專利名稱：淫羊藿苷在制備治療嗜酸細(xì)胞性哮喘藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，涉及淫羊藿苷的醫(yī)藥新用途，具體涉及淫羊藿苷在制備治療支氣管哮喘藥物中的用途。尤其涉及在制備治療嗜酸細(xì)胞性哮喘藥物中的用途。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎 癥性疾患。2004年GINA (the Global Initiative For asthma,全球哮喘防治創(chuàng)議)提出全球約有3億人患有哮喘。據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)，我國約有2000萬以上人罹患哮喘，且哮喘患病率有增加的趨勢，疾病造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)不斷增加。現(xiàn)代醫(yī)院研究中，根據(jù)呼吸道細(xì)胞浸潤類型的不同，有學(xué)者認(rèn)為哮喘可分為嗜酸細(xì)胞性哮喘(eosinophilic asthma,EA)和非嗜酸細(xì)胞性哮喘(non-eosinophilic asthma,ΝΕΑ)兩個(gè)亞型；嗜酸性粒細(xì)胞(EOS, eosinophil)是嗜酸細(xì)胞性哮喘(eosinophilicasthma, EA)發(fā)病機(jī)制中的主要效應(yīng)細(xì)胞，主要由骨髓多能干細(xì)胞分化而來，由內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子和嗜酸性粒細(xì)胞上相對(duì)應(yīng)的配體介導(dǎo)，從血循環(huán)通過內(nèi)皮細(xì)胞之間的通道進(jìn)入組織中，隨后，激活的嗜酸性粒細(xì)胞可脫顆粒，釋放有活性的顆粒蛋白，如MBP(堿基蛋白)、ECP (嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白)、EPX/EDN(嗜酸性粒細(xì)胞蛋白X) / (嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素)等，引起一系列的組織損傷，如上皮細(xì)胞的缺損、血漿外滲、氣道高反應(yīng)性及組織炎癥的啟動(dòng)和維持；另外，嗜酸性粒細(xì)胞可遷移到支氣管旁淋巴結(jié)，刺激T淋巴細(xì)胞增殖，并能將抗原呈遞給TH2細(xì)胞，從而增強(qiáng)TH2型免疫反應(yīng)。有研究報(bào)道，所述的嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)在氣道浸潤的數(shù)量與哮喘發(fā)作及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與氣道慢性結(jié)構(gòu)改變和氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)。臨床治療中，減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤常為針對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的哮喘特異性治療的主要措施之一。研究顯示，在嗜酸性粒細(xì)胞從血循環(huán)遷移到炎癥部位聚集的過程中，趨化因子和趨化因子受體參與其中；所述趨化因子是一類低分子量(8 000 10 000)的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的作用，與嗜酸性粒細(xì)胞趨化功能有關(guān)的主要趨化因子包括RANTES (CCL5)、eotaxin, MCP-3等；其中，RANTES是第一個(gè)被確定的趨化嗜酸粒細(xì)胞(Eos)的趨化因子，主要來源于淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞；eotaxin也是重要的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子，且是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一的特異性與CCR3結(jié)合的趨化因子，主要來源于氣道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞，近年eotaxin已成為研究哮喘發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)。MCP-3主要來源于氣道上皮細(xì)胞，在OVA誘導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增多的氣道炎癥中有重要作用。所述的趨化因子主要通過與嗜酸性粒細(xì)胞上的受體CCR3結(jié)合而與嗜酸性粒細(xì)胞發(fā)生相互作用，趨化因子受體CCR3主要在E0S、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞上表達(dá)，其中在EOS上表達(dá)量最大，是EOS成熟和活化的標(biāo)志。近年來有研究闡明，在小鼠過敏性哮喘模型中趨化因子受體CCR3對(duì)氣道高反應(yīng)和肺組織嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤起重要作用，CCR3基因敲除小鼠不能誘發(fā)氣道高反應(yīng)，同時(shí)，浸潤到肺組織中的EOS和上皮內(nèi)的肥大細(xì)胞均不表達(dá)CCR3，顯示CCR3參與嗜酸性粒細(xì)胞募集到炎癥部位的過程。此外，趨化因子RANTES和eotaxin也可與趨化因子受體CCR5結(jié)合；CCR5主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等某些免疫細(xì)胞上，有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性真菌性哮喘中，CCR5和RANTES與哮喘小鼠的氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞增多及氣道重塑密切相關(guān)；另有研究者認(rèn)為，CCR5 Δ 32等位基因突變與哮喘的發(fā)病有一定的相關(guān)性，CCR5在哮喘發(fā)病中的作用也引起學(xué)者的關(guān)注。糖皮質(zhì)激素是目 前臨床治療哮喘的一線藥物，是迄今為止最有效的抑制氣道炎癥的藥物，其可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，此過程依賴于同其胞漿受體的相互作用，呈時(shí)間和劑量依賴性。