專利名稱：取代的(芳烷氧基芐基)氨基丙酰胺衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的(苯基烷氧基芐基)氨基丙酰胺衍生物及其用作治療劑以及它們的制備方法并涉及含有該衍生物的藥用組合物。
其它N-取代的α-氨基羧酰胺衍生物以其具有藥理學特性而為人們所熟悉，如英國專利號1140748中所述。根據(jù)該現(xiàn)有技術(shù)文件所提供的化合物可用于治療和預(yù)防例如冠狀動脈疾病和動脈粥樣硬化疾病;此外，它們也可用于治療發(fā)炎的癥狀，例如風濕性關(guān)節(jié)炎。
其它熟知的取代的氨基酸衍生物是腦菲肽酶(enkephalinase)抑制劑、止痛藥和降壓藥，如EP-A-0038758中所述。
美國專利號US-A-4049663中還公開了其它的一些取代的甘氨酸和丙氨酸衍生物。根據(jù)該資料所提供的化合物作為口服止痛藥具有治療效果。
WO-90/14334公開的N-苯基烷基取代的α-氨基羧酰胺衍生物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)是活性的。
已發(fā)現(xiàn)，如本文所述的新型取代的(芳烷氧基芐基)氨基丙酰胺衍生物具有可貴的生物特性，可特別用作鎮(zhèn)顛癇劑、抗帕金森氏病劑、神經(jīng)保護劑、抗抑制劑、鎮(zhèn)痙劑或安眠劑。因此，本發(fā)明提供了一種新型的式(Ⅰ)的化合物 式中n為0或1-3的整數(shù);
R和R1(各自相同或不同)是氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氫或可任意被羥基取代的C1-C4烷基;
R3和R4各自分別獨立為氫或C1-C4烷基;或其在醫(yī)藥上容許的鹽;且其中，當n為0、1或2、R2是氫或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定義同上時，R3和R4均為氫;且其中，當R和R1是氫、n為0或1和R2是甲基時，至少R3和R4中之一不是氫。
-(CH2)n-基團可以是支鏈或直鏈的亞烷基鏈。
鹵素原子優(yōu)選氟、氯或溴，特別是氟或氯。
C1-C4烷氧基基團可以是支鏈或直鏈的基團，典型的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。
C1-C4烷基基團可以是支鏈或直鏈的基團，典型的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基。
被羥基取代的C1-C4烷基基團典型的是羥甲基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)的化合物，其中，在服從上述的條件下，n的定義同上;
R是氫和R1是氫、鹵素或C1-C4烷氧基;
R2是C1-C4烷基;
R3和R4是氫;及其在醫(yī)藥上容許的鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物的具體實例是2-〔4-(5-苯基戊基)氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-(4-苯基丁基)氧芐基〕氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(4-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(3-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(4-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2-溴苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(3-溴苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2，6-二氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(3-甲氧基苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2-甲氧基苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;
2-〔4-(3-苯基丙基)氧芐基〕氨基-3-羥基-N-甲基丙酰胺;
在此情況下，它們或是單一的(S)或(R)異構(gòu)體或是其混合物;及其在醫(yī)藥上容許的鹽。
本發(fā)明還提供了一種式(ⅠA)的化合物 式中，R5是氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;或其在醫(yī)藥上容許的鹽。式(ⅠA)的化合物是根據(jù)WO-90/14334精選的一類化合物。
優(yōu)選的式(ⅠA)化合物是其中的R5是氫或鹵素的化合物;及其在醫(yī)藥上容許的鹽。
