專利名稱：吡唑-4-基-雜環(huán)基-甲酰胺化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā) 明一般地涉及吡唑-4-基-雜環(huán)基-甲酰胺化合物，其用于治療由Pim激酶(Pim-l、Pim-2和/或Pim-3)介導(dǎo)的障礙，由此可用作癌癥治療藥物。本發(fā)明還涉及組合物，更具體為包含這些化合物的藥物組合物，和單獨(dú)或組合地使用這些化合物治療各種形式的癌癥和過增殖性障礙的方法，以及使用所述化合物體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動物細(xì)胞或相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
Pim激酶是由基因Pim-l、Pim-2和Pim_3編碼的三個(gè)高度相關(guān)的絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶家族?；蛎Q源于短語莫洛尼前病毒插入(￡roviralInsertion,Moloney),小鼠莫洛尼病毒的常用整合位點(diǎn)，其中所述插入在轉(zhuǎn)基因Myc驅(qū)動的淋巴瘤模型中導(dǎo)致Pim激酶過表達(dá)和新生T-細(xì)胞淋巴瘤或腫瘤發(fā)生的急劇加速(Cuypers等(1984) Cell, vol. 37(1)pp. 141-50 ;Selten 等(1985)EMBO J.vol. 4(7)pp. 1793-8 ；van der Lugt 等(1995)EMBOJ. vol. 14 (II)pp. 2536-44 ;Mikkers 等(2002)Nature Genetics, vol. 32 (I)pp. 153-9 ；vanLohuizen 等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52)。這些實(shí)驗(yàn)揭不了與癌基因 c-Myc 的協(xié)同作用，并表明抑制Pim激酶可具有治療益處。小鼠遺傳學(xué)表明，拮抗Pim激酶可具有可接受的安全特征；Piml-/_ ;Pim-2-/-，Pim-3-/-小鼠基因敲除可存活，盡管比野生型同窩出生仔畜稍小(Mikkers等(2004)MolCell Biol vol. 24(13)ρρ· 6104-154)。所述三種基因產(chǎn)生六種蛋白同工型，其包含蛋白激酶結(jié)構(gòu)域，并明顯沒有可識別的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。全部六種同工型為組成性活性蛋白激酶，它們不需要對活性進(jìn)行翻譯后修飾，因此Pim激酶主要在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)(Qian等(2005) J BiolChem, vol. 280 (7)pp. 6130-7)。Pim激酶表達(dá)可由細(xì)胞因子和生長因子受體高度誘導(dǎo)，以及Pim是Stat蛋白(包括Stat3和Stat5)的直接轉(zhuǎn)錄祀標(biāo)。例如，Pim-I為gpl30_介導(dǎo)的 Stat3 增殖信號所需(Aksoy 等(2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano等(2000)Oncogene vol.19 (21)pp. 2548-56;Shirogane 等(1999)Immunity vol. 11 (6)pp.709-19)。Pim激酶在細(xì)胞增殖和存活途徑中平行于PI3k/Akt/mT0R信號軸起作用(Hammerman 等(2005)Blood vol. 105 (ll)pp. 4477-83)。事實(shí)上，包括 Bad 和 eIF4E_BPl的PI3k軸的數(shù)個(gè)磷酸化靶標(biāo)是細(xì)胞生長和凋亡調(diào)節(jié)子，以及也是Pim激酶的磷酸化靶標(biāo)(Fox 等(2003)Genes Dev vol. 17(15)pp. 1841-54;Macdonald 等(2006)Cell Biolvol. 7pp. I; Aho 等(2004) FEB S Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini 等(2009) Bloodvol. 114 (8) pp. 1618-27)。Pim激酶可影響細(xì)胞存活，這是由于Bad的磷酸化提高Bcl_2活性并因此促進(jìn)細(xì)胞存活。同樣，通過mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E-BPl導(dǎo)致eIF4E的抑制，從而促進(jìn)mRNA翻譯和細(xì)胞生長。另外，已經(jīng)確認(rèn)Pim-I通過磷酸化⑶C25A、p21和Cdc25C促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展(Mochizuki 等(1999) J BiolChemvol. 274(26)pp. 18659-66;Bachmann等(2006)Int J Biochem Cell Biolvol. 38(3)pp. 430-43;Wang等(2002)Biochim BiophysActa vol. 1593(I)pp. 45-55)。Pim激酶在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中與c-Myc驅(qū)動的和Akt驅(qū)動的腫瘤顯示協(xié)同作用(Verbeek 等(1991)Mol Cell Biol vol.11 (2)ρρ· 1176_9;Allen 等 Oncogene(1997)vol. 15(10)pp. 1133-41;Hammerman 等(2005)Blood vol. 105(ll)pp. 4477-83)。Pim 激酶牽涉在急性髓樣白血病(AML)(包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel_Jak2)中識別的癌基因的轉(zhuǎn)化活性中。這些癌基因在BaF3細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致Pim-I和Pim_2表達(dá)的上調(diào)，從而導(dǎo)致IL-3非依賴性生長，以及隨后的Pim抑制導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞生長停止(Adam等(2006) CancerResearch vol. 66 (7) pp. 3828-35)。在許多造血癌癥中也已經(jīng)注意到Pim過表達(dá)和失調(diào)為經(jīng)常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson等(1989)Proc NatlAcad Sci USAvol. 86 (22) pp. 8857-61) ; Cohen 等(2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5; Hiittmann等(2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82)以及多發(fā)性骨髓瘤(Claudio 等(2002) Bloodvol. 100 (6) pp. 2175-86)。Pim I已經(jīng)顯示過表達(dá)并與前列腺癌進(jìn)展有關(guān)(Cibull等(2006)J Clin Pathol vol.59 (3)pp.285-8;Dhanasekaran 等(2001)Natur e vol.412 (6849)pp. 822-6) o在小鼠模型中，Pim I表達(dá)隨著疾病進(jìn)展而提高(Kim等(2002)Proc NatlAcad Sci USAvol. 99 (5) pp. 2884-9)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，Pim-I 在具有 c_Myc 驅(qū)動的基因特征的人前列腺腫瘤樣品的亞組中是最高度過表達(dá)的mRNA (Ellwood-Yen等(2003) CancerCell vol. 4(3)pp. 223-38)。Pim_3也已經(jīng)顯示在胰腺癌和肝細(xì)胞癌中過表達(dá)并起功能性作用(Li 等(2006)Cancer Research vol. 66(13)pp. 6741-7;Fujii 等(2005)Int JCancer, vol. 114⑵pp. 209-18)。除了腫瘤學(xué)治療和診斷應(yīng)用之外，Pim激酶可在正常免疫系統(tǒng)功能中起重要作用，以及Pim抑制對于許多不同的免疫病理學(xué)可具有治療作用，包括炎癥、自身免疫性病癥、過敏癥和器官移植的免疫抑制(Aho等Expression of human Pim family genes isselectively up-regulated by cytokines promoting Thelper typel,but not T helpertype2, cell differentiation. Immunology (2005)vol. 116(l)pp. 82-8)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介導(dǎo)的障礙的吡唑-4-基-雜環(huán)基-甲酰胺化合物，其為式I化合物。式I化合物結(jié)構(gòu)為
R1
\ R2 <x
NH
ο-、
υ 、Xj及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥用鹽。各個(gè)取代基(包括R1、! 2、! 3、R4、R5、R6、R7和X)如本申請所定義。式I化合物包括化合物式la、lb、Ic和Id，分別具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽，所述式I為
2.權(quán)利要求I的選自式I的化合物及其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥用鹽，所述式I為
3.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為C1-C12烷基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為NR4R5,以及R4和R5—起形成具有3_20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2選自以下結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R2選自以下結(jié)構(gòu)
7.權(quán)利要求I的化合物，其中R2為OR40
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2選自以下結(jié)構(gòu)
9.權(quán)利要求I的化合物，其中R1和R2 —起形成具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基，所述具有3-20個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基或具有5-20個(gè)環(huán)原子的雜芳基選自以下的結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為C6-C2tl芳基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3為取代有一個(gè)或多個(gè)F的苯基。
