專利名稱：吲哚類衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抑制甾類5α-還原酶活性的吲哚衍生物。
更具體地，本發(fā)明涉及吲哚類化合物，它們的制備及其作為睪酮-5α-還原酶抑制劑的應用。
雄性激素類甾族激素，包括睪酮，它引起雄性和雌性在身體特征上的差異。在所有產生雄性激素的器官中，睪丸產生這類激素的量最大。在體內過量產生這類激素會導致許多不良的身體現(xiàn)象和疾病狀態(tài)，如普通粉刺、脫發(fā)、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大和男性型禿發(fā)。
由睪丸分泌的主要的雄性激素是睪酮，它是存在于雄性血漿中的主要的雄性激素。在某些器官如前列腺和皮脂腺中，雄性激素活性的主要介質是5α-還原的雄性激素。因此，睪酮是5α-二氫睪酮的前激素，后者是通過睪酮5α-還原酶的作用在上述器官中形成的。因此，在許多疾病狀態(tài)中高水平的二氫睪酮的存在已使人們的注意力集中在睪酮5α-還原酶抑制劑的合成上。
睪酮5α-還原酶抑制劑也可用于治療人的前列腺癌。
EP-A-0458207公開了某些吲哚衍生物，它們具有抑制睪酮5α-還原酶的活性。
本發(fā)明提供了下式化合物及其可藥用的鹽
式中，X為O、NH、N(C1-C4)烷基、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或亞炔基可任意地被C1-C4烷基或芳基取代;
Y為被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亞烷基;
R為H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素和CF3;
R6、R7和R8之一為C1-C15烷基或式-Z(C1-C15烷基)、-Z(芳基)或-Z(C3-C7環(huán)烷基)的基團，所述的烷基可任意地被O、S(O)q、NH或N(C1-C6烷基)間斷，并且所述烷基和所述-Z(C1-C15烷基)基團中的烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，R6、R7和R8中的余者以及R5和R9各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和鹵代(C1-C4烷基);
R10是COOH、COOR11或CONR12R13;
R11是生物不穩(wěn)定的成酯基團;
R12和R13各自獨立地選自H和C1-C4烷基;
Z為O、S(O)q、NH或N(C1-C6烷基);
q為0、1或2;及在X、R6、R7和R8的定義中所用的“芳基”是指被下述基團任意地取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、OH、鹵素、CF3、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6鏈烷酰氨基、C2-C6鏈烷?；虮交?br> 含有三個或多個碳原子的烷基、鹵代烷基、鏈烯基和烷氧基及含有四個或多個碳原子的鏈烷酰氨基和鏈烷?；梢允侵辨溁蛑ф湹?。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“生物不穩(wěn)定的成酯基團”在藥物化學中的意義為形成酯的基團，這種酯在體內很容易裂解釋放出R10為COOH的式(Ⅰ)的相應的酸。許多這類酯基是已知的，例如，在青霉素領域或在血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑抗高血壓劑的情形中。
R10為CO2(C1-C6烷基)的式(Ⅰ)的酯本身是甾類5α-還原酶抑制劑，但是，通常當R10為COOR11時，這類化合物用作前藥以便在口服之后在體內提供R10為COOH的式(Ⅰ)化合物。這些酯也可用作制備R10為COOH的式(Ⅰ)化合物的中間體。
可以通過在體外或體內的常規(guī)的酶水解研究來評估任何特定的成酯基團對此應用的適宜性。
合適的生物不穩(wěn)定的成酯基團的實例有烷基(如C1-C6烷基)、鏈烷酰氧基烷基(包括其烷基、環(huán)烷基或芳基取代的衍生物)、芳基羰氧基烷基(包括其芳基取代的衍生物)、芳基、芳烷基、2，3-二氫化茚基和鹵代烷基其中鏈烷酰基具有2至8個碳原子，烷基具有1至8個碳原子，它們可以是直鏈或支鏈的，芳基為苯基或萘基，二者都可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素任意地取代。
除了C1-C6烷基，其它生物不穩(wěn)定的成酯基團的具體實例有芐基、1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基、2-乙基丙酰氧基甲基、1-(2-乙基丙酰氧基)乙基、1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙基、α-苯甲酰氧基芐基、1-(苯甲酰氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基、1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基和2，3-二氫化茚-5-基。
式(Ⅰ)化合物的可藥用的鹽是其酸加成鹽及其堿鹽。
合適的酸加成鹽是由可形成無毒鹽的酸形成的，實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
合適的堿鹽是由可形成無毒鹽的堿形成的，實例有鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅和二乙醇胺鹽。
關于合適的鹽的綜述參見Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
在上述與本發(fā)明有關的定義中優(yōu)選地，X為O、NH、C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基。
更優(yōu)選地，X為O、NH、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基。
最優(yōu)選地，X為亞甲基。
優(yōu)選地，Y為C1-C6亞烷基。
最優(yōu)選地，Y為亞丙基。
優(yōu)選地，R為H或C1-C4烷基。
最優(yōu)選地，R為H。
優(yōu)選地，R1、R2、R3和R4各為H。
優(yōu)選地，R6、R7和R8之一為-O(C1-C15烷基)，所述的-O(C1-C15烷基)中的烷基可任意地被芳基取代，R6、R7和R8中的余者以及R5和R9各為H。
更優(yōu)選地，R6、R7和R8之一為-OCH2(芳基)或-OCH2(C1-C4烷基)(芳基)，R6、R7和R8中的余者以及R5和R9各為H。
最優(yōu)選地，R7為-OCH2(CH3)(芳基)，R5、R6、R8和R9各為H。
優(yōu)選地，R10為COOH或COOR11。
最優(yōu)選地，R10為COOH。
優(yōu)選地，R11為C1-C6烷基。
最優(yōu)選地，R11為乙基。
優(yōu)選地，Z為O。
優(yōu)選地，“芳基”是指被1至3個取代基任意取代的苯基，更優(yōu)選地，是指被1或2個取代基任意取代的苯基，最優(yōu)選地，是指被一個取代基任意取代的苯基。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面;“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、硝基或苯基任意取代的苯基;更優(yōu)選地，是指被正丙基、異丁基、甲氧基、氯、CF3、硝基或苯基任意取代的苯基;更為優(yōu)選地，也是指苯基、4-正丙基苯基、4-異丁基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基或4-苯基苯基;最優(yōu)選地，是指4-異丁基苯基。
式(Ⅰ)化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子和/或一個或多個鏈烯基，因此，它可以兩種或多種立體異構體形式存在。本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的單個的立體異構體及其混合物。非對映異構體或順反異構體的分離可以通過常規(guī)方法進行，例如，通過對式(Ⅰ)化合物或其合適的鹽或衍生物的立體異構的混合物進行分級結晶、層析或HPLC層析。式(Ⅰ)化合物的單個的對映體也可以由相應的旋光純中間體來制備，或通過拆分來得到，如用合適的手性載體通過對外消旋體進行HPLC層析，或通過非對映異構體鹽的分級結晶來得到，該非對映異構體鹽是通過外消旋體與合適的旋光酸或堿反應而形成的。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物的實例是(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯乙?；尺胚?1-基)丁酸，(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-〔2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯乙?；尺胚?1-基)丁酸，及其可藥用的鹽。
本發(fā)明提供的式(Ⅰ)化合物可以通過下列方法制備1)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式酯的裂解來制備，
其中R14為合適的成酯基團，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。
可被裂解生成相應的羧酸的許多合適的成酯基團為技術人員已知，參見，如T.W.Greene和P.G.Wuts的“有機合成中的保護基”，Wiley-Interscience(第2版，1991)。
