專利名稱：：低壓泡滕片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及低壓泡騰片劑。
背景技術(shù)：
：泡騰片劑用制片機(jī)制作。當(dāng)使用特定組分或多種組分時，有時需要在高壓下成片，為的是使片劑有足夠的硬度而分布均勻。但是當(dāng)使用高壓成片時，由于額外的負(fù)擔(dān)機(jī)器的耐久性出現(xiàn)問題。另外，高壓成片會引起一些問題如片劑的結(jié)合，Capping(包衣)和粘結(jié)，增加生產(chǎn)過程中出現(xiàn)麻煩的可能。因此，泡騰片劑優(yōu)選在低壓下制作。但是，目前還沒有開發(fā)在低壓下制作泡騰片劑的技術(shù)。發(fā)明詳述本發(fā)明目的之一是提供在低壓下制作的泡騰劑。本發(fā)明人經(jīng)過廣泛研究發(fā)現(xiàn)，在制備泡騰制劑時使用指定量的至少一種下列物質(zhì)即可實現(xiàn)上述目的麥芽糖醇，山梨糖醇，麥芽糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖醇和木糖醇。本發(fā)明提供一種低壓片狀泡騰制劑，包括10-35％(重量比，以下相同)碳酸氫鈉和/或碳酸鈉，10-70％中和劑和0.02-40％至少一種下列物質(zhì)麥芽糖醇，山梨糖醇，麥芽糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖醇和木糖醇。特別是本發(fā)明提供了含有麥芽糖醇的所述低壓泡騰片劑。本發(fā)明還提供進(jìn)一步含有以下比例下述維生素的所述低壓泡騰片劑，即多維生素泡騰制劑。組分比例(％重量/制劑)維生素A0.0012-0.06維生素B10.002-0.4維生素B20.003-0.3維生素B60.004-0.4維生素B120.000012-0.0012泛酸0.02-1.0煙酸0.034-1.7維生素C0.1-20維生素D0.000005-0.0025維生素E0.016-1.6葉酸0.0008-0.08維生素H0.0006-0.12β胡蘿卜素0.002-0.6根據(jù)本發(fā)明，使用所述具體組分可在低壓下制備具有高硬度、短溶解時間和優(yōu)良片劑性質(zhì)的所需泡騰制劑。而且，上述具體組分的比例可在指定范圍內(nèi)適當(dāng)變化，以便為所用制片機(jī)提供最佳制片條件，得到所需性質(zhì)的片劑。而且，低壓制片減小了機(jī)器的負(fù)荷，并且可在減少制片困難(結(jié)合，Capping和粘結(jié))的同時穩(wěn)定生產(chǎn)。下面對本發(fā)明制劑進(jìn)行更詳細(xì)地描述。所述制劑基本組分選自麥芽糖醇，山梨糖醇，麥芽糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖醇和木糖醇。這些物質(zhì)具有典型的泡騰制劑所需賦形劑的性質(zhì)，即(1)水中高溶解性，(2)味覺好，(3)容易處理(好的流動性和低吸濕性)，等等。另外，這些化合物可以賦予片劑上述極好的性質(zhì)。所述具體組分可以部分或全部代替常規(guī)用作賦形劑的純化的蔗糖。因此，所述組分的用量可以適當(dāng)選擇自常用賦形劑的范圍。特別是對于本發(fā)明所需低壓片劑，使用所述組分的比例至少為0.02％是必要的，優(yōu)選約0.5-20％。使用所述具體組分(此后有時稱為“賦形劑”)對于本發(fā)明是基本的，但是并不限制使用其它賦形劑?？梢允褂萌我赓x形劑，包括常用賦形劑，如純化的蔗糖，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，硫酸鈣，磷酸鈣等。