12.權(quán)利要求I的化合物，其具有式Ia的結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其選自5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2-氟苯基)-N- (I-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)_6_苯基吡啶_2_甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-(2-氟苯基)-Ν-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1Η-吡唑_4_基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-6- (2-氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5-(3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-I-(4-(5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)氮雜環(huán)庚-4-基氨基甲酸芐基酯，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3. I. O]己-3-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮雜二環(huán)[3. I. O]己-3-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)_6_氯吡嗪-2-甲酰胺，N- (3- (6- (4-氨基哌啶-I-基)吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(I-甲基-5-鄰-甲苯基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(I-甲基-5-鄰-甲苯基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，和5-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其選自(S) -3-氨基-N- (5- (3-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (3-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-N- (5- (3-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (3-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(哌嗪-I-基)-1Η-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌嗪-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，N-(5-(1, 4- 二氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~5~氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-乙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N- (3-(哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，N- (3- (4-氨基哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氛基-2- (2, 6- 二氣苯基)-N- (I-甲基-5- (1H-批略并[3, 4_c]批P定 ~2 (3H, 3aH, 4H，5H, 6H, 7H, 7aH)-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2-氟苯基)-N-(I-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(3-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(I-異丙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-異丙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(吡咯烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(I-(吡咯烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-(環(huán)丙基甲基)-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (I-(環(huán)丙基甲基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(哌啶-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-(哌啶-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-(2-( 二甲基氨基)乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(1，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(1, 4- 二氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，N-(3-(4-氨基哌啶-I-基)-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羥基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -N- (5- (3-氨基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(5-(4-(2-氨基乙基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，N-(5-(1, 4-二氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (3-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -N- (5- (3-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(4-氨基哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-(4-( 二甲基氨基)氮雜環(huán)庚_1_基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，4- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4- (2-氨基乙基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(4-(Ν-甲基乙酰氨基)氮雜環(huán)庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (I- ( 二氟甲基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，Ν-(1Η-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，00-5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)4-(1-甲基-5-(4-(Ν-甲基乙酰氨基)氮雜環(huán)庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (I- (2-氨基乙基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-Ν-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟-4-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氟-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，N-(3-甲基-IH-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-(2-(哌啶-I-基)乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-嗎啉代乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，⑶_5_氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (2-(批咯燒~2~基)乙基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-(氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(S) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (2-(卩比咯燒~2~基)乙基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-環(huán)丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟-5-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4- ( 二甲基氨基)氮雜環(huán)庚-I-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4- ( 二甲基氨基)氮雜環(huán)庚-I-基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，5- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-N-(5-(4-乙酰氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (3- (2-氨基乙基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氟-6-苯基吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(1-甲基哌啶_4_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(四氫呋喃-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-環(huán)戊基-5-氟吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (5- ( 二甲基氨基甲?；?