專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢克洛緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢克洛片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢克洛(Cefaclor)是1982年在美國(guó)上市的第二代口服頭孢菌素，1985年替代頭孢氨芐成為當(dāng)年世界首位暢銷(xiāo)抗生素?？诜胀耆?，半衰期短，主要經(jīng)腎臟排泄。其抗菌活性強(qiáng)，不良反應(yīng)小。抗菌活性較頭孢氨芐強(qiáng)，特別適用于耐氨芐西林和阿莫西林的患者者，對(duì)兒童急性中耳炎尤為有效。是醫(yī)院常用的抗生素，主要用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、中耳炎等癥。頭孢克洛微溶于水，不溶于甲醇，乙醇，二氯甲烷等溶劑。在pH小于4. 5的環(huán)境中穩(wěn)定。常規(guī)片劑口服后迅速?gòu)奈讣靶∧c上部吸收，分布于全身組織中。有人研究了單劑量服用頭孢克洛緩釋片的普通膠囊劑后發(fā)現(xiàn)，緩釋片達(dá)峰時(shí)間是 3小時(shí)左右，半衰期相對(duì)于普通片劑推遲30 40分鐘，最大血藥濃度降低在有效治療范圍之內(nèi)，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。頭孢克洛的抗菌效果是時(shí)間依賴(lài)性，組織濃度維持在M IC 以上的持續(xù)時(shí)間是保證其藥效的前提?？梢?jiàn)，緩釋片相對(duì)于片劑而言，能夠提高患者的依從性，以及改變藥物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。鑒于緩釋片的這些特點(diǎn)，制備一種緩釋效果更好的頭孢克洛緩釋片更有利于提高治療效果，使治療更加安全有效

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種頭孢克洛緩釋片，以提高頭孢克洛的緩釋效果。為此，在本發(fā)明中提供了一種頭孢克洛緩釋片，包括頭孢克洛，緩釋基材和其他輔料，緩釋基質(zhì)為殼聚糖、卡波姆、黃原膠、羥丙甲纖維素(HPMC)、海藻酸鈉中的一種、兩種或兩種以上的組合。本發(fā)明通過(guò)采用殼聚糖、卡波姆、黃原膠、羥丙甲纖維素、及海藻酸鈉等一些然高分子作緩釋載體基材，相對(duì)人工合成材料，不僅可調(diào)控穩(wěn)定的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，降低對(duì)胃腸道強(qiáng)烈的刺激作用，且可參與人體自然代謝，在體內(nèi)不會(huì)蓄積。這些緩釋基質(zhì)的添加使得藥物的釋放更平穩(wěn)，各時(shí)間段釋放的藥量基本一致。優(yōu)選地，上述頭孢克洛緩釋片按照重量百分含量包括頭孢克洛50% 90%、緩釋基質(zhì)5% 40%、填充劑2% 40%、以及適量的輔料。這種頭孢克洛緩釋片用材簡(jiǎn)單易得，容易制備，適于工業(yè)大生產(chǎn)，同時(shí)，通過(guò)合理地配置原料用量，能夠提交有效成分頭孢克洛的緩釋效果。優(yōu)選地，上述頭孢克洛緩釋片按照重量百分含量包括頭孢克洛50% 75%、緩釋基質(zhì)6% 35%、填充劑5% 35%、以及適量的輔料。優(yōu)選地，上述填充劑包括但不限于微晶纖維素(MCC)、乳糖、淀粉中的一種、兩種或兩種以上的組合。
優(yōu)選地，上述輔料包括所述頭孢克洛緩釋片總重量0. 3%潤(rùn)滑劑，潤(rùn)滑劑包括但不限于微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。優(yōu)選地，上述輔料包括占頭孢克洛緩釋片中固體材料總重量0. 8 % 30 %的粘合劑，粘合劑包括但不限于乙醇水溶液、1 % 10%的PVP乙醇溶液或PVP水溶液。上述孢克洛緩釋片中固體材料包括頭孢克洛、緩釋基質(zhì)、填充劑和潤(rùn)滑劑的總和。鑒于頭孢克洛在體內(nèi)的吸收部位主要是胃和十二指腸上部，這些部位中具有偏酸性的環(huán)境，為了更好地提高頭孢克洛緩釋片的緩釋效果，經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，最優(yōu)選采用殼聚糖為緩釋基質(zhì)。