專利名稱：注射級(jí)鹽酸氨溴索及其吸入用溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射級(jí)鹽酸氨溴索原料藥的精制提純方法及其產(chǎn)品及應(yīng)用。
本發(fā)明涉及一種吸入用鹽酸氨溴索溶液及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)是新一代呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑,又名鹽酸溴環(huán)己胺醇，祛痰和改善肺功能作用強(qiáng)等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。該藥能作用于分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，使?jié){液分泌增加，黏液溶解稀釋，并能加強(qiáng)纖毛的擺動(dòng)，增加黏液運(yùn)輸系統(tǒng)的清除能力，使痰液易于排出。鹽酸氨溴索亦是一種呼吸系統(tǒng)保護(hù)劑，具有抗氧化、 抑制炎癥介質(zhì)釋放，松弛氣道平滑肌，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌等作用。鹽酸氨溴索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃度，從而提高抗生素的療效。
鹽酸氨溴索目前市場(chǎng)上所銷售的鹽酸氨溴索制劑有口服制劑和注射劑兩大類型，其中，注射液分進(jìn)口和國產(chǎn)兩種，進(jìn)口鹽酸氨溴索注射液的有效期為5年，國產(chǎn)鹽酸氨溴索注射液的有效期只有2年有的注射液有效期甚至僅為I年。之所以如此，是因?yàn)槲雱┲械挠嘘P(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)過快，超過標(biāo)準(zhǔn)范圍(總雜質(zhì)不得過1.0% )。另外，目前市售的鹽酸氨溴索原料雜質(zhì)含量普遍較高，而作為注射制劑，若雜質(zhì)的含量高則極有可能引入未知副作用，因此如何減少雜質(zhì)種類及含量是值得探討的問題。
研究結(jié)果表明超聲霧化通過超聲發(fā)生器薄膜的高頻震蕩，使加有鹽酸氨溴索的霧化液產(chǎn)生直徑5 m以下的均勻的氣霧顆粒，隨深吸氣到達(dá)終末氣管和肺泡。操作時(shí)可隨時(shí)調(diào)節(jié)霧量大小及溫度，避免引起患者不適，使藥物達(dá)到更好療效。
霧化吸入不僅能使痰液稀釋，易于排出，解除支氣管痙攣，還可濕潤(rùn)呼吸道，減少刺激，對(duì)維持呼吸道黏膜纖毛上皮細(xì)胞的正常功能及控制呼吸道炎癥起著重要作用。吸入的藥物可達(dá)末梢支氣管、肺泡內(nèi)，除對(duì)呼吸道局部產(chǎn)生作用外，還可通過肺組織吸收而產(chǎn)生全身性療效。英文名稱AmbroxoI Hydrochloride化學(xué)名反式_4-[(2 —氨基3，5_ 二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽分子式=C13H18Br2N2O · HCl 結(jié)構(gòu)式
鹽酸氨溴索超聲霧化吸入是安全、有效促進(jìn)患者痰液的排出，加快癥狀、體征的改善，提高治愈率的一種有效臨床輔助措施，同時(shí)沒有明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。
通過對(duì)醫(yī)院及醫(yī)生的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，臨床亟需鹽酸氨溴索霧化吸入療法，目前國內(nèi)并沒鹽酸氨溴索霧化吸入專有劑型上市。醫(yī)院通常采用注射劑，用于霧化吸入治療呼吸系統(tǒng)疾病，但鹽酸氨溴索注射劑說明書中僅規(guī)定用于靜脈注射，此類用法是有適應(yīng)癥外用藥、研究資料缺乏和用法用量不明確等諸多風(fēng)險(xiǎn)，因此，鹽酸氨溴索的霧化吸入用溶液制劑的開發(fā)將可滿足臨床用藥強(qiáng)烈需求。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種注射級(jí)鹽酸氨溴索的精制方法，提高現(xiàn)有的鹽酸氨溴索原料的純度，同時(shí)方法簡(jiǎn)便可行。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種吸入用鹽酸氨溴索溶液，提高其穩(wěn)定性將有效期延長(zhǎng)至5年；同時(shí)提高藥品的質(zhì)量及其臨床使用中的安全性。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)的根據(jù)《中國藥典》2010年版及EP7. O中鹽酸氨溴索質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所記載的理化性質(zhì)鹽酸氨溴索在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴索在 5% 20%重量體積比的乙醇水溶液中在加熱回餾條件下較易溶解，而在冷卻時(shí)又容易結(jié)晶析出。
注射級(jí)鹽酸氨溴索的精制方法具體步驟如下(I)將口服級(jí)鹽酸氨溴索用5% 20%體積比的乙醇水溶液加熱回餾30分鐘后， 使鹽酸氨溴索完全溶解在該乙醇水溶液中，所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比小于等于 20 :1，加熱溫度為60 100°C ;所述溶劑的單位為ml，鹽酸氨溴索的單位為g ；(2)加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的0%-5%；(3)加熱脫炭，然后熱過濾；(4)將上述濾液靜置至室溫后置于_4 30°C環(huán)境中進(jìn)行析晶，然后過濾，收集濾餅；(5)將上述濾餅烘干即得產(chǎn)物；所述鹽酸氨溴索為氨溴索、酒石酸氨溴索、氫溴酸氨溴索及其它可藥用鹽。
所述溶劑為5 % 20 %體積比的乙醇水溶液所述析晶為攪拌析晶或自然靜置析晶；或加入晶種；析晶溫度為_4°C 30°C。
所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為3 :1-20 I。
所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為5 :1_12 I。
本發(fā)明的有益效果是大大提高了鹽酸氨溴索的純度，減少了由于雜質(zhì)存在而引起的不良反應(yīng)，經(jīng)精制后的鹽酸氨溴索即可應(yīng)用于注射劑，也可應(yīng)用于口服液或吸入用溶液等其他藥物劑型。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供一種吸入用鹽酸氨溴索溶液液，以注射級(jí)鹽酸氨溴索為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體組成的穩(wěn)定型藥物組合物。具體而言，就是由活性成分鹽酸氨溴索、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑，滲透壓調(diào)節(jié)劑組成。本發(fā)明所述的制劑(吸入用鹽酸氨溴索溶液)在水溶液狀態(tài)下，其pH值為4. 0-7. O。4