當R14為可通過水解而除去的成酯基團，如C1-C6烷基或如前面所定義的供選擇的生物不穩(wěn)定的成酯基團時(即R10為COOR11的式(Ⅰ)化合物)，水解可以在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的無機酸或適宜的無機堿的水溶液。水解優(yōu)選在堿性條件下進行。
在一個典型的方法中，將式(Ⅱ)的酯在適宜的有機助溶劑如四氫呋喃或C1-C4鏈烷醇如甲醇的存在下，用適宜的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液處理。通常，水解在室溫至回流溫度下進行，優(yōu)選在室溫下進行。得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
當R14為可通過還原而除去的成酯基團如芐基時，還原可以通過用如鈀/炭為催化劑催化氫化來進行。
2)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過水解其中R10為CONR12R13，X、Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義的式(Ⅰ)化合物來制備。
水解在室溫至回流溫度下，在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的無機酸如鹽酸或硫酸或適宜的無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。當使用堿性水解條件時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
3)式(Ⅰ)化合物(R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的水解來制備。
其中X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，R15為H或C1-C4烷基。
水解在室溫至回流溫度下，在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的酸如鹽酸或醋酸或適宜的無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。當使用堿性水解條件時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
4)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的水解來制備，
其中X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。
水解在室溫至回流溫度下，在酸性或堿性條件下進行，例如，用適宜的酸如鹽酸或硫酸或適宜的無機堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。當使用堿性水解條件時，任意地可以存在過氧化氫，而且得到的產物也為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
5)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的酸性水解來制備，
其中X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，R16和R17一起代表亞乙基，所說的亞乙基可以被苯基或C1-C4烷基(優(yōu)選甲基)任意取代。優(yōu)選地，R16和R17一起代表-CH2C(CH3)2-。
水解可以用適宜的酸如鹽酸的水溶液，在室溫至回流溫度下進行。
6)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONH2，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅳ)化合物(其中X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的部分水解來制備。水解可以用濃硫酸在0℃至室溫下進行。
7)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，X、Y、R、R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式R11OH的醇(其中R11如前面對此方法所定義)與式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)進行酯化反應來制備。
該反應可以在經典的酯化條件下進行，如用過量的醇并用酸催化，例如用硫酸或對甲苯磺酸，在室溫至回流溫度下進行。反應過程中產生的水可以通過共沸蒸餾而除去，或通過使用脫水劑或分子篩而除去。
酯化也可以通過酸與醇在脫水劑存在下發(fā)生反應來進行，脫水劑有如二環(huán)己基碳二亞胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦(參見O.Mitsunobu，Synthesis.1981，1)。
或者，酯化可如下進行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接著使活性酯或酰咪唑與式R11OH醇就地反應?；钚怎タ梢酝ㄟ^羧酸與1-羥基苯并三唑在合適的脫水劑如1-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，在室溫下進行反應來形成。酰咪唑可以通過羧酸與1，1′-羰基二咪唑在合適的溶劑如二氯甲烷中在室溫下進行反應來形成。
8)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，X、Y、R、R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物與式R11OH的醇(其中R11如前面對此方法所定義)反應進行制備，
其中，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z1為合適的離去基團，如氯或溴。
該反應在酸接受體如吡啶的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫下進行。
9)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，X、Y、R、R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的堿鹽(即羧酸鹽堿鹽)與式R11Z2化合物(其中R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z2為合適的離去基團，如鹵素，優(yōu)選溴或碘，或對甲苯磺酰氧基)反應來制備。
優(yōu)選的用于該方法的式(Ⅰ)化合物的堿鹽為鈉鹽和鉀鹽。該反應在合適的溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在室溫至回流溫度下進行。
10)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，X、Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)與式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面對該方法所定義)在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺的存在下反應來制備。該反應可以在合適的有機溶劑如二氯甲烷中，在室溫至回流溫度下進行。
或者，該反應可以如下進行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接著使活性酯或酯咪唑與式R12R13NH的胺就地反應。用于制備活性酯或酰咪唑的合適的方法已描述在方法(7)中。
11)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，X、Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅵ)化合物(其中X、Y、R、R1～R9和Z1如前面對式(Ⅵ)化合物所定義)與式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面對該方法所定義)反應來制備。該反應可在酸接受體如吡啶的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫下進行。
12)式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，X、Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅱ)化合物與式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面對此方法所定義)反應來制備，在式(Ⅱ)中，R14為合適的成酯基團如C1-C6烷基或是供選擇的如上所定義的生物不穩(wěn)定的成酯基團(即R10為COOR11的式(Ⅰ)化合物)，或是對硝基苯基，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。該反應可以在合適的溶劑如C1-C4鏈烷醇中，在室溫至回流溫度下進行。該反應通常用過量的胺并在封閉反應器中進行。
13)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH或CONR12R13，X為C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基、C2-C4亞炔基，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基可任意地被C1-C4烷基或芳基取代，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的酸性水解來制備，
