專(zhuān)利名稱(chēng)：舌下或頰給藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及舌下或頰給藥的藥物組合物，更具體地說(shuō)是涉及用于治療各類(lèi)精神性疾病的舌下或頰給藥的組合物。
美國(guó)專(zhuān)利4,145,434公開(kāi)了化合物反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯及其制備方法。公開(kāi)的該化合物具有CNS抑制活性、抗組胺和抗5-羥色胺活性。
De Boer等綜述了反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[ 2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯的藥理學(xué)活性、其動(dòng)力學(xué)和代謝，以及對(duì)人類(lèi)志愿者和精神分裂癥患者進(jìn)行的基本安全性和功效研究。(Drugs of theFuture 1993，18(12)，1117-1123)。已明確Org 5222[5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)]是一種很有效的多巴胺和5-羥色胺拮抗劑，具有較強(qiáng)的抗精神病活性。
然而，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯的口服療效的第一階段臨床研究表明它產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟中毒作用，例如體位性低血壓和/或壓力感受器功能的損害。
令人意外的是，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯經(jīng)舌下或頰給藥基本上不產(chǎn)生心血管副作用。
因此，本發(fā)明涉及舌下或頰給藥的藥物組合物，它含有反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯或其可藥用鹽，和適用于舌下或頰給藥組合物的可藥用輔助劑。
本發(fā)明的組合物用于治療患有可被反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯治療的疾病的哺乳動(dòng)物(包括人類(lèi))。這類(lèi)疾病包括精神性疾病，例如緊張、興奮、焦慮、精神病和精神分裂癥。該組合物還用于與抗組胺和抗5-羥色胺有關(guān)的疾病。
本發(fā)明藥物組合物的最簡(jiǎn)單形式由水溶液組成，例如，水溶液含有0-9％氯化鈉和5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯，或其可藥用鹽。馬來(lái)酸鹽(Org 5222)是優(yōu)選的鹽。當(dāng)將水性藥物組合物保留于患者舌下或口中時(shí)，活性化合物被快速吸收。
優(yōu)選的藥物組合物是固體藥物組合物，將其插入頰囊或放入舌下后，在被施用者口中快速崩解?？焖俦澜庖庵赴凑誖emington′sPharmaceutical Sciences，18th Edition[(Ed.A.R.Genaro)，1990，pp 1640-1641；還參見(jiàn)US Pharmacopeia，Chapter<701>]中所述的方法測(cè)定，藥物組合物在37℃的水中在30秒內(nèi)崩解，優(yōu)選在10秒內(nèi)崩解。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是片劑或錠劑，它含有可藥用的水溶性或水可分散性載體物質(zhì)的快速崩解組分。例如，正象美國(guó)專(zhuān)利4,371,516中公開(kāi)的那樣，含有可藥用的水溶性或水可分散性載體物質(zhì)的快速崩解組分的片劑和錠劑是本領(lǐng)域已知的。此類(lèi)片劑可通過(guò)凍干水溶液來(lái)制備，所述水溶液含有5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯，水溶性或水可分散性載體物質(zhì)，還可選擇性地含有可藥用賦形劑。這類(lèi)賦形劑是本領(lǐng)域已知的，例如參見(jiàn)Remington′sPharmaceutical Sciences，18th Edition(Ed.A.R.Genaro)，1990，第1635-1638頁(yè)，它們常用于藥物組合物，例如表面活性劑、著色劑、芳香劑、防腐劑等。
水溶性或水可分散性載體物質(zhì)優(yōu)選是水溶性的。適宜的水溶性載體是(多)糖，如水解的葡聚糖、糊精、甘露醇，和藻酸鹽，或者它們的混合物，或者它們與其他載體物質(zhì)如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和水溶性纖維素衍生物，像羥丙基纖維素的混合物。
優(yōu)選的載體物質(zhì)是明膠，尤其是部分水解的明膠。例如，可在高壓釜中、120℃下將明膠水溶液加熱2小時(shí)制備部分水解的明膠。使用的水解明膠的濃度約為1-6％(w/v)，優(yōu)選約為2-4％(w/v)。
本發(fā)明組合物的優(yōu)選劑型，即片劑或錠劑可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備。例如，按照英國(guó)專(zhuān)利2,111,423中所述的方法，將含有預(yù)定量的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯、藥用水溶性或水可分散性載體物質(zhì)，還可選擇性地含有可藥用輔助劑和賦形劑的水性組合物轉(zhuǎn)移到模具中，之后冷凍該組合物，并優(yōu)選通過(guò)凍干使溶劑升華。該組合物優(yōu)選含有表面活性劑，例如吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯)，它有助于防止凍干產(chǎn)物粘在模具上。