優(yōu)選的式(ⅠA)化合物的具體實例如下2-〔4-(3-苯基丙基)氧芐基〕氨基-3-羥基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基-3-羥基丙酰胺;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基-3-羥基丙酰胺;它們或是單一的(R)或(S)異構(gòu)體或是其混合物;及其在醫(yī)藥上容許的鹽。
式(Ⅰ)和(ⅠA)的化合物及其鹽在下文中稱之為"活性化合物"或"本發(fā)明的化合物"。
本發(fā)明包括式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的所有可能的旋光異構(gòu)體及其混合物以及其代謝物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括醫(yī)藥上容許的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的生物前體和前藥，即這樣一些化合物它們的結(jié)構(gòu)式雖然分別與式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的不同，但是，當其分別被引入人的機體后，可以在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)或(ⅠA)的化合物。
醫(yī)藥上容許的式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的鹽包括與無機酸(例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸)或與有機酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸和水楊酸)的酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物及其在醫(yī)藥上容許的鹽可以通過以下一種方法制得，包括a)將式(Ⅱ)的化合物
(式中，R、R1和n的定義同上)與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng) (式中，R2、R3和R4的定義同上)或b)將式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、n和R2的定義同上)與式(Ⅴ)的胺反應(yīng)
(式中，R3和R4的定義同上)或c)將式(Ⅵ)的化合物
(式中，R、R1和n的定義同上)與式(Ⅶ)的化合物反應(yīng) (式中，R2、R3和R4的定義同上，W是鹵素原子);必要時，將式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)的化合物，和/或必要時將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上容許的鹽，和/或必要時將鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物，和/或必要時將本發(fā)明化合物的異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為單一的異構(gòu)體。
上述所有的方法都是相似方法，可根據(jù)有機化學中熟知的方法實施。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)是還原性的胺化反應(yīng)，可根據(jù)熟知的方法實施。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案，該反應(yīng)可以在這樣的條件下進行在氮氣氣氛下，在適宜的有機溶劑中例如醇，如低級鏈烷醇，特別是甲醇，或在乙腈中，在溫度約為0-40℃下，在還原劑(最適宜的是氰基硼氫鈉)存在下。有時，也可將分子篩添加到反應(yīng)混合物中以促進反應(yīng)的進行。
式(Ⅳ)化合物的活性衍生物可以是例如它的烷基酯，例如C1-C6烷基酯，例如C1-C4烷基酯和，特別是甲基、乙基或丙基的酯，這些酯可以是未取代的或是被苯環(huán)取代有時被硝基取代的。
優(yōu)選采用式(Ⅳ)化合物的烷基酯。
通式(Ⅳ)化合物或其活性衍生物與式(Ⅴ)的胺的反應(yīng)可以在過量胺的條件下進行，有時在水或在有機溶劑例如二甲基甲酰胺的存在下進行。反應(yīng)溫度可以約為20-100℃。
在式(Ⅶ)化合物中，W優(yōu)選的是溴或氯。通式(Ⅵ)化合物與通式(Ⅶ)化合物的反應(yīng)可以在適宜的有機溶劑中例如醇，如乙醇或在二甲基甲酰胺中，在溫度約為40-140℃下，在適宜的酸受體例如無水的碳酸鉀，或三乙胺存在下進行。
如上所述，本發(fā)明的一種化合物可以通過已知的方法轉(zhuǎn)化為另一種本發(fā)明的化合物。
可以通過常規(guī)的方法將本發(fā)明的化合物任意地成鹽以及將一種鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物和將異構(gòu)體混合物分離為單一的異構(gòu)體。