其中X、Y、R和R1～R9如前面對此方法所定義，R18和R19各自為C1-C4烷基，或一起代表C2-C3亞烷基，所述亞烷基可被C1-C4烷基任意取代，R20為-OH、-OR21(其中R21是可通過水解而除去的合適的成酯基團，如C1-C6烷基或供選擇的如上所定義的生物不穩(wěn)定的成酯基團)、或NR12R13(其中R12和R13如前面對該方法所定義)。水解可以用合適的酸如鹽酸或對甲苯磺酸在水存在下進行。
式(Ⅶ)化合物如下制備，即通過式(Ⅷ)化合物(其中X、R和R1～R9如前面對此方法所定義)與相應的醇在酸性條件下發(fā)生反應，首先形成相應的縮酮(例如，參見T.W.Greene和P.G.Wuts“有機合成中的保護基”，Wiley-Interscience(第2版，1981))，然后按照與方法(14)中所述的對式(Ⅷ)化合物的烷基化的方法類似的方法，將此縮酮N-烷基化。
14)所有的式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)都可以通過下式化合物(其中X、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的堿鹽(即N-去質子形式)與式Z3-Y-COOR22或Z3-Y-CONR12R13的化合物或與式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽(若合適)的烷基化作用來制備，其中Y、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z3為離去基團，例如，鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基，R22是前面對R11定義的生物不穩(wěn)定的成酯基團，優(yōu)選的式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽是堿金屬和堿土金屬鹽，例如，鈉和鉀鹽。優(yōu)選的式(Ⅷ)化合物的堿鹽是堿金屬鹽，例如，鈉和鉀鹽。
該反應如下進行用合適的堿如氫化鈉使式(Ⅷ)化合物先去質子化，然后將所得陰離子與式Z3-Y-COOR22、Z3-Y-CONR12R13化合物或與式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽(若需要)反應。反應可以在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在0℃至回流溫度并且優(yōu)選在約室溫下進行。反應也可以用碳酸鉀作為堿，在2-丁酮溶劑中，在大約溶劑的回流溫度下進行。
或者，該反應可以在相轉移條件下進行，其中合適的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
當需要R10為COOH的式(Ⅰ)化合物時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
15)所有式(Ⅰ)化合物(其中X為C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基和亞炔基可任意地被C1-C4烷基或芳基取代，Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的制備都可以通過下式吲哚
或當R為OH時，其堿鹽，或下式吲哚的堿鹽
其中Y、R和R1～R4如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，R23為OR24或NR12R13，其中R24為如上對R11所述的生物不穩(wěn)定的成酯基團，R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，與下式化合物進行?；磻獊磉M行，
其中X和R5～R9如前面對此方法所定義，Z4為離去基團，例如鹵素，優(yōu)選氯，并且，當R不是OH時?；磻诼芬姿顾岽嬖谙逻M行，而當R是OH時?；磻扇芜x地在路易斯酸存在下進行。合適的路易斯酸包括氯化鋁和氯化二乙基鋁。
該反應可以在合適的溶劑如甲苯中，在室溫至回流溫度下進行。
優(yōu)選的式(Ⅹ)吲哚的堿鹽是堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉和鉀鹽。
當需要R10為COOH的式(Ⅰ)化合物時，得到的產物為堿鹽，可在后處理步驟中通過酸化將堿鹽轉化為羧酸。
當需要R為OH的式(Ⅰ)化合物時，式(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物必須為烯醇鹽形式。因此，其中R為OH的式(Ⅸ)吲哚或其中R為OH的式(Ⅹ)吲哚的堿鹽應當先用一當量合適的堿如氫氧化鈣處理，形成烯醇鹽，然后任選地在路易斯酸存在下將此烯醇鹽用式(Ⅺ)化合物?；?。在后處理步驟中引入酸化步驟則得到其中R為OH的式(Ⅰ)化合物。
16)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X為O、NH、N(C1-C4烷基)或C1-C4亞烷基，所述亞烷基可任意地被C1-C4烷基或芳基取代，Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的氧化裂解來制備，
其中Z5是-CH＝CH2、-CH＝CH(C1-C4烷基)、-CH＝C(C1-C4烷基)2或-C≡CH，X、Y、R和R1～R9如前面對此方法所定義。
該反應可以通過臭氧分解或通過用高錳酸鉀水溶液處理來進行。
17)式(Ⅰ)化合物(其中X為O，R10或為COOR11或為CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(ⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅣ)的酚進行酯化反應制備，可以使用與在方法(7)中所述的任何一種酯化方法相似的方法，
其中Y、R、R1～R4、R11、R12和R13如前面對該方法所定義，
其中R5～R9如前面對該方法所定義。
18)式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R1～R9如前面在方法(17)中對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(ⅩⅤ)化合物與其中R5～R9如前面對該方法所定義的式(ⅩⅣ)的酚反應制備，
其中Y、R、R1～R4、R11、R12和R13如前面對該方法所定義，Z6為離去基團如氯或碘。該反應可以在酸接受體如吡啶存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，于0℃至室溫下進行。
19)式(Ⅰ)化合物(其中X為NH或N(C1-C4烷基)，R10或為COOR11或為CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過其中Y、R、R1～R4、R11、R12和R13如前面對該方法所定義的式(ⅩⅢ)化合物或其活性酯或酰咪唑與式(ⅩⅥ)的胺反應制備，
其中R24為H或C1-C4烷基，R5～R9如前面對該方法所定義。該反應在合適的脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺存在下，在合適的有機溶劑如二氯甲烷中，于室溫至回流溫度下進行。
或者，該反應可以如下進行，即先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，然后使活性酯或酰咪唑就地地與胺進行反應，形成活性酯或酰咪唑的合適的方法描述在方法(7)中。
20)式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R1～R10如前面在方法(19)中對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過其中Y、R、R1～R4、R11、R12和R13如前面對該方法所定義，而Z6如前面對式(ⅩⅤ)化合物所定義的式(ⅩⅤ)化合物與其中R5～R9和R24如前面對式(ⅩⅥ)的胺所定義的式(ⅩⅥ)的胺反應制備。該反應可以在酸接受體如吡啶存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，于0℃至室溫下進行。
21)式(Ⅰ)化合物(其中X為NH或N(C1-C4烷基)，R10為COOH或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(ⅩⅦ)化合物或其堿鹽與其中R5～R9如前面對該方法所定義、R24如前面對式(ⅩⅥ)化合物所定義的式(ⅩⅥ)的胺反應制備，
其中，Y、R、R1～R4、R12和R13如前面對該方法所定義，R25為合適的成酯基團如C1-C4烷基或對硝基苯基。
該反應可以在合適的溶劑如C1-C4鏈烷醇中于室溫至回流溫度下進行。
22)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過下式化合物的氧化來制備，
其中X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義。用于此目的的合適的氧化劑是三氧化鉻/吡啶。
23)式(Ⅰ)化合物(其中X為被C1-C4烷基或芳基任意地取代的C2-C4亞烷基，Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅰ)化合物(其中X為C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述亞烯基或亞炔基可以任意地被C1-C4烷基或芳基取代，Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)的還原來制備。
還原可以在室溫至回流溫度下，在1～5個大氣壓(1.01×105～5.07×105Pa)下，在合適的溶劑如乙醇或乙酸乙酯中，在合適的催化劑如鈀/炭存在下，用氫來進行。
