專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含有羅庫(kù)溴銨的注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有羅庫(kù)溴銨的注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
羅庫(kù)溴銨(rocuro nium bromide)是中效非去極化甾醇肌松藥，自1989年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)其具有可靠的神經(jīng)-肌肉阻滯作用后，文獻(xiàn)和臨床應(yīng)用報(bào)告相繼報(bào)道并充分肯定了它的特點(diǎn)，即起效快、體內(nèi)無(wú)蓄積、對(duì)心血管系統(tǒng)抑制作用弱、不升高眼內(nèi)壓和顱內(nèi)壓、無(wú)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)、對(duì)組胺釋放影響小等特點(diǎn)。上述優(yōu)勢(shì)己使它成為近20年來(lái)人們一直在尋求的可替代琥珀膽堿的肌肉松弛藥。它除了能提供與琥珀膽堿相似的插管條件外，也適用于顱腦手術(shù)、眼科急診手術(shù)及腎功能患者的麻醉，成為在臨床上具有良好發(fā)展前景的藥物。歐洲專(zhuān)利EP 0287150中公開(kāi)了它的合成方法租用途。W00044334公開(kāi)了羅庫(kù)溴銨與其他傳統(tǒng)肌松藥組成的復(fù)方制劑。此外US5767112、DE19903894、W005068487、US2006009485、US2006058275、US2006052879等對(duì)羅庫(kù)溴銨的合成工藝優(yōu)化、純化等方面進(jìn)行了探索。CN200710072193. 7公開(kāi)一種羅庫(kù)溴銨的合成方法，此合成路線避開(kāi)了 3位和17位羥基選擇性乙?；?jiǎn)化反應(yīng)后的分離純化過(guò)程。CN200710201922. 9公開(kāi)了一種工藝簡(jiǎn)潔、操作便利、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的羅庫(kù)溴
銨制備方法。CN200610054341. 2公布一種羅庫(kù)溴銨的凍干制劑，通過(guò)凍干工藝提高了藥物在制備和儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性。CN200910177540. 6公開(kāi)了一種穩(wěn)定的羅庫(kù)溴銨注射用組合物，其含有治療有效量的羅庫(kù)溴銨、EDTA-2Na-Ca或EDTA_2Na、pH值緩沖體系，EDTA_2Na_Ca或EDTA_2Na的加入延緩了制劑在制備和儲(chǔ)存過(guò)程中羅庫(kù)溴銨17位酯鍵的水解，一方面使藥液能夠耐受熱壓滅菌過(guò)程中的高溫，另一方面減少了儲(chǔ)存過(guò)程中，制劑中羅庫(kù)溴銨脫乙酰雜質(zhì)含量的增加。目前獲準(zhǔn)上市的羅庫(kù)溴銨制劑為羅庫(kù)溴銨注射液，由荷蘭N.V. Organon公司開(kāi)發(fā)，跟據(jù)公布的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，其處方成分為每HiL含羅庫(kù)溴銨IOmg，醋酸鈉2mg，氯化鈉3. 3mg,醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液的pH值至4. O。羅庫(kù)溴銨的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.一種含有羅庫(kù)溴銨的注射劑，由以下成分組成羅庫(kù)溴銨50g 冰醋酸2f5ml-250ml 氯化鈉適量 注射用水定容至5000ml共制成1000支 用10%醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值4-5。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射劑，其特征在于，用10%醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值到4。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射劑，其特征在于，由以下成分組成羅庫(kù)溴銨SOg 冰醋酸50ml-250ml 氯化鈉適量 注射用水定容至5000ml共制成1000支 用10%醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值到4。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射劑，其特征在于，所述氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑，其用量范圍為 0-20. 625g。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射劑，其特征在于，由以下成分組成 羅庫(kù)溴銨50g 冰醋酸50ml 氯化鈉20.625g 注射用水定容至5000ml 用10%醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值到4。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射劑，其特征在于，由以下成分組成 羅庫(kù)溴銨50g 冰醋酸250ml 注射用水定容至5000ml 用10%醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值到4。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的注射劑，其特征在于，注射制劑除了可以制成1000支以外，還可以制成500支或2000支，規(guī)格分別為IOml/支或2. 5ml/支。
8.權(quán)利要求I所述的注射劑的制備方法，包括以下步驟 步驟I.取處方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化鈉，攪拌，使溶解；步驟2.取處方量羅庫(kù)溴銨加入到上述溶液中，攪拌，使完全溶解； 步驟3.用醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值，至4. 0-5. O ； 步驟4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml ； 步驟5.以裝有截留分子量為5000道爾頓的切向流超濾系統(tǒng)，濾過(guò)上述所得藥液，除 去熱原及可能存在的微生物，并檢測(cè)其中羅庫(kù)溴銨含量； 步驟6.將上述所得藥液分裝于無(wú)色中性硼硅玻璃安瓿中，充氮，熔封； 步驟7.將上述裝有藥液的安瓿瓶裝入熱壓滅菌柜中，開(kāi)啟滅菌柜； 步驟8.設(shè)定滅菌條件為121°C，15min，進(jìn)行滅菌； 步驟9.燈檢，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，包括以下步驟 步驟I取處方量90%注射用水，依次加入冰醋酸，氯化鈉，攪拌，使溶解； 步驟2.取處方量羅庫(kù)溴銨加入到上述所得溶液中，攪拌，使完全溶解； 步驟3.以10%醋酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值，至4. O ; 步驟4.以注射用水定容上述所得溶液至5000ml ； 步驟5.以裝有截留分子量為5000道爾頓的切向流超濾系統(tǒng)，濾過(guò)上述所得藥液，除去熱原及可能存在的微生物，并檢測(cè)其中羅庫(kù)溴銨含量； 步驟6.將上述所得藥液分裝于無(wú)色中硼硅玻璃安瓿中，IOml/支，充氮，熔封； 步驟7.將上述裝有藥液的安瓿瓶裝入熱壓滅菌柜中，開(kāi)啟滅菌柜； 步驟8.設(shè)定滅菌條件為121°C，15min，進(jìn)行滅菌； 步驟9.燈檢，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有羅庫(kù)溴銨的注射劑，以羅庫(kù)溴銨為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體為輔料制備成注射劑。本發(fā)明通過(guò)加入1%-5%的醋酸鹽緩沖溶液來(lái)維持體系的pH值，在維持體系pH值的同時(shí)，增加了溶液的穩(wěn)定性，抑制了在制備過(guò)程中主藥的降解，提高了主藥的穩(wěn)定性，減少了在熱壓滅菌過(guò)程中羅庫(kù)溴銨雜質(zhì)C產(chǎn)生的數(shù)量。最終，得到了穩(wěn)定性良好，質(zhì)量穩(wěn)定，適合長(zhǎng)期儲(chǔ)存的羅庫(kù)溴銨注射劑。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102949339SQ20121050183
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者李寶齊, 董凱, 孫長(zhǎng)海, 姚小青 申請(qǐng)人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司