淫羊藿(小檗科植物淫羊藿Epimed-ium brevicomum Maxim、箭葉淫羊藿Epimedium sagittatum Maxim、柔毛淫羊藿 Epimedium pubescens Maxim、巫山淫羊藿Epimedium wushanense T S Ying 或車月鮮淫羊藿 Epimedium koreanum Nakai 的干燥地上部分)具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的功效；淫羊藿苷是補(bǔ)腎中藥淫羊藿的主要成分之一，分子式為C33H44O15,前期研究發(fā)現(xiàn)它是一種安全有效的天然抗炎藥物，對(duì)前炎癥細(xì)胞因子(TNF- a、IL-6)、炎癥介質(zhì)(NO)和黏附分子(⑶I Ib)等具有干預(yù)作用，且能通過PI3K/Akt和NF- K B信號(hào)通路減弱LPS誘導(dǎo)的急性炎癥反應(yīng)，但淫羊藿苷是否具有抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的作用，尤其能否治療嗜酸細(xì)胞性哮喘尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供淫羊藿苷的醫(yī)藥新用途，具體涉及淫羊藿苷在制備治療支氣管哮喘藥物中的用途。尤其涉及在制備治療嗜酸細(xì)胞性哮喘藥物中的用途。本發(fā)明在前期研究的基礎(chǔ)上，通過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，淫羊藿苷能降低哮喘小鼠血清中相關(guān)趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關(guān)趨化因子受體的表達(dá)，減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤；結(jié)果證實(shí)，淫羊藿苷具有抑制氣道中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的的作用，進(jìn)而通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤治療嗜酸細(xì)胞性哮喘。具體而言，本發(fā)明根據(jù)激發(fā)的次數(shù)和時(shí)間的長短，以卵蛋白(OVA)致敏和激發(fā)建立急性和慢性哮喘小鼠模型，采用淫羊藿苷干預(yù)，并以地塞米松為對(duì)照，從肺泡灌洗液中(BALF)EOS計(jì)數(shù)、血清中趨化因子水平及肺組織中趨化因子受體的表達(dá)等多方面，檢測淫羊藿苷治療嗜酸細(xì)胞性哮喘的療效；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，淫羊藿苷能減少BALF中EOS的數(shù)量，降低哮喘小鼠血清中相關(guān)趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關(guān)趨化因子受體的表達(dá)，明顯的抑制氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，結(jié)果證實(shí)，本發(fā)明的淫羊藿苷通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤治療嗜酸細(xì)胞性哮喘。本發(fā)明中，所述的淫羊藿苷為淺黃色粉末，分子式為C33H44O15,分子量為676. 67,其
化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.淫羊藿苷在制備治療嗜酸細(xì)胞性哮喘藥物中的用途，所述的淫羊藿苷分子式為C33H44O15，分子量為676. 67，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
2.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的淫羊藿苷通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤治療嗜酸細(xì)胞性哮喘。
3.按權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述的抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤是指淫羊藿苷減少氣道中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的數(shù)量，降低哮喘小鼠血清中相關(guān)趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關(guān)趨化因子受體的表達(dá)。
4.按權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于，所述的藥物為含淫羊藿苷的口服腸溶膠囊和靜脈注射劑。
5.一種治療嗜酸細(xì)胞性哮喘的藥物組合物，其特征在于，由作為活性成分的淫羊藿苷以及藥物學(xué)上可接受的載體組成。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，涉及淫羊藿苷在制備治療支氣管哮喘藥物中的用途。尤其涉及在制備治療嗜酸細(xì)胞性哮喘藥物中的用途。本發(fā)明根據(jù)激發(fā)的次數(shù)和時(shí)間的長短，以卵蛋白致敏和激發(fā)建立急性和慢性哮喘小鼠模型，采用淫羊藿苷干預(yù)，并以地塞米松為對(duì)照，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所述的淫羊藿苷能減少肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，降低哮喘小鼠血清中相關(guān)趨化因子的水平，抑制小鼠肺組織中相關(guān)趨化因子受體的表達(dá)，明顯的抑制氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，結(jié)果證實(shí)，所述的淫羊藿苷可作為活性成分制備治療嗜酸細(xì)胞性哮喘的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK102885839SQ20111020575
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者董競成, 蔡萃, 杜文靜, 吳金峰, 劉寶君, 曹玉雪 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院