24)式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一為式-Z(C1-C15烷基)或-Z(C3-C7環(huán)烷基)的基團，所述-Z(C1-C15烷基)的烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)取代，Z為O、S、NH或N(C1-C6烷基)，R6、R7和R8的余者及R5、R9、X、Y、R、R1～R4、R10和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(ⅩⅨ)化合物或其堿鹽與式R31Z8化合物反應來制備，
其中R27、R28和R29之一為式-Z7-H基團，其中Z7為O、S、NH或N(C1-C6烷基)，R27、R28和R29的余者如前面對該方法中R6、R7和R8的余者所定義，R26和R30如前面對該方法中R5和R9所定義，X、Y、R、R1～R4和R10如前面對該方法所定義;在式R31Z8中，R31為C1-C15烷基或C3-C7環(huán)烷基(適當時)，所述烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，其中“芳基”和Z如前面對該方法所定義，Z8為合適的離去基團如鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。
優(yōu)選的式(ⅩⅨ)化合物的堿鹽為鈉和鉀鹽。
當Z7為O或S時，反應最好用式(ⅩⅨ)化合物的堿鹽(即酚或硫酚的堿鹽)來進行，堿鹽可以在0℃至回流溫度下，在合適的溶劑如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中用合適的堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉就地地從相應的式(ⅩⅨ)的酚或硫酚產生。
當Z7為NH或N(C1-C6烷基)時，可以在合適的有機溶劑如二氯甲烷中在另外的酸接受體如吡啶存在下使式(ⅩⅨ)化合物與式R31Z8化合物反應。
25)式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11或CONR12R13，R6、R7和R8之一為式-O(C1-C15烷基)、-O(芳基)或-O(C3-C7環(huán)烷基)的基團，所述-O(C1-C15烷基)的烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，R6、R7和R8的余者及R5、R9、X、Y、Z、R、R1～R4、R11、R12、R13和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(ⅩⅨ)化合物與式R32OH化合物反應來制備。在式(ⅩⅨ)中，R27、R28和R29之一為OH，R27、R28和R29的余者及R26和R30如前面在方法(24)中對式(ⅩⅨ)化合物所定義，X、Y、R、R1～R4和R10如前面對該方法所定義;在式R32OH中，R32為C1-C15烷基、芳基或C3-C7環(huán)烷基(適當時)，所述烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，其中“芳基”和Z如前面對該方法所定義。反應在合適的脫水劑如偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦存在下進行。反應可以在合適的溶劑如四氫呋喃中在室溫或回流溫度下進行。
26)式(Ⅰ)化合物(其中，X為CH(C1-C4烷基)，R10為COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)可以通過式(Ⅰ)化合物的堿鹽(其中X為CH2，Y、R和R1～R13如前面對該方法所定義)與式(C1-C4烷基)Z9的化合物(其中Z9為合適的離去基團如鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘，甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基)進行烷基化反應來制備。
優(yōu)選的用于該方法的式(Ⅰ)化合物的堿鹽為鈉和鉀鹽。
該反應可以如下進行，即先在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至室溫下，使其中X為CH2的式(Ⅰ)化合物與合適的堿如氫化鈉反應，然后就地地用式(C1-C4烷基)Z9的化合物對所形成的堿鹽進行烷基化。
用于上述方法中的所有的反應及新的起始原料的制備都是常用的，其操作或制備所需的合適的反應劑和反應條件以及用于分離所需產物的方法參照在先文獻及本文的實施例和制備例是為本領域技術人員所熟知的。
式(Ⅰ)化合物的可藥用的鹽可以通過將式(Ⅰ)化合物溶液與所需酸或堿(若合適)的溶液混合在一起而很容易地進行制備。鹽可以自溶液中沉淀出來并被過濾收集或通過蒸發(fā)溶劑而回收。
式(Ⅰ)化合物是甾類5α-還原酶抑制劑，因此，它們可用于治療或預防疾病或病態(tài)，如普通粉刺、脫發(fā)、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大和男性型禿發(fā)。
某些式(Ⅰ)化合物也可用于治療人的前列腺癌。
用大鼠或人的前列腺組織可以在體外測試式(Ⅰ)化合物對甾類5α-還原酶的抑制活性。
用雄性大鼠的腹側前列腺組織測試式(Ⅰ)化合物抑制大鼠的甾類5α-還原酶的能力。在測定對大鼠前列腺的5α-還原酶的抑制能力中，使用下列方法將大鼠前列腺切成小碎片。用Brinkman Polytron(Kinematica GmBH，Luzern)使該組織在緩沖液A(20mM磷酸鈉，pH 6.5 的緩沖液，其中含有0.32M蔗糖和1mM二硫蘇糖醇)中勻化，然后用電動(1000 rpm)Potter Elvehjem(特氟隆-玻璃)勻漿器勻化。離心(105，000G)60分鐘得到前列腺顆粒體。將此顆粒在4倍體積緩沖液A中洗滌并離心(105，000G)。用上述電動Potter Elvenjem勻漿器使得到的顆粒懸浮在緩沖液A中(每克初始用的前列腺組織用1ml緩沖液)。該顆粒懸浮液以1ml樣品貯存在-70℃下。
將下列組分加入試管中使其溶于緩沖液B(40mM磷酸鈉緩沖液，pH 6.5)500μl〔3H〕-睪酮(1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevemage，U.K.)，100μl 0.5 mM NADPH，溶于5μl二甲亞砜中的式(Ⅰ)化合物和緩沖液B，得到最終反應體積為1ml。將該混合物溫熱至37℃，通過加入等分試樣的前列腺顆粒懸浮液使反應開始。將反應混合物在37℃下保溫30分鐘，然后通過與加入的2ml乙酸乙酯劇烈混合使反應停止，其中乙酸乙酯中含有睪酮和5α-二氫睪酮各20μg作為載體。離心(2000G)10分鐘分離水層和有機層。將有機層轉移到第二個試管中并在氮氣氛下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于50-80μl無水乙醇中，將其點樣在硅膠60 F 254 TLC 板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在氯仿∶丙酮(185∶15)中展開。
在底物(睪酮)和產物(5α-二氫睪酮)譜帶中的放射化學含量是用RITA Radio TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定的。計算轉化為5α-二氫睪酮的回收的放射性標記的百分數，并用其確定酶活性。進行所有的保溫反應，以使不超過15%的底物(睪酮)轉化為產物。
用計算機使實驗得到的一系列抑制劑濃度數據適合于S形劑量-響應曲線，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出抑制50%5α-還原酶活性的化合物濃度(IC50)。
用增生的人的前列腺組織測試式(Ⅰ)化合物抑制人的甾類5α-還原酶的能力。在測定對人的前列腺的5α-還原酶的抑制能力中，使用下列方法在液氮中用鋼制研缽和研棒將冷凍的人的前列腺組織研碎。用Ultra-Turrax(Janke和Kunkel GmBH & Co.，Staufen i.BR.，Germany)將該粉末狀組織在4倍體積的緩沖液A(20 mM 磷酸鈉，pH 6.5，含0.32M蔗糖，1mM二硫蘇糖醇和50μM NADPH)中勻化。將此勻漿離心(500G)5分鐘以除去大顆粒組織，然后將上清液離心(100，000G)1小時。用Ultra-Turrax勻漿器將得到的顆粒分散在緩沖液A中(每克初始用的前列腺組織用1ml緩沖液)。然后將這種顆粒制備物通過2層干酪包布過濾，將濾液以1ml樣品貯存在-70℃下。
將下列組分加入試管中使其溶于緩沖液B(20 mM檸檬酸鹽磷酸鹽緩沖液，pH 5.2)500μl〔3H〕-睪酮(1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl NADPH 再生體系(5 mM NADPH，50 mM 葡萄糖6-磷酸酯，每毫升葡萄糖6-磷酸酯脫氫酶5個單位)，溶于5μl二甲亞砜中的式(Ⅰ)化合物和緩沖液B，得到最終反應體積為1ml。將該混合物溫熱至37℃，通過加入等分試樣的前列腺顆粒懸浮液使反應開始。將反應混合物在37℃下保溫30分鐘，然后通過與加入的2 ml 乙酸乙酯劇烈混合使反應停止，其中乙酸乙酯中含有的睪酮和5α-二氫睪酮各20μg作為載體。離心(2000G)10分鐘使水層和有機層分離。將有機層轉移到第二個試管中并在氮氣氛下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于50-80μl無水乙醇中，將其點樣在硅膠60 F 254 TLC板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在氯仿∶丙醇(185∶15)中展開。
在底物(睪酮)和產物(5α-二氫睪酮)譜帶中的放射化學含量是用RITA Radio TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定的。計算轉化為5α-二氫睪酮的回收的放射性標記的百分數，并且其確定酶活性。進行所有的保溫反應以使不超過15%的底物(睪酮)轉化為產物。