本發(fā)明使用的基本的和任選的賦形劑可以是常用的結(jié)晶粉末或顆粒形式。粉末或顆粒的大小沒有特別的限制，但是，一般平均顆粒尺寸為100-250μm是優(yōu)選的。本發(fā)明泡騰制劑的其它基本組分是指定量的作為泡騰組分的碳酸氫鈉和/或碳酸鈉及中和劑。此處使用術(shù)語“中和劑”指通過碳酸氫鈉和/或碳酸鈉的中和作用能夠產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w的酸性化合物。這種酸性化合物的典型實例包括L-酒石酸，檸檬酸，乳酸，dl-蘋果酸，富馬酸，L-抗壞血酸等。本發(fā)明制劑中的泡騰組分的比例為10-35％，優(yōu)選20-30％碳酸氫鈉和/或碳酸鈉，中和劑的比例為10-70％，優(yōu)選10-40％。特別是碳酸氫鈉的適當(dāng)比例為10-35％，優(yōu)選10-30％，碳酸鈉的適當(dāng)比例為11-31％，優(yōu)選20-26％。最優(yōu)選單獨使用比例范圍為20-25％的碳酸氫鈉。優(yōu)選使用中和劑至少與碳酸氫鈉的量相等。泡騰組份和中和劑以指定的量存在使本發(fā)明制劑有高水溶性。另一個優(yōu)點是制劑在水中的溶液具有良好的味覺。但是，如果泡騰組分和中和劑以所述指定范圍之外的比例使用，對于制作有滿意的泡騰性質(zhì)和味覺的產(chǎn)品將會出現(xiàn)困難。常用的粉末形式的泡騰組分可以用于本發(fā)明。對顆粒尺寸(顆粒直徑，大小等)沒有特別地限制，但是平均優(yōu)選為250-350μm。通常優(yōu)選碳酸氫鈉和碳酸鈉的顆粒直徑為100-150μm。實現(xiàn)本發(fā)明所需結(jié)果的泡騰制劑可通過使用指定范圍比例的泡騰組分和賦形劑得到。主要含有預(yù)定量的具體組分的本發(fā)明泡騰制劑還可以含有常用添加劑?？捎玫奶砑觿┌ǎ?，增稠劑，表面活性劑(乳化劑)，滲透壓調(diào)節(jié)劑，電解質(zhì)，甜味劑，調(diào)味劑，色素，pH調(diào)節(jié)劑等。通常這些添加劑的比例可適當(dāng)從可產(chǎn)生相應(yīng)添加劑的固有效果的范圍選擇。在所述范圍內(nèi)，添加劑不反向影響本發(fā)明的預(yù)定效果。本發(fā)明泡騰制劑還可以含有包含抗氧劑如胡蘿卜素，維生素E，兒茶素等的粉末。特別是當(dāng)使用這種含有胡蘿卜素，維生素E等的粉末時，可得到非常好的結(jié)果，因為這種粉末具有顯著調(diào)節(jié)退化了的片劑性質(zhì)和防止高壓制片破壞脂溶性抗氧劑基質(zhì)的效果。胡蘿卜素是維生素A的前體，并且具有前維生素A活性。有用的胡蘿卜素包括α-，β-，γ-胡蘿卜素。維生素E可以是任何α-，β-，γ-和δ-生育酚。用于本發(fā)明的所述胡蘿卜素和維生素E可以是天然的或合成的。兒茶素的具體實例是表棓兒茶素棓酸鹽(EGCg)，表兒茶素棓酸鹽(ECg)，表棓兒茶素(EGC)和表兒茶素(EC)，如茶多酚蘋果多酚等。在含抗氧劑的粉末中，含有胡蘿卜素，維生素E或類似脂溶性物質(zhì)的粉末包括例如那些含由溶解在適當(dāng)?shù)闹竞陀椭械乃隹寡鮿┬纬傻幕|(zhì)和為形成顆粒的適當(dāng)?shù)幕疚镔|(zhì)(賦形劑)、或為溶解作用的乳化劑等的粉末。有用的脂肪和油類的實例包括常規(guī)脂肪和油類物質(zhì)如玉米油，花生油，芳香油和類似蔬菜脂肪和油類。為形成顆粒的基本物質(zhì)(賦形劑)實例包括單糖類如乳糖，右旋糖等；也具有乳化劑功能的多糖類，如阿拉伯樹膠，酪蛋白等；及蛋白質(zhì)類等常用物質(zhì)。有用的乳化劑實例為卵磷脂，甘油脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯，硬脂?