式(Ⅱ)-式(Ⅶ)的化合物都是熟知的化合物，或可根據(jù)已知的方法例如WO-90/14334或按隨后的實施例中所述的方法制得。
式(ⅠA)化合物及其在醫(yī)藥上容許的鹽可以通過上述制備式(Ⅰ)化合物的方法變體a)-c)中的任一種方法制得。
式(ⅠA)化合物及其在醫(yī)藥上容許的鹽優(yōu)選采用下述的方法制備將式(Ⅷ)化合物
(式中，R5的定義同上)與式(Ⅸ)化合物反應(yīng) (Ⅸ)和必要時將式(ⅠA)化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上容許的鹽，和/或必要時將一種鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物，和/或必要時將式(ⅠA)化合物異構(gòu)體混合物分離為單一的異構(gòu)體。
式(Ⅷ)化合物與式(Ⅸ)化合物的反應(yīng)可以按照上述有關(guān)式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)相同的反應(yīng)條件進行。
上述補充的可任選的方法以及式(ⅠA)化合物的成鹽也可以根據(jù)已知的方法進行。當本發(fā)明的化合物中及其中間產(chǎn)品中有一些基團(在將其引入上述說明性反應(yīng)之前必須加以保護)存在時，可根據(jù)有機化學中熟知的方法在進行反應(yīng)之前進行保護，然后去保護。
根據(jù)本說明書所述的制備本發(fā)明化合物的方法，該中間化合物可以呈單一的異構(gòu)體形式或其混合物的形式。優(yōu)選呈單一的異構(gòu)體形式。
藥理學本發(fā)明的化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)是活性的，并可作為例如鎮(zhèn)顛癇劑用于治療學，用于治療帕金森氏病和作為神經(jīng)保護劑，例如用于與正常的老化有關(guān)的降級法(degenerativeprocess)或病理學的情況，例如腦局部缺血;它們也可以用作抗抑制劑、安眠劑和鎮(zhèn)痙劑。本發(fā)明化合物對CNS的活性是在藥理學方法的基礎(chǔ)上進行評價的，例如，驚厥的拮抗作用和通過給老鼠靜脈注射bicuculline而招致的死亡率(AntiepilepticDrugs，D.M.Woodburyetal.eds.，2ndedition，RavenPress，NewYork，1982)或最大電休克發(fā)作(electroshockseizure)的拮抗作用(MES)(Woodbury，L.A.andDavenportV.D.，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.92;97-104，1952)。
該化合物和參照的抗驚厥劑的神經(jīng)毒性通過rotorod試驗評定(DunanandMiye.，J.Am.Pharm.Ass.Sci.Ed.，1957，46，208;Kinnardetal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1957，121，354;Horowitz.Nature，1963，200，369)。
例如，下列表1中概括了分別在MES試驗和rotorod試驗中以一組根據(jù)本發(fā)明的代表性化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物(從WO-90/14334已知)2-〔4-(3-苯基丙基)氧芐基〕氨基丙酰胺甲磺酸鹽(內(nèi)碼FCE27023)進行比較而得的活性和神經(jīng)毒性數(shù)據(jù)表1 其中ED50表示治療動物的50%有效劑量TD50表示治療動物的50%毒性劑量TI表示治療指數(shù)(TD50/ED50)FCE28243表示2-｛4-〔4-苯基丁基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽FCE28244表示2-｛4-〔5-苯基戊基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽
FCE28238表示2-｛4-〔(3-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽FCE28115表示2-｛4-〔(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽FCE28239表示2-｛4-〔(3-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽FCE28245表示2-｛4-〔3-苯基丙基〕氧芐基｝氨基-3-羥基丙酰胺甲磺酸鹽從上述對比試驗數(shù)據(jù)可以明顯看出，本發(fā)明的化合物比現(xiàn)有技術(shù)的化合物具有較好的治療指數(shù)。根據(jù)本發(fā)明，采用一種包括將有效量的本發(fā)明的一種化合物給病人服用的方法對病人進行治療。這樣，本發(fā)明的化合物可用來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如顛癇或帕金森氏病;或作為神經(jīng)保護劑、抗抑制劑、安眠劑或鎮(zhèn)痙劑。于是，病人的狀況可以改善。