用計算機使實驗得到的一系列抑制劑濃度數據適合于S形劑量-響應曲線，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出抑制50%5α-還原酶活性的化合物濃度(IC50)。
用細胞系DU 145 和HPC 36M測試式(Ⅰ)化合物抑制人的前列腺癌中甾類5α-還原酶活性的能力。在測定對5α-還原酶的抑制能力中，使用下列方法使人的前列腺癌細胞系在含有5%血清的Dulbecco′sModified Eagles培養(yǎng)基(DMEM)中生長。通過離心從其中回收細胞，在不含血清的DMEM中洗滌，并將其以5-10×106個細胞/ml的濃度懸浮在不含血清的培養(yǎng)基中。
將下列組分加入試管中溶在乙醇中的10μl〔3H〕-睪酮(1μ Ci，20 pmol)(Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)和5μl式(Ⅰ)化合物的乙醇溶液。在氮氣氛下蒸發(fā)乙醇，將睪酮和化合物再溶于含0.25μmol NADPH的0.25 ml不含血清的培養(yǎng)基中。將混合物溫熱至37℃，通過加入0.25 ml細胞懸浮液(1.2-2.5×106個細胞)開始反應。反應混合物在37℃下保溫2小時，然后通過與加入的1.5 ml 乙酸乙酯劇烈混合使反應停止，其中乙酸乙酯中含有睪酮和5α-二氫睪酮各20μg作為載體。離心(2000G)10分鐘使水層和有機層分離。將含有睪酮及其代謝產物的有機層轉移到第二個試管中，在氮氣氛下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于50-80μl無水乙醇中，將其點樣在硅膠60 F 254 TLC板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在二氯甲烷∶丙酮(185∶15)中展開。
在底物(睪酮)和產物(5α-二氫睪酮)譜帶中的放射化學含量是用RITA Radio TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定的。計算轉化為5α-二氫睪酮的回收的放射性標記的百分數，并用其確定酶活性。進行所有保溫反應以使不超過15%的底物(睪酮)轉化為產物。
用計算機使實驗得到的一系列抑制劑濃度數據適合于S形劑量-響應曲線，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出抑制50%5α-還原酶活性的化合物濃度(IC50)。
對于人的應用，式(Ⅰ)化合物可以單獨給藥，但是通常是與藥物載體混合在一起給藥，藥物載體的選擇是按照指定的給藥途徑和一般的藥學實踐來確定的。例如，式(Ⅰ)化合物可以含有如淀粉或乳糖的賦形劑的片劑形式，或以單獨或與賦形劑混合制成的膠囊劑或卵狀小體形式，或以含有調味劑或著色劑的酏劑、溶液或懸浮液形式口服給藥。式(Ⅰ)化合物可以非經腸道通過注射給藥，例如，通過靜脈、肌內或皮下注射。對于非腸道給藥，最好使用無菌水溶液形式，其中含有其它物質如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。
對于給病人口服和非腸道給藥，式(Ⅰ)化合物的日劑量為0.01至20mg/kg(作為單次劑量或分次劑量服用)，優(yōu)選0.1至10mg/kg，只有治療人的前列腺癌時，可以使用多達20mg/kg的劑量。因此，化合物的片劑或膠囊劑將含有1mg至0.5g活性化合物，以適用于一次給藥或在某些時候分兩次或多次(若適當的話)給藥。在任何情況下均應由醫(yī)生決定最適于特定病人的實際劑量，該劑量將隨著具體病人的年齡、體重和反應而變化。上述劑量是典型的平均情況;當然，可以存在具有應用價值的較高或較低劑量范圍的個別情況，這樣的劑量范圍均在本發(fā)明范圍之內。
此外，式(Ⅰ)化合物可以栓劑或陰道栓劑形式給藥，或者以洗液溶液、乳油、軟膏或粉末形式局部使用。例如，可以將式(Ⅰ)化合物加到由聚乙二醇或液體石蠟的含水乳液組成的乳油中;或將式(Ⅰ)化合物以1～10%的濃度加到軟膏中，該軟膏是由白蠟或白軟石蠟基以及如所需的穩(wěn)定劑和保存劑所組成。
式(Ⅰ)化合物也可以與α-拮抗劑(如哌唑嗪或喹噁哌嗪)、抗雄激素劑(如氟硝丁酰胺)或芳構化酶抑制劑(如atamestane)一起給藥，特別是用于良性前列腺肥大的治療或預防。
因此，本發(fā)明進一步提供了ⅰ)一種藥物組合物，它包含式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的稀釋劑或載體;
ⅱ)用作藥物的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物;
ⅲ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物在生產抑制甾類5α-還原酶的藥物中的應用;
ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物在生產藥物中的應用，所述藥物可用于治療或預防普通粉刺、脫發(fā)、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大、男性型禿發(fā)或人的前列腺癌。
ⅴ)一種對需要抑制甾類5α-還原酶的人的治療方法，該方法包括給所說的人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物;
ⅵ)一種對需要治療或預防普通粉刺、脫發(fā)、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺肥大、男性型禿發(fā)或人的前列腺癌的人的治療方法，該方法包括給所說的人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽或其組合物;及ⅶ)新的中間體(Ⅱ)(條件是，R14不是對R11所定義的)、(Ⅳ)、(Ⅷ)或其堿鹽和(ⅩⅨ)或其堿鹽。
下列實施例說明式(Ⅰ)化合物的制備。
說明性方法1(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲?；尺胚?1-基)丁酸將(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(3.8g)的四氫呋喃(THF)(35ml)和甲醇(35ml)溶液用2N氫氧化鈉溶液(35ml)處理，在室溫下攪拌2小時后，將混合物小心地真空濃縮至約50ml體積，然后在冰浴中冷卻并用2N鹽酸溶液酸化。酸相用乙酸乙酯(100ml)萃取，用硫酸鈉干燥有機萃取液，真空濃縮，得到標題化合物(3.27g)。
實施例1～18下面通過化合物或其堿鹽是用類似于說明性方法1中所用方法通過相應乙酯(見實施例19～36)的水解來制備的。
說明性方法2(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯在0℃和氮氣氛下，將氫化鈉(60%油分散體，716mg)的無水二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)懸浮液用4-(3-〔4-羥基苯甲?；尺胚?1-基)丁酸乙酯(5.24g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴加處理。在室溫攪拌1小時后，在0℃下向混合物中加入α-甲基-4-(2-甲基丙基)芐基溴(3.95g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在1N鹽酸溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之間分配。分出的有機層依次用1N氫氧化鈉溶液(100ml)、飽和鹽水(100ml)和水(100ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到黃色油狀物。用柱色譜法(硅膠，4∶1己烷/乙酸乙酯)提純，將適當的洗脫部份蒸發(fā)之后，得到標題化合物(3.8g)。
實施例19～30下面通式化合物是用類似于說明性方法2中所用方法通過相應的苯酚衍生物(見制備例4和實施例37)與相應的烷基溴(見例如制備例11～13)的烷基化反應來制備的。

實施例314-(3-〔2-(4-〔1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙氧基〕苯基)丙酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(外消旋體)
將(R，S)-4-〔3-(4-〔1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙氧基〕苯基乙酰基)吲哚-1-基〕丁酸乙酯(522mg)(見實施例19)的DMF(5ml)溶液用氫化鈉(60%油分散體，43mg)處理，并在室溫下攪拌10分鐘。加入甲基碘(62μl)，并繼續(xù)在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，用1N鹽酸溶液(30ml)和水(30ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到黃色油狀物，經快速層析法(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，蒸發(fā)適當的洗脫部份后，得到黃色油狀的標題化合物(247mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.30(t，3H)，1.50(d，2H)，1.55(d，3H)，1.80(m，1H)，2.15(m，2H)，2.24(m，2H)，2.40(m，2H)，4.10(m，4H)，4.38(q，1H)，5.20(q，2H)，6.78(d，2H)，7.05(d，2H)，7.10-7.40(m，7H)，7.62(d，1H)，8.40(m，1H)ppm.