殼聚糖作為緩釋基質(zhì)時(shí)，其緩釋作用具有PH依賴(lài)性。在偏酸性環(huán)境中緩釋作用更明顯。這就使得頭孢克洛緩釋片在胃中緩釋的血藥濃度平緩，滿足臨床需求。在選用殼聚糖作為緩釋基質(zhì)時(shí)，優(yōu)選乳糖作為填充劑，通過(guò)調(diào)節(jié)緩釋片中殼聚糖和乳糖的使用量，可以改變緩釋片的片重的，同時(shí)也可以調(diào)節(jié)頭孢克洛緩釋片的累積釋放度。例如，在固定處方殼聚糖和乳糖總用量的情況下，藥物隨著乳糖量的增加(殼聚糖量相應(yīng)減小)溶出加快。因此，本發(fā)明最優(yōu)選的頭孢克洛緩釋片，按重量百分含量計(jì)，包括頭孢克洛 50% 75%、殼聚糖6% ；35%、乳糖5% 、以及適量的輔料。同時(shí)，在本發(fā)明中還提供了一種上述頭孢克洛緩釋片的制備方法，包括以下步驟 稱(chēng)取處方量的頭孢克洛、緩釋基質(zhì)，以及可選地填充劑，混合均勻，得到混合物A ；在混合物 A中加入粘合劑濕法制粒；將所得顆粒烘干、整粒、加潤(rùn)滑劑，混合壓片，即而得頭孢克洛緩釋片。這種方法通過(guò)選用較少的輔料，簡(jiǎn)單的工藝，就能達(dá)到理想的緩釋效果，適合工廠大規(guī)模生產(chǎn)。優(yōu)選地，上述制備方法中稱(chēng)量處方量的頭孢克洛、緩釋基質(zhì)和填充劑前，先將頭孢克洛、緩釋基質(zhì)和填充劑過(guò)80 120目。優(yōu)選地，上述制備方法中濕法制粒后，將所制顆粒過(guò)18 22目篩。優(yōu)選地，上述制備方法中烘干過(guò)程中烘干溫度為35 45°C，時(shí)間為1. 5 4h。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施例1-9和對(duì)比例1對(duì)本發(fā)明所提供的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明， 本發(fā)明所提供的實(shí)施例僅是用以幫助理解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，而不能限定本發(fā)明的保護(hù)范圍；本發(fā)明可以由權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。緩釋片體外溶出方法參照頭孢克洛緩釋片2004年新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)，以9mlHCl加入 IOOOml純水中，配置成0. lmol/L的HCl溶液的溶出介質(zhì)，使用溶出度測(cè)定裝置，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn) /分，溫度37攝氏度左右，依中國(guó)藥典2010年版二部附錄)(C第二法操作。待溶出介質(zhì)的溫度升至37攝氏度左右，按每杯375mg劑量(1片)投藥，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，用IOml注射器吸取10ml，取續(xù)濾液5ml左右，溶出杯中補(bǔ)加IOml相應(yīng)溶出介質(zhì)。以上述溶出介質(zhì)配置成的 25 μ g/ml溶液為對(duì)照品溶液。各個(gè)時(shí)間點(diǎn)所取溶液稀釋到適宜的濃度，即使其吸光度值在紫外分過(guò)光度計(jì)的有效測(cè)定范圍內(nèi)，即0. 2 0. 8，用UV1801紫外分光光度計(jì)測(cè)量其吸光度，并參照對(duì)照品溶液計(jì)算出各個(gè)時(shí)間段的累積釋放度。其規(guī)定，在1小時(shí)、3小時(shí)、5小時(shí)頭孢克洛的累積釋放量分別為20 % 40 %、50 % 85 %、85 %以上。
對(duì)比例1 (專(zhuān)利CN200810151325. 4中實(shí)例2數(shù)據(jù))片芯處方規(guī)格125mg品名每片用量頭孢克洛125. OOmg ；羥丙甲纖維素(10萬(wàn)級(jí))I3· OOmg ；丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)3. OOmg;乳糖13. OOmg ；75% 乙醇溶液75.0ml;硬脂酸鎂3. OOmg ；合計(jì)157. OOmg包衣處方規(guī)格125mg ；品名每片用量羥丙甲纖維素(10萬(wàn)級(jí))8. OOmg ；二氧化鈦2. OOmg ；滑石粉2. OOmg吐溫-800. OOlml ；鄰苯二甲酸二乙酯0.002ml;制劑乙醇i:34.40mg;合計(jì)12. OOOmg處方及制備工藝見(jiàn)專(zhuān)利CN200810151325. 4中實(shí)例2，對(duì)比例1所制備的緩釋片 12-24小時(shí)釋放藥物的溶出數(shù)據(jù)如表1所示。表 權(quán)利要求