；樗徕}，山梨糖醇脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯等。含抗氧劑的粉末可以含有抑制胡蘿卜素氧化的氧化抑制劑或類似的抗氧劑如L-抗壞血酸棕櫚酸酯，維生素C，酶改性的蘆丁等。在所述粉末中加入這種氧化抑制劑是需要的。這種含抗氧劑的粉末基質(zhì)可通過常規(guī)方法形成，如噴霧干燥以得到具有所需顆粒大小的粉末。在含抗氧劑的粉末中，含有兒茶素或類似的水溶性抗氧劑的粉末很容易制備，例如，通過用熱水或醇類萃取抗氧劑，濃縮萃取液，并用常規(guī)方法如噴霧干燥法使?jié)饪s液成為顆粒。本發(fā)明制劑中含抗氧劑粉末的比例不超過15％，優(yōu)選0.1-5.0％。該粉末中抗氧劑(脂溶性物質(zhì))的比例為0.2-20％，優(yōu)選0.5-10％。這意味著該粉末中99.8-80％由脂肪和油，形成顆粒的基本物質(zhì)或乳化劑，及任選加入的抗氧化抑制劑組成。當(dāng)在粉末中加入氧化抑制劑時，其優(yōu)選比例為含抗氧劑粉末的約0.5-20％。粉末中兒茶素或類似的水溶性抗氧劑的比例至少為10％。除了上述基本組分和任選添加劑外，本發(fā)明泡騰制劑還可以含有各種預(yù)定量的維生素以得到多維生素泡騰制劑。所用維生素的種類和比例如上所述。在這些維生素中，維生素A，維生素D，維生素E和β-胡蘿卜素優(yōu)選以含維生素粉末形式加到本發(fā)明制劑中，如同上述含抗氧劑粉末。理由是這種粉末可均勻地分散在冷水中(沒有懸浮或沉淀)，而且對氧化作用引起的惡化較少敏感，因為所述粉末對氧具有相當(dāng)好的屏障性質(zhì)。各種所述含維生素粉末均為商品，其中任何一種均可用于本發(fā)明。因此，本發(fā)明多維生素泡騰制劑含有符合日標(biāo)準(zhǔn)用量(RDI)的適量維生素，在此范圍可提供商業(yè)價值的產(chǎn)品并且保持所述產(chǎn)品的特性(片劑性質(zhì)，味覺等)。所述本發(fā)明多維生素制劑可以有效地提供維生素。本發(fā)明多維生素泡騰制劑的優(yōu)點在于它能夠提供較好味覺的維生素，在這方面優(yōu)于用水一起進(jìn)行維生素補(bǔ)充，并且，由于本發(fā)明制劑是干燥形式，所以能夠保持比維生素溶液更長時間的穩(wěn)定性。多種維生素組分的加入經(jīng)常會使壓片性能變壞(壓片時需要增加壓力，降低片劑硬度，延長溶解時間等)。本發(fā)明制劑的優(yōu)點還在于特定組分(如麥芽糖醇)的量可以適當(dāng)選擇，以保證最佳生產(chǎn)條件(如對壓片機(jī)的適應(yīng)性)和最佳片劑性能。本發(fā)明泡騰劑可以通過常規(guī)方法用基本組分和任選添加劑制備。常規(guī)方法包括直接干燥壓片方法和濕潤壓片方法。前者包括簡單地將起始原料混合，然后將混合物壓片；后者是將部分起始原料潤濕，然后捏揉所有起始原料，再干燥和篩滾混合物以形成顆粒，最后將顆粒壓制成片。干燥壓片方法可以很容易地進(jìn)行，但其缺點是所用組分可能彼此反應(yīng)而使片劑改性，造成片劑的長期存儲穩(wěn)定性出現(xiàn)問題。而潤濕壓片方法就沒有上述問題，它可以在低壓進(jìn)行，而不用象干燥壓片方法那樣，就可以得到相當(dāng)硬度的片劑。但是，潤濕壓片方法的缺點是給加工過程帶來一些麻煩。因此，本發(fā)明泡騰片劑可以采用一種綜合干燥和潤濕壓片方法的方法制備，該方法取決于所用組分的種類和比例。潤濕壓片方法的優(yōu)點在于壓片可以在滿足要求的低壓下用上述規(guī)定范圍內(nèi)的少量賦形劑即麥芽糖醇，山梨糖醇，麥芽糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖醇和木糖醇制備。