模具包括一系列圓柱狀或其他形狀的凹槽，每種槽的尺寸都相應(yīng)于所需劑型的大小。另外，模具的尺寸也可以大于所需劑型的大小，在凍干內(nèi)容物后再將產(chǎn)品切割成所需大小。劑型優(yōu)選以?xún)龈汕?lyosphere)形式凍干，它是含活性成分的凍干的球狀小滴。
例如，像美國(guó)專(zhuān)利4,305,502和5,046,618中公開(kāi)的那樣，優(yōu)選的模具對(duì)應(yīng)于薄膜材料中的凹槽。薄膜材料類(lèi)似于常規(guī)凸泡包裝中所用的材料。
本發(fā)明藥物組合物的每份劑型含有一個(gè)劑量單位的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯為活性成分。一個(gè)劑量單位可包含0.005mg-15mg的活性成分。一個(gè)劑量單位優(yōu)選含有0.03-0.50mg的5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino [4，5-c]吡咯。
本發(fā)明還涉及反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯用于制備治療精神性疾病，例如精神病和精神分裂癥的舌下或頰給藥的藥物組合物的應(yīng)用。
應(yīng)用本發(fā)明的藥物組合物提供治療的方法包括將依照本發(fā)明的劑型插入被治療者，例如人的頰囊或舌下。使患者癥狀減緩所需提供的極限劑量不依賴(lài)于個(gè)體特征，而是取決于患者的體重、健康狀況和年齡。通常，每天施用1-4劑量單位的本發(fā)明的藥物組合物就足以獲得療效。治療可持續(xù)必要或所需長(zhǎng)的時(shí)間。
下列實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1a水解明膠(3％w/v)的制備在加熱和持續(xù)攪拌下，將明膠(30g)溶于1升蒸餾水中。于121℃(105巴)在高壓釜中將所得溶液加熱1小時(shí)，之后使該溶液冷至室溫，得到水解明膠(3％w/v)。b固體藥物劑型的制備用固態(tài)二氧化碳冷卻帶有凹槽的聚乙烯氯薄膜。攪拌下，將0.2g Org5222[5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)]溶于1升水解明膠中。在繼續(xù)攪拌的同時(shí)將0.5ml該溶液加到每個(gè)凹槽中。在冷凍凹槽的內(nèi)容物時(shí)，將PVC膜放入凍干系統(tǒng)中。最后，將鋁箔封在膜上以封閉包含凍干藥劑的凹槽。每個(gè)凹槽包含一個(gè)藥物單位劑量，含有0.10mg 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)。實(shí)施例2以實(shí)施例1b所述方式制備含有下述組分的藥物組合物0.2g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)(Org 5222)，0.50g吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯，30g蔗糖和1升水解明膠(3％w/v)。實(shí)施例3以實(shí)施例1b所述方式制備含有下述組分的藥物組合物2g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino [4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)(Org 5222)，0.50g吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯，30g蔗糖和1升水解明膠(3％w/v)。實(shí)施例4制備含有下述組分的藥物組合物0.2g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7 ]oxepino [4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)(Org 5222)，17g藻酸鈉，35g葡聚糖(分子量約為40.000)，17.5g葡萄糖和蒸餾水至1升體積，將該組合物凍干成單位劑型。實(shí)施例5制備含有下述組分的藥物組合物0.4g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)(Org 5222)，50g葡聚糖，0.20g吐溫80(聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯)，30g聚乙烯吡咯烷酮和水至1升的體積，將該組合物凍干成單位劑型。實(shí)施例6按下述制備凍干球?qū)?38.9g蔗糖，40.8g檸檬酸鈉，和111mg聚山梨醇酯20溶于300ml蒸餾水中，用1N鹽酸和1N氫氧化鈉將PH調(diào)至7，并加水至500ml。經(jīng)攪拌使該溶液均勻化，并使其濾過(guò)一無(wú)菌的0.22um過(guò)濾器，之后將該溶液冷凍為0.1ml的小滴，將該小滴在冷凍狀態(tài)下轉(zhuǎn)移到冷凍干燥儀中，然后凍干取出球狀凍干的劑型(凍干球)。