本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的穩(wěn)定劑是選自枸櫞酸、乳酸、半胱氨酸鹽酸鹽一種或其中幾種的組合。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的pH調(diào)節(jié)劑是選自氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鈣一種或其中幾種的組合。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的滲透壓調(diào)節(jié)劑是選自氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀的一種或其中幾種的組合。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液中藥物濃度為O. 5 - 20mg/ml
本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，先溶解鹽酸氨溴索，在溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，有利于鹽酸氨溴索的溶解，克服了鹽酸氨溴索略溶于水的缺陷。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，加入穩(wěn)定劑可以使鹽酸氨溴索的液體制劑耐受高溫滅菌，滅菌后的制劑性質(zhì)穩(wěn)定，不產(chǎn)生其他降解產(chǎn)物。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，將溶解后的溶液pH值調(diào)節(jié)在4. 0-7. O,能夠使鹽酸氨溴索更加穩(wěn)定，不降解，不產(chǎn)生其他降解物。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，加入藥用炭量O. 01%-0. 2%(W/V)時(shí)，對(duì)主藥的吸附較少，且又可以有效地去除熱源。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法中，滅菌步驟的工藝條件是115°C -121 °C，熱壓滅菌8-50分鐘，使產(chǎn)品的無菌保證水平達(dá)到H)值為10-30，使產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液制備具體步驟如下
處方組成鹽酸氨溴索2. 0% - O. 01%、穩(wěn)定劑O. 01% - 3. 0%、ρΗ調(diào)節(jié)劑O. 01% - 13%、滲透壓調(diào)節(jié)劑O. 1% - 3. 0%、注射用水80% - 98% ；
方法步驟在配液容器中加入處方量50% 80%的注射用水，溫度在55 85°C，加入處方量鹽酸氨溴索，攪拌溶解后；再向溶液中再加入處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用O. 2M - IM的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值范圍在
4.0-7. O ;加入藥用炭O. 1% (W/V)，攪拌20分鐘，過濾除去藥用炭，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)定中間體含量及PH值；精濾；以每支Iml或2ml灌裝于安瓿瓶中，充氮，封口 ；滅菌；燈檢；入庫；即得吸入用鹽酸氨溴索溶液。本發(fā)明所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液有效期為5年
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將口服級(jí)的鹽酸氨溴索原料精制成注射級(jí)的鹽酸氨溴索原料，純度達(dá)到99. 97%以上；而且本發(fā)明精制、提純工藝安全，鹽酸氨溴索性狀未呈現(xiàn)變化。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，成本較低，不需要特殊設(shè)備，非常適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)中經(jīng)過本發(fā)明方法生產(chǎn)出的注射級(jí)的鹽酸氨溴索原料顯著增加了吸入用鹽酸氨溴索溶液的穩(wěn)定性一將有效期延長(zhǎng)到5年；同時(shí)提高了藥品的質(zhì)量，確保了用藥的安全性。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實(shí)施例的范圍。實(shí)施例I :注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入700ml的5%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度90-100°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實(shí)施例2 :注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入1200ml的5%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度60-80°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實(shí)施例3 :注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入500ml的10%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度80-95 °C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的3%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實(shí)施例4 :注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入IlOOml的10%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度60-80°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實(shí)施例5 :注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入400ml的20%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度80-100°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實(shí)施例6 :注射級(jí)鹽酸氨溴索的制備