~2~氟苯基)-5-氟卩比唳-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-環(huán)戊烯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_ (三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~6~ (2，6- 二氟苯基)_5_氟卩比卩定-2-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(I-甲基-5-嗎啉代-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羥基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-羥基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-嗎啉代苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-氟哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4，4- 二氟哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，⑶-5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-氟卩比咯燒-I-基)-I-甲基-IH-批唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-氟卩比咯燒-I-基)-I-甲基-IH-批唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(哌啶-I-基)-1Η-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-氰基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)吡咯烷-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-((lS, 4S) -2, 5-二氮雜二環(huán)[2. 2. I]庚 _2_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(吡咯烷-3-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I -基)- I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)戊烯基噻唑-4-甲酰胺，(E) -5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-環(huán)己基乙烯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- ((3S, 4S) -3，4- 二羥基吡咯烷-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(5-( 二甲基氨基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(環(huán)己基氧基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5-(哌啶-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-(環(huán)丙基甲基)-1Η-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I -基)- I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)己烯基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)庚烯基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-乙基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-異丙基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-異丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(5-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5_氨基-2-(3-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-(哌嗪-I-基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氨基甲酰基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3- ( 二甲基氨基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，5- 二氯苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-羥基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氟-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_環(huán)己基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(3-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4，4- 二氟氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3，3- 二氟哌啶_1_基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5- (3-氧代哌嗪_1_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)戊基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-2-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-環(huán)丙基-2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-溴吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6-二氟苯基)-N-(I-甲基-5- (3-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚_1_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (3-氟哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (I-甲基-5- (4-甲基哌嗪_1_基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氟-2-羥基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(5-氰基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)庚基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氰基哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-異丙基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)丙基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)丁基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(2，3-二氫-IH-咪唑并[1，2_b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-異丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-環(huán)丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1-(環(huán)丙基甲基)-1Η-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(5-氯-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-5-氨基-2-(3-(3-(氨基甲基)吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (3- (3-氨基吡咯烷-I-基)苯基)-N- (I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-6-溴-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-(哌啶-I-基)苯基)吡啶_2_甲酰胺，5-氨基_2-(2，6- 二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(1，4-氧氮雜環(huán)庚-4-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(5-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4- (2-羥基乙基)哌嗪_1_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-5-氨基-2-(3-(3-羥基吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-嗎啉代苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺，(R)-5_氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-Ν-(1-甲基-5-(4-(甲基氨基)氮雜環(huán)庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-Ν-(1-甲基-5-(4-(甲基氨基)氮雜環(huán)庚-I-基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-(吡咯烷-I-基)苯基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺，3-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-6-(3-(哌嗪-I-基)苯基)吡啶_2_甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5-(氮雜環(huán)庚-4-基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-(哌啶-4-基)乙基)_2，3- 二氫-IH-咪唑并[I, 2-b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6_ 二氟苯基)-N-(5-((3aR, 6aS)-六氫卩比咯并[3，4_c]批咯-2 (IH)-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(l-甲基-5-(甲基(哌啶-4-基)氨基)_1Η_吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)戊烯基噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)己烯基噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-環(huán)庚烯基噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- ((Is, 