實施例32(R，S)-4-(3-〔N-(4-〔1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙氧基〕苯基)氨甲?；尺胚?1-基)丁酸乙酯
將4-(3-〔N-(4-羥基苯基)氨甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(220mg)(見制備例2)的DMF(5ml)溶液用氫化鈉(60油分散體，26mg)處理。攪拌30分鐘后，加入α-甲基-4-(2-甲基丙基)芐基溴(174mg)(見制備例12)的DMF(2ml)溶液，繼續(xù)攪拌45分鐘。將混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，依次用2N鹽酸溶液(50ml)、水(5×30ml)和飽和鹽水(2×30ml)洗滌。
將有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到黃色油狀物(265mg)?？焖偕V法(硅膠，3∶1己烷/乙酸乙酯)純化，蒸發(fā)適當的洗脫部份后，得到膠狀標題化合物，用乙醚結晶(193mg)，m.p.101-103℃。實測值C，75.56;H，6.97;N，5.39;C33H38N2O4計算值C，75.30;H，7.28;N，5.32%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.25(t，3H)，1.60(d，3H)，1.81(m，1H)，2.15(m，2H)，2.30(t，2H)，2.45(d，2H)，4.10(q，2H)，4.20(t，2H)，5.25(q，1H)，6.85(d，2H)，7.10(d，2H)，7.25-7.50(m，7H)，7.55(s，1H)，7.75(s，1H)，8.00(m，1H)ppm.
實施例334-(3-〔N-(2-芐氧基苯基)氨甲?；尺胚?1-基)丁酸乙酯
將3-(N-〔4-芐氧基苯基〕氨甲?；?-1H-吲哚(4.0g)(見制備例3)的DMF(60ml)溶液加到氫化鈉(60%油分散體，515mg)的DMF(20ml)懸浮液中。在20℃攪拌30分鐘后，加入4-溴丁酸乙酯(2.52g)的DMF(20ml)溶液。在20℃攪拌30分鐘后，真空下除去DMF。用乙酸乙酯研制得到的近乎白色的固體，過濾。濾液吸附到硅膠上，進行層析(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)，蒸發(fā)適當的洗脫部份后，得到所需產物(850mg)，m.p.124-126℃。實測值C，73.91;H，6.38;N，6.14;C28H28N2O4計算值C，73.66;H;6.18;N，6.13%.
H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，2.15(m，2H)，2.25(t，2H)，4.10(q，2H)，4.20(t，2H)，5.04(s，2H)，6.95(d，2H)，7.25-7.50(m，8H)，7.55(d，2H)，7.65(s，1H)，7.75(s，1H)，3.05(m，1H)ppm.
實施例34～36下面的通式化合物按照類似于實施例33中所用的方法用相應的1H-吲哚(見制備例4～6)和4-溴代丁酸乙酯為起始原料進行制備。

1如下對反應混合物進行后處理，即加入1N鹽酸溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有機層依次用鹽水和水洗滌，干燥，真空濃縮，得到所需產物。因此，不需要進行實施例33中所用的層析后處理。
實施例374-(3-〔3-(4-芐氧基苯基)丙?；尺胚?1-基)丁酸乙酯
將(E)-4-(3-〔3-(4-芐氧基苯基)丙烯?；尺胚?1-基)丁酸乙酯(1g)(見實施例35)的乙酸乙酯(25ml)溶液在10%鈀/炭(250mg)存在下在4.15×105Pa壓力下氫化4.5小時。通過纖維素基助濾劑過濾反應物，真空下濃縮濾液，油狀殘留物進行層析(硅膠，40%乙酸乙酯/己烷)，合并并蒸發(fā)適當的洗脫部份后，先得到標題化合物(580mg)，m.p.123-5℃，m/z＝442(M+1)+.實測值C，75.89;H，6.20;N，3.17;C28H27NO4計算值C，76.17;H，6.16;N，3.17%.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝2.00(五重峰，2H)，2.25(t，2H)，2.90(t，2H)，3.12(t，2H)，4.25(t，2H)，5.05(s，2H)，6.90(d，2H)，7.20-7.48(m，9H)，7.60(d，1H)，8.20(d，1H)，8.40(s，1H)，12.25(s，br，1H)ppm.
繼續(xù)洗脫，合并并蒸發(fā)適當的洗脫部份后，得到4-(3-〔3-(4-羥基苯基)丙酰基〕吲哚-1-基)丁酰乙酯(240mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，2.14(五重峰，2H)，2.28(t，2H)，3.02(m，2H)，3.12(m，2H)，4.02-4.26(m，4H)，5.62(s，1H)，6.75(d，2H)，7.10(d，2H)，7.22-7.40(m，3H)，7.54(s，1H)，8.40(m，1H)ppm.