壓片的壓力通常選擇約0.2-0.35ton/cm2，優(yōu)選約0.24-0.31ton/cm2。推薦采用上述范圍內(nèi)能使片劑硬度達(dá)到約4.0-6.6kp，優(yōu)選約4.5-5.9kp的壓力。片劑的硬度表示為使片劑破碎的壓力；用4M型Schleuniger片劑硬度儀(Schleuniger-4M)，在片劑兩側(cè)以規(guī)定的速度(1.0mm/sec)擠壓。實現(xiàn)本發(fā)明最佳方式下面給出試驗實施例和實施例以便更詳細(xì)說明本發(fā)明。實施例中的“份”均按重量分配。試驗實施例1所用賦形劑是1900mg純蔗糖或1900mg純蔗糖和麥芽糖醇的混合物(其比例分配見表1)。向所說賦形劑混合物中加入500mgL-抗壞血酸和1200mgL-酒石酸，1200mg碳酸氫鈉，適量甜味劑和多種維生素，痕量調(diào)味劑和色素。將所得混合物壓片制成有相同硬度的泡騰片樣品。對樣品進(jìn)行泡騰片劑壓片性能中麥芽糖醇的作用試驗。用KIKUSUIPDP-1測量壓片壓力；將樣品溶于140cc冷水(8℃)中以測定其溶解性。結(jié)果示于表1。表1表1說明，麥芽糖醇含量越大，使片劑具有相同硬度所用的壓力越低(可以達(dá)到的壓片低壓越成功)，而且，溶解時間越短。試驗實施例2用潤濕壓片方法制備有和試驗實施例1相同組分并有表2所示各種純蔗糖和麥芽糖醇比例的具有相同硬度的泡騰片劑。對樣品進(jìn)行泡騰片劑壓片性能中麥芽糖醇的作用試驗。用試驗實施例1相同的方法測量壓片壓力和溶解時間。結(jié)果示于表2。表2如上所示，如果片劑是用將麥芽糖醇粉末與其它組分混合并在混合物中添加粘合溶液制成顆粒的潤濕壓片方法制成，或是將麥芽糖醇(粉末或糖漿)溶解于粘合溶液的潤濕壓片方法制成，用比干燥壓片方法少的麥芽糖醇即可達(dá)到制片所期望的低壓和短溶解時間。實施例1潤濕壓片方法砂糖1900mg麥芽糖醇3mgL-抗壞血酸500mgL-酒石酸1200mg碳酸氫鈉1200mg甜味劑補(bǔ)充用維生素預(yù)定量調(diào)味劑和色素痕量全部5100mg作為維生素，下列多種維生素A-E的組合物均可使用。表3<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="807">組分ABCDE維生素A粉末0.030.060.450.20.2維生素B10.010.80.050.50.02維生素B20.030.30.20.10.03維生素B60.040.20.10.080.04維生素B120.000030.00120.00010.00030.0001泛酸0.050.80.50.40.2煙酸0.10.80.50.30.4維生素C0.10.80.50.310維生素D粉末0.010.180.10.050.02維生素E粉末0.30.81.00.50.4葉酸0.0010.080.880.010.008生物素0.0010.210.010.10.006β-胡蘿卜素粉末0.31.01.00.61.0</table></tables>多種維生素中的β-胡蘿卜素粉末是用溶解于32份植物脂肪和油中的4份β-胡蘿卜素，2份L-抗壞血酸，2份生育酚萃取物，0.9份茶萃取物(含有茶多酚)，0.1份L抗壞血酸棕櫚酸酯和作為基體物質(zhì)的阿拉伯膠和糖類(共58份)形成的基質(zhì)制備而成的。將麥芽糖醇糖漿，水和乙醇組成的制粒粒液體加到上面指定數(shù)量的抗壞血酸，酒石酸和砂糖的混合物中制成顆粒，再將其它組分與顆粒混合。0.27ton/cm2壓力下將混合物制成本發(fā)明泡騰片劑。如此得到的片劑(含有表3所示的多種維生素E)具有4.5kp的硬度和1分40秒的溶解時間。