān)注，高分子脂質(zhì)體為其中的重要領(lǐng)域。氨基酸為同時(shí)含有一個(gè)或多個(gè)氨基和羧基的脂肪族有機(jī)酸，根據(jù)氨基和羧基的位置，有α-氨基酸、氨基酸和Y-氨基酸等類型。氨基酸是生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，是構(gòu)成動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。氨基酸聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，可食用，在體內(nèi)可降解為氨基酸單體，對(duì)人體無毒害。氨基酸聚合物在藥物載體方面具有重要應(yīng)用。對(duì)水溶性聚氨基酸進(jìn)行雙親性改性后，可制備出一種雙親性可降解高分子。這種雙親性高分子可在水中自組裝形成膠束，也可用于制備高分子脂質(zhì)體，用做藥物基因載體。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于雙親性高分子與高分子脂質(zhì)體在醫(yī)學(xué)上的重要應(yīng)用，本發(fā)明提供一類基于含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸(如聚谷氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸等氨基酸聚合物)和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子及其制備方法，并將這類雙親性高分子與用做結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑的膽固醇制備出一類高分子脂質(zhì)體。對(duì)這種水溶性聚氨基酸進(jìn)行改性獲得的雙親性高分子具有操作簡(jiǎn)便、適用性強(qiáng)、 成本低的優(yōu)點(diǎn)，并且由于聚氨基酸側(cè)鏈含有大量的氨基或羧基，容易進(jìn)行多功能化，如可在側(cè)鏈接枝PEG及靶向制劑，使由這種雙親性高分子制備的載體具備長(zhǎng)循環(huán)及靶向功能。本發(fā)明首先利用聚氨基酸與二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨反應(yīng)制備了一種雙親性高分子，在水中及多種有機(jī)溶劑中具有較好的溶解性。如

圖1核磁共振分析所示，Ha, He, Hd, Hf峰的出現(xiàn)證明聚谷氨酸十八烷基季銨鹽合成成功。然后利用這種雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽與膽固醇通過反相蒸發(fā)法或薄膜分散法制備了一類高分子脂質(zhì)體。如圖3粒度分析測(cè)試結(jié)果所示，制備的這種高分子脂質(zhì)體粒徑小于200nm，粒度分布均勻，可以在血液中自由運(yùn)行。如圖2透射照片所示，高分子脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)為多層年輪狀結(jié)構(gòu)，粒徑在IOOnm左右。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一類基于聚氨基酸和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子，是十八烷基季銨鹽與含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸反應(yīng)，形成雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽， 結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一類基于聚氨基酸和十八烷基季銨鹽的雙親性可降解高分子，其特征是十八烷基季銨鹽與含有氨基或羧基的水溶性聚氨基酸反應(yīng)，形成雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽，結(jié)構(gòu)式如下
2.如權(quán)利要求1所述的雙親性可降解高分子，其特征是所述的R為聚谷氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸或聚天冬氨酸。
3.權(quán)利要求1或2的聚氨基酸十八烷基季銨鹽雙親性高分子的制備方法，其特征是步驟如下a.將原料質(zhì)量份數(shù)配比為聚氨基酸二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨=1 25 50加入到反應(yīng)器，然后向反應(yīng)器中加入溶劑異丙醇使二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨完全溶解，磁力攪拌，加熱至30 70°C，冷凝回流反應(yīng)1-5天；b.反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)物使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將異丙醇蒸出，隨后將產(chǎn)物放入8000-14000的透析袋中透析3-10天，取下層凝膠，過濾凍干，即得雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽；
4.一類高分子脂質(zhì)體，其特征是使用權(quán)利要求1或2的雙親性高分子與膽固醇通過反相蒸發(fā)法或薄膜分散法制備而成，粒徑在50 200nm。
5.權(quán)利要求4的高分子脂質(zhì)體制備方法，采用反相蒸發(fā)法，其特征是制備步驟如下a.將聚氨基酸十八烷基季銨鹽膽固醇質(zhì)量份數(shù)配比為1 3 1的原料；溶于二氯甲烷中，形成油相；b.將油相在50 150w功率范圍下進(jìn)行超聲，加入去離子水，然后用超聲波發(fā)生器進(jìn)行超聲分散，形成均勻的水包油乳液分散體系；c.將上述乳液在35 50°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋蒸，同時(shí)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，當(dāng)有機(jī)溶劑完全揮發(fā)后，即得到高分子脂質(zhì)體。
6.權(quán)利要求4的高分子脂質(zhì)體制備方法，采用薄膜分散法，其特征是制備步驟如下a.將聚氨基酸十八烷基季銨鹽膽固醇質(zhì)量份數(shù)配比為1 3 1的原料，溶于二氯甲烷中，形成油相，加入到茄形瓶；b.在35 50°C下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋蒸，同時(shí)向旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中通入氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，使有機(jī)溶劑完全揮發(fā)；c.將茄形瓶取下，放到真空烘箱中充分干燥；d.充分干燥后，向茄形瓶中加入去離子水，將脂質(zhì)膜水化，然后用超聲波清洗器進(jìn)行超聲分散，即得到高分子脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類基于聚氨基酸與十八烷基季銨鹽的高分子脂質(zhì)體及其制備方法，通過二甲基環(huán)氧丙基十八烷基氯化銨與聚氨基酸反應(yīng)，形成一種雙親性高分子聚氨基酸十八烷基季銨鹽。然后將聚氨基酸十八烷基季銨鹽、膽固醇按照不同質(zhì)量比溶解在二氯甲烷中，按照反相蒸發(fā)法或薄膜分散法制備形成高分子脂質(zhì)體。與現(xiàn)有產(chǎn)品和技術(shù)相比，本發(fā)明的特點(diǎn)在于整個(gè)制備過程簡(jiǎn)單，適合于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)；制備的產(chǎn)物具有粒徑均勻可控，有效粒徑在50～200nm；制劑穩(wěn)定性好，制備工藝簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102304225SQ201110140929
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者常津, 康世胤, 王漢杰, 王生, 蘇文雅 申請(qǐng)人:天津大學(xué)