下列制備例說明用于前面實施例中的某些起始原料的制備說明性方法34-3-〔4-羥基苯甲?；尺胚?1-基)丁酸乙酯將4-(3-〔4-芐氧基苯甲?；尺胚?1-基)丁酸乙酯(13.4g)的乙酸乙酯(300ml)溶液，在4.15×105Pa壓力下，在10%鈀/炭(3g)存在下，于室溫下氫化4小時。通過纖維素基助濾劑將反應混合物過濾，除去催化劑，將濾液真空濃縮，得到淺粉色固體。用冷乙醚研制，得到白色粉末(8.24g)。
制備例1和2下面通式化合物是用類似于說明性方法3中所用的方法通過相應的芐醚(見實施例33和36)的氫化而制備的。
1氫化在40℃進行制備例33-(N-〔4-芐氧基苯基〕氨甲?；?-1H-吲哚
在攪拌下，將1H-吲哚-3-羧酸(6.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液先用1-羥基苯并三唑水合物(5.0g)和1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(14.2g)處理，然后用三乙胺(21ml)和4-芐氧基苯胺鹽酸鹽(9.65g)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋，依次用水(2×100ml)、2N鹽酸(4×100ml)和飽和鹽水(2×50ml)洗滌，將有機層干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)。蒸發(fā)過程中，所需產物以白色固體的形式發(fā)生結晶，過濾收集(5.89g)。蒸發(fā)母液，得到淺棕色油狀物，層析(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到另一批所需產物(995mg)，m.p.211-214℃.實測值C，77.55;H，5.51;N，8.26;C22H18N2O2計算值C，77.18;H，5.30;N，8.18%.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.05(s，2H)，6.95(d，2H)，7.10(m，2H)，7.25-7.45(m，6H)，7.60(d，2H)，8.10(s，1H)，8.15(d，1H)，9.60(s，1H)，11.70(s，br，1H)ppm.
制備例41H-吲哚-3-羧酸4-芐氧基苯酯
將1H-吲哚-3-羧酸(10g)的二氯甲烷(250ml)懸浮液冷卻至0℃，用草酰氯(8.9ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(5滴)處理。攪拌1小時后，蒸發(fā)透明溶液，與二氯甲烷共沸三次，得到棕色結晶固狀的酰氯。
向4-芐氧基苯酚(12.40g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入吡啶(7.5ml)，接著加入上述制得的酰氯的二氯甲烷(200ml)溶液。攪拌過夜后，蒸發(fā)混合物，殘留物在乙酸乙酯(100ml)和2N鹽酸(50ml)之間分配。分出有機層，依次用2N鹽酸(2×50ml)和飽和鹽水(2×50ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，殘留物用二氯甲烷結晶，得到白色固狀的標題化合物(19.57g)，m.p.188-189℃。
實測值C，77.07;H，4.77;N，4.05;C22H17NO3計算值C，76.95;H，4.99;N，4.08%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝4.90(s，2H)，6.85(d，2H)，7.00(d，2H)，7.05-7.40(m，8H)，7.90(s，1H)，8.00(m，1H)，11.00(s，br，1H)ppm.
說明性方法43-(4-芐氧基苯甲?；?-1H-吲哚在機械攪拌下，將吲哚(30.0g)的經鈉干燥過的乙醚(450ml)溶液用碘化甲基鎂(85ml，3.0M乙醚溶液)滴加處理。在20℃下攪拌1小時后，加入4-芐氧基苯甲酰氯(67.3g)。在20℃下繼續(xù)攪拌2小時，然后向混合物中加入1N鹽酸(250ml)，將反應物放置過夜。過濾分出產生的沉淀，用熱的乙酸乙酯(3×100ml)研制，得到所需化合物(40.9g)，為淺粉色固體。
制備例5和6下面通式的吲哚是用類似于說明性方法4中所用的方法由相應的1H-吲哚和相應的酰氯(見制備例7和8)來制備的。
說明性方法54-芐氧基-2，3-二甲基苯甲酰氯將4-芐氧基-2，3-二甲基苯甲酸(2.0g)懸浮在二氯甲烷(10ml)中并用草酰氯(1.3ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(2滴)處理。攪拌過夜后，將此均相溶液蒸發(fā)，得到一白色固體，使其與甲苯共沸三次，得到標題化合物(2.24g)，為白色粉末。
制備例74-芐氧基苯乙酰氯此標題化合物是用類似于說明性方法5中所述的方法來制備的，只是用4-芐氧基苯乙酸作起始原料。所得到的物質被直接使用。
制備例8(E)-3-(4-芐氧基苯基)丙烯酰氯該標題化合物是用類似于說明性方法5中所述的方法來制備的，只是用(E)-3-(4-芐氧基苯基)丙烯酸為起始原料。所得到的物質被直接使用。
制備例91-(4-正丙基苯基)丁-1-醇將4-正丙基苯甲醛(7.4g)的乙醚(60ml)溶液冷卻至0℃，用2.0M氯化正丙基鎂的乙醚(27.5ml)溶液處理。將反應物攪拌過夜，用乙醚稀釋，用飽和氯化銨水溶液使反應停止。分離有機層，用飽和氯化銨水溶液洗滌，干燥(MgSO4)。將有機層過濾并蒸發(fā)，得到一種無色油狀物，將其通過色譜法(硅膠，4∶1己烷/乙酸乙酯)純化，將適當的洗脫部份蒸發(fā)后，得到所需產物(4.06g)，m/z＝192(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(m，6H)，1.20-1.40(m，2H)，1.70(q，2H)，1.75-1.90(m，3H)，2.60(t，2H)，4.60(m，1H)，7.10(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制備例10(R，S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇將4-異丁?；揭彝?10.0g)的甲醇(50ml)溶液冷卻至0℃，用硼氫化鈉(3.23g)分批進行處理。在室溫攪拌過夜之后，加入1N鹽酸(50ml)和乙酸乙酯(100ml)使反應停止。將有機層分離、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到標題化合物(10.02g)，為透明油狀物，m/z＝178(M+)。
實測值C，79.69;H，9.90;
C12H18O.217H2O計算值C，79.68;H，10.19%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.85(m，1H)，2.50(d，2H)，4.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制備例11～13下列烷基溴的制備如下進行，即將相應的醇(見制備例9和10)溶于二氯甲烷中，將此溶液在冰浴中冷卻，同時用無水溴化氫使該溶液飽和，將混合物攪拌短時間后，將反應混合物真空蒸發(fā)，得到所需的烷基溴，它被直接應用而不需鑒定。
1起始原料參見EP-A-291245。
藥理活性按照本說明書25-27頁上所敘述的方法，用雄性大鼠腹側前列腺組織在體外測試所選擇的式(Ⅰ)化合物對甾類5α-還原酶的抑制活性。結果列在表1中。
此外，按照本說明書第27-28頁上概述的方法，用得自增生的人前列腺的組織在體外對實施例36的化合物進行了其對甾類5α-還原酶的抑制活性的測試。該化合物的IC50值為89.7nM。
權利要求
1.制備下式化合物或其可藥用鹽的方法，
式中，X為O、NH、N(C1-C4)烷基、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述的亞烷基、亞烯基或亞炔基可任意地被C1-C4烷基或芳基取代；Y為被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亞烷基；R為H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素和CF3；R6、R7和R8之一為C1-C15烷基或式-Z(C1-C15烷基)、-Z(芳基)或-Z(C3-C7環(huán)烷基)的基團，所述的烷基可任意地被O、S(O)q、NH或N(C1-C6烷基)間斷，并且所述烷基和所述-Z(C1-C15烷基)基團中的烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，R6、R7和R8中的余者以及R5和R9各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和鹵代(C1-C4烷基)；R10是COOH、COOR11或CONR12R13；R11是生物不穩(wěn)定的成酯基團；R12和R13各自獨立地選自H和C1-C4烷基；Z為O、S(O)q、NH或N(C1-C6烷基)；q為0、1或2；及在X、R6、R7和R8的定義中所用的“芳基”是指被下述基團任意地取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、OH、鹵素、CF3、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6鏈烷酰氨基、C2-C6鏈烷?；虮交摲椒ò?，(a)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，將下式酯裂解