硬度和溶解時間用上述方法測定。作為穩(wěn)定性試驗的其它項目，包裝材料的溶脹性(肉眼觀察)，片劑的脫色情況(用TokyoDenshokuCo.，Ltd.生產(chǎn)的ColorAceModelTC-1色差儀檢測)和味覺變化(官能檢測)都要進(jìn)行試驗和評價。在50℃儲存2星期后發(fā)現(xiàn)包裝材料沒有任何溶脹。片劑的脫色情況為ΔE＜3，味覺變化在允許范圍之內(nèi)。實施例2-7本發(fā)明泡騰片劑用下面表4中的組分制備(表4中的數(shù)值為重量％)。實施例2-4采用直接干燥壓片方法，實施例5-7采用潤濕壓片方法。表4表3中的多種維生素A-E用于上述每個實施例。因此，在每個實施例中由多種維生素A-E分別制成5種片劑。實施例8-13本發(fā)明泡騰片劑由下面表5中的組分制備(表5中的數(shù)值為重量％)，用潤濕壓片方法并將麥芽糖醇溶解于粘合溶液。表5實施例號8910111213砂糖麥芽糖醇370.6400.2340.06370.6370.2380.06L-抗壞血酸L-酒石酸檸檬酸蘋果酸1031411101312-1013-1310-1212-516131024--碳酸氫鈉碳酸鈉碳酸鈣碳酸鉀18-30.416220.425---23---24---24---甜味劑補(bǔ)充用補(bǔ)充用補(bǔ)充用補(bǔ)充用補(bǔ)充用補(bǔ)充用多種維生素A-EA-EA-EA-EA-EA-E調(diào)味劑/色素痕量痕量痕量痕量痕量痕量全部(克/片)5.04.94.85.25.15.0</table></tables>表3中的多種維生素A-E用于上述每個實施例。因此，在每個實施例中用多種維生素A-E分別制成5種片劑。本發(fā)明工業(yè)應(yīng)用的可能性根據(jù)本發(fā)明低壓制片方法提供一種劃時代的泡騰劑，該制劑具有滿意的片劑硬度和較短的溶解時間。本發(fā)明制劑可用于食品和藥物領(lǐng)域。權(quán)利要求1.一種低壓片狀泡騰制劑，包括10-35％重量的碳酸氫鈉和/或碳酸鈉，10-70％重量的中和劑和0.02-40％重量的至少一種下列物質(zhì)麥芽糖醇，山梨糖醇，麥芽糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖醇和木糖醇。2.根據(jù)權(quán)利要求1的低壓泡騰片劑，含有麥芽糖醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的低壓泡騰片劑，進(jìn)一步含有下列數(shù)量和種類的維生素組分比例(％重量/制劑)維生素A0.0012-0.06維生素B10.002-0.4維生素B20.003-0.3維生素B60.004-0.4維生素B120.000012-0.0012泛酸0.02-1.0煙酸0.034-1.7維生素C0.1-20維生素D0.000005-0.0025維生素E0.016-1.6葉酸0.0008-0.08維生素H0.0006-0.12β胡蘿卜素0.002-0.全文摘要本發(fā)明提供一種低壓片狀泡滕制劑，其片劑硬度和溶解性能令人滿意，它包括10-35％重量的碳酸氫鈉和/或碳酸鈉，10-70％重量的中和劑和0.02-40％重量的至少一種下列物質(zhì)麥芽糖醇，山梨糖醇，麥芽糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖醇和木糖醇。文檔編號A61K9/46GK1167436SQ9619134公開日1997年12月10日申請日期1996年8月23日優(yōu)先權(quán)日1995年9月7日發(fā)明者高市晶久,岡本俊彥,松本敏明申請人:大制藥株式會社