4s) -4-氨基環(huán)己基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(S)-3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-I-基)苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，(R)-3_氨基-6-(3-(3-氨基哌啶-I-基)苯基)-N-(I-甲基-IH-吡唑_4_基)吡啶-2-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺，(R) -3-氨基-6-(3-(3-氨基吡咯烷-I-基)苯基)-Ν-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5-((順式-3-氨基環(huán)己基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(5-(4-(2，4- 二甲氧基芐基氨基)環(huán)己基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(哌啶-4-基甲基)-2，3- 二氫-IH-咪唑并[I, 2-b]吡唑-7-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (3-氨基丙基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，5- 二氯苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-(5-氨基_4，4- 二氟氮雜環(huán)庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(5-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-氟乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-(氨基甲基)哌啶-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟-3-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氰基苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氟-2-羥基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氰基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_5_氟-6- (2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，5-氨基-N- (5- ((Ir，4r) -4-氨基環(huán)己基氨基)+甲基-IH-吡唑-4-基)~2~ (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羥基環(huán)己基)_1_甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-((反式-3-氨基環(huán)己基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-芐基-IH-吡唑-4-基)-2-(2, 6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-乙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-環(huán)丙基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1-(環(huán)丙基甲基)-1Η-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(l-(3-氨基丙基)-2，3-二氫-IH-咪唑并[I, 2-b]吡唑-7-基)-2-(2，6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2-氟苯基)嘧啶-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-氨基環(huán)己基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-N- (5-(氮雜環(huán)庚-4-基氨基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (2-(氨基甲基)嗎啉代)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (5-氯-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-溴-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(S) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羥基氮雜環(huán)庚_1_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N- (5- (4-羥基氮雜環(huán)庚_1_基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5- (4-羥基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_ (吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，3- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-(反式-3-氨基環(huán)己基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N- (5-(順式-3-氨基環(huán)己基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)_2_ (吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N-(5-(4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-1_甲基-IH-吡唑-4-基)-2-(2-氟-3-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-環(huán)丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，(R) -5-氨基-N- (5- (4-氨基氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-2- (3-乙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-N-(I-(2，2- 二氟乙基)-IH-吡唑-4-基)-2- (2，6- 二氟苯基)噻唑_4_甲酰胺，5-氨基-2- (2，6- 二氟苯基)-N-(I-丙基-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，5-氨基-2-(2，6- 二氟苯基)-N-(I-(2-羥基乙基)-IH-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，N-(5-(1, 4- 二氮雜環(huán)庚-I-基)-I-甲基-IH-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，和3-氛基-6- (2-氣苯基)-N- (I-甲基 _5_ (1H-卩比略并[3，4_c]卩比唳 ~2 (3H, 3aH, 4H, 5H,6H, 7H, 7aH)-基)-IH-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
16.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
17.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物用于治療癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)障礙以及由Pim激酶介導(dǎo)的障礙中的用途。
18.治療疾病或障礙的方法，所述方法包括向患有疾病或障礙的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，所述疾病或障礙選自癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)障礙，和由Pim激酶介導(dǎo)的疾病或障礙。
19.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物,其用于治療選自以下的疾病或障礙癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)障礙，和由Pim激酶介導(dǎo)的疾病或障礙。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述疾病或障礙為癌癥。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中所述癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌以及膽道癌、腎癌、胰腺癌、髓樣障礙、淋巴瘤、毛細(xì)胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、霍奇金癌、白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、肝和肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤/膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、腎和腎盂癌癥、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細(xì)胞白血病、髓樣白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和絨毛狀結(jié)腸腺瘤。
22.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)障礙的藥物中的用途，其中所述藥物介導(dǎo)Pim激酶。
23.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的吡唑-4-基-雜環(huán)基-甲酰胺化合物，包括其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥用鹽，其中X為噻唑基、皮考啉基、吡啶基、嘧啶基或氟-吡啶基環(huán)，其可用于抑制Pim激酶，和用于治療障礙如由Pim激酶介導(dǎo)的癌癥。披露了使用式I化合物體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動物細(xì)胞中的所述障礙或相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
文檔編號A61K31/4155GK102933572SQ201180028158
公開日2013年2月13日 申請日期2011年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月7日
發(fā)明者王曉晶 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司