其中R14是可被裂解以生成R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義的式(Ⅰ)化合物的成酯基團，(b)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(Ⅰ)化合物(其中R10為CONR12R13，X、Y、R、R1～R9、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)進行酸性或堿性水解；(c)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使下式化合物進行酸性或堿性水解
其中X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；(d)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11，X、Y、R、R1～R9和R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOH，X、Y、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)與式R11OH醇(其中R11如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)進行酯化反應；(e)為制備式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R1～R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使下式化合物的堿鹽(其中X、R和R1～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)與式Z3-Y-COOR11或Z3-Y-CONR12R13化合物或與式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽(其中Y、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z3是離去基團)進行烷基化反應；
(f)為制備式(Ⅰ)化合物(其中X為NH或N(C1-C4烷基)，R10為COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(ⅩⅢ)化合物或其活性酯或酰咪唑與式(ⅩⅥ)的胺反應
其中Y、R、R1～R4、R11、R12或R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，
其中R24為H或C1-C4烷基，R5～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；(g)為制備式(Ⅰ)化合物(其中X、Y、R和R1～R10如前面在權利要求1(f)中所定義)，使式(XV)化合物與式(ⅩⅥ)的胺(其中R24為H或C1-C4烷基，R5～R9如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)反應，
其中Y、R、R1～R4、R11、R12和R13如前面對式(Ⅰ)化合物所定義，Z6為離去基團；(h)為了制備式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一為式-Z(C1-C15烷基)或-Z(C3-C7環(huán)烷基)的基團，所述-Z(C1-C15烷基)中的烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，Z為O、S、NH或N(C1-C6烷基)，R6、R7和R8的余者及X、Y、R、R1～R5、R9、R10和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，使式(ⅩⅨ)化合物或其堿鹽與式R31Z8化合物反應，
其中，R27、R28和R29之一為式-Z7-H基團，R7為O、S、NH或N(C1-C6烷基)，R27、R28和R29的余者如前面對式(Ⅰ)化合物中的R6、R7和R8的余者所定義，R26和R30如前面對式(Ⅰ)化合物中的R5和R9所定義，X、Y、R、R1～R4和R10如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；在式R31Z8中，R31為C1-C15烷基或C3-C7環(huán)烷基，所述烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，“芳基”和Z如前面對(h)這部份所定義，Z8為離去基團；或者(i)為制備式(Ⅰ)化合物(其中R10為COOR11或CONR12R13，R6、R7和R8之一為式-O(C1-C15烷基)、-O(芳基)或-O(C3-C7環(huán)烷基)的基團，所述-O(C1-C15烷基)中的烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，R6、R7和R8的余者及X、Y、Z、R、R1～R5、R9、R11、R12、R13和“芳基”如前面對式(Ⅰ)化合物所定義)，在脫水劑存在下，使式(ⅩⅨ)化合物與式R32OH化合物反應，其中，在式(ⅩⅨ)中，R27、R28和R29之一為OH，R27、R28和R29的余者及R26和R30如在權利要求1(h)中所定義，X、Y、R、R1～R4和R10如前面對(i)這部分所定義；在式R32OH中，R32為C1-C15烷基、芳基或C3-C7環(huán)烷基，所述烷基可任意地被C1-C10烷氧基、芳基、C3-C7環(huán)烷基或式-Z(芳基)的基團取代，其中“芳基”和Z如前面對式(Ⅰ)化合物所定義；在上述方法(a)～(i)中的任一方法后，都可任選地接著將式(Ⅰ)產物轉化成其可藥用的鹽。
2.根據權利要求1(a)的方法，其中裂解是通過式(Ⅱ)化合物的酸性或堿性水解進行的。
3.根據權利要求2的方法，其中R14是C1-C6烷基。
4.根據權利要求2或3的方法，其中堿性水解是用氫氧化鈉或氫氧化鉀在水性條件下進行的。
5.根據權利要求1(e)的方法，其中式(Ⅷ)化合物的堿鹽是鈉或鉀鹽。
6.根據權利要求1(e)或5的方法，其中Z3是鹵素、C1-C4鏈烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
7.根據權利要求6的方法，其中Z3是溴。
8.根據權利要求1(h)的方法，其中使用式(ⅩⅨ)化合物的堿鹽。
9.根據權利要求8的方法，其中堿鹽是鈉或鉀鹽。
10.根據權利要求1(h)、8或9的方法，其中Z8是鹵素、C1-C4鏈烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
11.根據權利要求10的方法，其中Z8是溴。
12.根據權利要求1-11中任一項的方法，其中X為O、NH、C1-C4亞烷基或C2-C4亞烯基;Y為C1-C6亞烷基;R為H或C1-C4烷基;R1、R2、R3和R4各為H;R6、R7和R8之一為-O(C1-C15烷基)，所述-O(C1-C15烷基)中的烷基可任意地被芳基取代，R6、R7和R8的余者及R5和R9各為H;R10為COOH或COOR11;及“芳基”是指被1～3個各自獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、硝基和苯基的取代基任意地取代的苯基。
13.根據權利要求12的方法，其中X為O、NH、亞甲基、亞乙基或亞乙烯基;Y為亞丙基;R為H;R6、R7和R8之一為-OCH2(芳基)或-OCH(C1-C4烷基)(芳基)，R6、R7和R8的余者及R5和R9各為H;及R10為COOH或COO(C1-C6烷基)。
14.根據權利要求13的方法，其中X為亞甲基;R7為-OCH(CH3)(芳基)，R5、R6、R8和R9各為H;R10為COOH或COOC2H5;及“芳基”是指被1或2個各自獨立地選自正丙基、異丁基、甲氧基、氯、CF3、硝基或苯基的取代苯任意地取代的苯基。
15.根據權利要求14的方法，其中R10為COOH;及“芳基”是指苯基、4-正丙基苯基、4-異丁基苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基或4-苯基苯基。
16.根據權利要求15的方法，其中“芳基”是指4-異丁基苯基。
17.根據權利要求1～11中任一項的方法，它用于制備下列化合物或其可藥用的鹽(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯乙?；尺胚?1-基)丁酸，或(S)-4-(3-〔4-(2-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯乙?；尺胚?1-基)丁酸。
18.制備藥物組合物的方法，該方法包括將通過權利要求1～17的任一方法制備的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽與可藥用的稀釋劑或載體混合在一起。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物及其可藥用的鹽，以及含有這些化合物的藥物組合物，這些化合物的制備方法及其用途。式(I)中X、Y、R和R
文檔編號A61P17/00GK1068817SQ9210866
公開日1993年2月10日 申請日期1992年7月24日 優(yōu)先權日1991年7月24日
發(fā)明者J·布拉格, K·庫珀, P·L·施帕戈 申請人:美國輝瑞有限公司