將120mg 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)(Org 5222)溶于1ml乙醇，將83ul該溶液加至一個(gè)凍干球，之后經(jīng)微熱除去乙醇得到含10mg Org 5222的凍干球。以相似的方式分別將60或6mg Org 5222溶于1ml乙醇，之后將16.6ul該溶液加至一個(gè)凍干球來(lái)制備分別含1和0.1mg Org 5222的凍干球。實(shí)施例7制備含有下述組分的藥物組合物0.094g 5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7 ]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)(Org 5222)，30甘露醇，40g明膠和蒸餾水至1升體積，按照實(shí)施例1b的方法將該組合物凍干成單位劑型，每單位劑型含10ugOrg5222.實(shí)施例8如下測(cè)定體位性低血壓(傾斜要求)及直接的血液動(dòng)力學(xué)和電生理學(xué)作用方法將麻醉小獵兔犬(10-20kg，Harlan，F(xiàn)rance)安放在儀器上。將一個(gè)微量測(cè)壓計(jì)安置在近主動(dòng)脈弓的動(dòng)脈上，另一個(gè)安置在左心室。以彼此相距約1cm的距離將一對(duì)節(jié)段長(zhǎng)的壓電晶體(Triton Technology)縫合到心內(nèi)左心室壁。所有連線均經(jīng)皮下掘道并在頸背處外置。手術(shù)后兩周將狗置于與八孔道記錄儀(Gould ES3000)相連的Pavlov-stand和轉(zhuǎn)換器上。也采用常規(guī)的二極肢導(dǎo)聯(lián)記錄心電圖(標(biāo)準(zhǔn)二極導(dǎo)聯(lián))。
給神志清醒的狗口服(1，2.5，5，10，或50mg/kg)或皮下(0.01，0.1，或1mg/kg)施用Org 5222(或安慰劑)。
在Org 5222施用后的5小時(shí)觀察期間內(nèi)連續(xù)記錄主動(dòng)脈的收縮、舒張和平均血壓(mmHg)，心率(搏/分)，心室收縮段的縮短(mm)和QT間隔，并且每隔15分鐘進(jìn)行自動(dòng)分析。按照Bazett′s式計(jì)算QTc(它反映心臟的極化恢復(fù)時(shí)間)。
提起狗的前肢將狗傾斜至90°豎直位置30秒。傾斜反應(yīng)是指在觀察的30秒期間內(nèi)觀察到的主動(dòng)脈血壓和心率的最大變化，并且在Org 5222施用前30分鐘和臨施用前及施用后15，30，60，90，120，180，240和300分鐘進(jìn)行測(cè)評(píng)。
傾斜要求后的每種情形下，在藥物臨施用前及施用后15，30，60，90，120，240，300，360分鐘和21小時(shí)采血樣。從血樣分離血清，加入內(nèi)標(biāo)順-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯馬來(lái)酸鹽(1∶1)(Org 5033)，用正己烷提取堿化的血漿將Org 5222和內(nèi)標(biāo)分離。采用NDP-測(cè)定法通過(guò)毛細(xì)管氣相色譜(cGC)測(cè)定Org 5222的濃度。結(jié)果對(duì)傾斜的低血壓反應(yīng)是中度的并且是隨Org 5222的劑量依賴(lài)性增長(zhǎng)的，而與施用的途徑無(wú)關(guān)。但是，對(duì)于相同的Org 5222血漿水平而言，口服施用Org 5222后伴隨的心動(dòng)過(guò)速總是比舌下施用后更明顯(表1)。表1計(jì)算每個(gè)濃度范圍(ng/ml)和每種施用途徑，即口服(po)和舌下(sl)下，由于傾斜的平均心率變化(作安慰劑作用的校正)。
結(jié)論Org 5222口服施用后伴隨體位性低血壓的心動(dòng)過(guò)速較舌下施用后更為明顯。舌下施用后的直接血液動(dòng)力學(xué)和電生理學(xué)作用也不如口服施用后明顯，并且與減弱收縮力和QTc的延長(zhǎng)無(wú)關(guān)。
另外，經(jīng)口服處理的狗表現(xiàn)出明顯的副作用，例如長(zhǎng)期興奮；而經(jīng)舌下處理的狗僅表現(xiàn)出短時(shí)的興奮，之后持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間的鎮(zhèn)靜。
權(quán)利要求
1.一種舌下或頰給藥的藥物組合物，其特征在于該組合物含有反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯或其可藥用鹽，和適用于舌下或頰給藥組合物的可藥用輔助劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物還含有可藥用的水溶性或水可分散性載體物質(zhì)。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的載體物質(zhì)是部分水解的明膠。
4.反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]oxepino[4，5-c]吡咯用于制備治療精神性疾病的舌下或頰給藥的藥物組合物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及舌下或頰給藥的藥物組合物，它含有反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，3∶6，7]oxepino[4，5-c]吡咯或其可藥用鹽，和適用于舌下或頰給藥組合物的可藥用輔助劑；還涉及該化合物用于制備治療精神性疾病，例如精神病和精神分裂癥的舌下或頰給藥的藥物組合物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K47/42GK1143320SQ95191906
公開(kāi)日1997年2月19日 申請(qǐng)日期1995年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月2日
發(fā)明者L·P·C·蒂爾雷斯, J·H·韋寧加 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司