1.一種頭孢克洛緩釋片，包括頭孢克洛，緩釋基材和輔料，其特征在于，所述緩釋基質(zhì)為殼聚糖、卡波姆、黃原膠、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉中的一種、兩種或兩種以上的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，按照重量百分含量包括 50 % 90 %的所述頭孢克洛、5 % 40 %的所述緩釋基質(zhì)、2 % 40 %的填充劑、以及適量的輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，按照重量百分含量包括 50 % 75 %的所述頭孢克洛、6 % 35 %的所述緩釋基質(zhì)、5 % 35 %的所述填充劑、以及適量輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉中的一種、兩種或兩種以上的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，所述輔料包括所述頭孢克洛緩釋片總重量0. 3%潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，所述輔料包括所述頭孢克洛緩釋片中固體材料總重量0. 8 % 30 %粘合劑，所述粘合劑為乙醇水溶液、 1 % 10 %的PVP乙醇溶液或PVP水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，所述緩釋基質(zhì)為殼聚糖；所述填充劑乳糖。
8.—種如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的頭孢克洛緩釋片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟稱(chēng)取處方量的頭孢克洛、緩釋基質(zhì)，以及可選地填充劑，混合均勻，得到混合物A ；在所述混合物A中加入粘合劑濕法制粒；將所得顆粒烘干、整粒、加潤(rùn)滑劑，混合壓片，即而得所述頭孢克洛緩釋片。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中任一項(xiàng)所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，稱(chēng)量處方量的頭孢克洛、緩釋基質(zhì)和填充劑前，先將所述頭孢克洛、緩釋基質(zhì)和填充劑過(guò)80 120目。
10.根據(jù)權(quán)利要求8中任一項(xiàng)所述的頭孢克洛緩釋片，其特征在于，所述烘干過(guò)程中烘干溫度為；35 45°C，時(shí)間為1.5 4h。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢克洛緩釋片及其制備方法。該頭孢克洛緩釋片包括頭孢克洛，緩釋基材和輔料，緩釋基質(zhì)為殼聚糖、卡波姆、黃原膠、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉中的一種、兩種或兩種以上的組合。該頭孢克洛緩釋片通過(guò)采用殼聚糖、卡波姆、黃原膠、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉等一些然高分子作緩釋載體基材，相對(duì)人工合成材料，不僅可調(diào)控穩(wěn)定的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，降低對(duì)胃腸道強(qiáng)烈的刺激作用，且可參與人體自然代謝，在體內(nèi)不會(huì)蓄積。這些緩釋基質(zhì)的添加使得藥物的釋放更平穩(wěn)，各時(shí)間段釋放的藥量基本一致。
文檔編號(hào)A61K31/545GK102525985SQ201210014839
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者廖文廣 申請(qǐng)人:湖南百草制藥有限公司