稱取IOOg的鹽酸氨溴索置于三口瓶中，加入IOOOml的20%體積比的乙醇水溶液，水浴溫度60-80°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該溶劑中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的5%，然后加熱過濾(使用抽濾)，收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。實(shí)施例7 :吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備
權(quán)利要求
1.注射級(jí)鹽酸氨溴索的精制方法具體步驟如下將口服級(jí)鹽酸氨溴索用5% 20%體積比的乙醇水溶液；所述的乙醇水溶液與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比小于等于20 1 ;水浴溫度60-100°C，，加熱回餾30分鐘后，鹽酸氨溴索完全溶解在該該乙醇水溶液中；停止加熱，加入活性炭，活性炭的加入量為鹽酸氨溴索質(zhì)量的0% 5%，然后加熱過濾(使用抽濾),收集濾液并靜置至室溫，將濾液置于-4 30°C環(huán)境中進(jìn)行析晶(可以加入晶種，攪拌析晶或靜置析晶)，抽濾并收集濾餅，所得濾餅用烘箱干燥即得產(chǎn)物。
2.一種吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于其特征在于含有藥用劑量的鹽酸氨溴索、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑；其藥物濃度為O. 5 - 20mg/mL·
3.根據(jù)權(quán)利I所述的注射級(jí)鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于所述鹽酸氨溴索為氨溴索、酒石酸氨溴索、氫溴酸氨溴索及其它可藥用鹽；所述溶劑為5% 20%體積比的乙醇水溶液；所述析晶為攪拌析晶或自然靜置析晶；或加入晶種；析晶溫度為_4°C 30°C ;所述溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為3 :1-20 I ;優(yōu)選溶劑與鹽酸氨溴索的體積質(zhì)量比為5 1-12 I。
4.根據(jù)權(quán)利2所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于在于所涉及的穩(wěn)定劑為枸櫞酸、乳酸、半胱氨酸鹽酸鹽一種或其中幾種的組合；所涉及的PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鈣一種或其中幾種的組合；所涉及的滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀的一種或其中幾種的組合。
5.根據(jù)權(quán)利2所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于先溶解鹽酸氨溴索，在溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，有利于鹽酸氨溴索的溶解，克服了鹽酸氨溴索略溶于水的缺陷。
6.根據(jù)權(quán)利2、5所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于加入穩(wěn)定劑可以使鹽酸氨溴索的液體制劑耐受高溫滅菌，滅菌后的制劑性質(zhì)穩(wěn)定，不產(chǎn)生其他降解產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利2、5所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于滅菌步驟的工藝條件是115°C _121°C，熱壓滅菌8-50分鐘，使產(chǎn)品的無菌保證水平達(dá)到H)值為10-30，使產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。
8.根據(jù)權(quán)利2所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于處方組成為鹽酸氨溴索2. 0% - O. 01%、穩(wěn)定劑O. 01% - 3. 0%、pH調(diào)節(jié)劑O. 01% - 13%、滲透壓調(diào)節(jié)劑O. 1% -.3.0%、注射用水 80% - 98%ο
9.根據(jù)權(quán)利2、5、7所述的吸入用鹽酸氨溴索溶液的制備方法，其特征在于制備具體步驟為在配液容器中加入處方量10% 100%的注射用水，溫度在55 85°C，加入處方量90% 115%的鹽酸氨溴索，攪拌溶解后；再向溶液中再加入處方量90% 115%的滲透壓調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑，攪拌至溶解完全；測(cè)得初始PH值，根據(jù)初始pH值，用O. 2M - IM的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值范圍在4. 0-7. O ;加入藥用炭O. 01% 1% (W/V)，攪拌10 60分鐘，過濾除去藥用炭，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；測(cè)定中間體含量及PH值；精濾；以每支Iml或2ml灌裝于安瓿瓶中，充氮，封口 ；滅菌；燈檢；入庫；即得吸入用鹽酸氨溴索溶液。
10.吸入用鹽酸氨溴索溶液霧化給藥制劑的用途，主要用于用于急性和慢性支氣管肺感染中的分泌失調(diào)。
全文摘要
本發(fā)明涉及注射級(jí)鹽酸氨溴索的精制方法，其特征在于將口服級(jí)鹽酸氨溴索以小于等于201的比例，加入5％～20％體積比的乙醇水溶液；加熱使其完全溶解；停止加熱，冷卻結(jié)晶析出鹽酸氨溴索；濾除溶劑得到結(jié)晶，干燥即得。本發(fā)明涉及用本發(fā)明制得的注射級(jí)鹽酸氨溴索原料制備吸入用鹽酸氨溴索溶液；本霧化吸入溶液包括鹽酸氨溴索、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。由于采用所述載體進(jìn)行科學(xué)制備，確保了本發(fā)明的霧化吸入制劑在高溫121℃、15min條件下降解產(chǎn)物最少，且能保持制劑的穩(wěn)定—將有效期延長(zhǎng)到5年。
文檔編號(hào)A61K9/72GK102924302SQ20121044051
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月7日
發(fā)明者楊成, 強(qiáng)建華, 陸華龍 申請(qǐng)人:陜西合成藥業(yè)有限公司