本發(fā)明的化合物可以按不同的配料形式給藥，例如口服，以片劑、膠囊、包糖衣-或覆膜的片劑、水溶液的形式;通過直腸給藥(rectally)，以栓劑形式;胃腸外給藥，例如肌肉注射或靜脈注射或浸劑。對于不同臨床并發(fā)癥的治療方式必須適合考慮到的病理類型，通常，還要考慮到給藥的途徑，引入機體的化合物的形式以及涉及對象的年齡、體重和狀況。
對于需要這種化合物的所有情況通常可采取口服方式。在緊急情況下，優(yōu)選靜脈注射的給藥方式。對上述應(yīng)用而言，本發(fā)明的化合物可以采取口服方式按例如約20-1500毫克/日的劑量給藥。當然，該劑量范圍可加以調(diào)節(jié)以達到最佳的治療效果。
含有本發(fā)明化合物和與醫(yī)藥上容許的載體或稀釋劑結(jié)合的藥用組合物的性質(zhì)自然取決于所要求的給藥途徑。該組合物可以按常規(guī)的方式以常用的成分配方。例如，本發(fā)明的化合物可以采取水溶液或油性溶液或懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、滴劑或栓劑的形式給藥。
例如，對于口服給藥而言，含有本發(fā)明的化合物的藥用組合物優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊，它們含有活性物質(zhì)以及稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素;潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇;或它們可以含粘結(jié)劑，例如淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠、黃耆膠、聚乙烯吡咯烷酮;解聚劑，例如淀粉、藻酸、藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉;起泡配料;著色劑;增甜劑;濕潤劑，例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸鹽;以及通常用于藥物配方的無毒的和藥理學上不活潑的物質(zhì)。所述藥用制劑可以按已知的方法生產(chǎn)，例如采用混合、制粒、壓片、包糖衣或覆膜的方法。
口服的分散液可以是例如糖漿、乳劑和懸浮液。
糖漿可以含例如作為載體的蔗糖或含甘油的蔗糖和/或甘露糖醇和/或山梨醇。
懸浮液和乳劑可以含例如作為載體的天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
肌肉注射用的懸浮液或溶液可以含活性化合物以及醫(yī)藥上容許的載體，例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、乙二醇類，例如丙二醇和必要時適當量的利度卡因鹽酸鹽。
靜脈注射或浸劑用的溶液可以含例如作為載體的無菌水或它們可以優(yōu)選為無菌的等滲食鹽水溶液的形式。
栓劑可以含活性化合物以及醫(yī)藥上容許的載體，例如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下列實施例旨在對本發(fā)明作詳細說明，對本發(fā)明絕無限制。
實施例12-(2-氟芐基)丙二酸二乙酯小心地將5.6g(0.243g.a.)金屬鈉在氮氣氣氛下溶解于無水酒精(145ml)中。溶解完畢時，添加62ml(0.408mol)丙二酸二乙酯和26.9ml(0.205mol)2-氟芐基氯。將該混合物在50℃下保持5小時，然后冷卻至室溫，并讓其靜置過液。蒸發(fā)后，用水溶解粗殘渣，并且乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，并在無水硫酸鈉上干燥。蒸發(fā)后所得的粗油在132℃/0.8mm/Hg下蒸餾，得到49g(73%)的2-(2-氟芐基)丙二酸二乙酯。
實施例23-(2-氟苯基)丙酸將49g(0.183mol)2-(2-氟芐基)丙二酸二乙酯與183ml37%HCl和9.4ml冰醋酸混合。將該混合物在回流下加熱27小時，然后冷卻;將沉淀的固體過濾，用水溶解，用飽和NaHCO3堿化，用乙醚洗滌，然后用20%HCl再酸化，用乙醚萃取并用鹽水洗滌。干燥和蒸發(fā)后，用石油醚溶解該油性殘渣一當冷凍即沉淀為白色的固體(21.5g;70%)。
實施例33-(2-氟苯基)丙-1-醇將21g(0.125mol)3-(2-氟苯基)丙酸溶于THF中。在氮氣氣氛下，攪拌和于0℃冷卻的同時，添加11.8g(0.311mol)硼氫化鈉，并滴加78ml(0.636mol)BF3·Et2O。在0℃下連續(xù)攪拌1小時，然后，小心地添加200ml1∶1的水∶甲醇。將該混合物蒸發(fā)，用水溶解，用乙酸乙酯萃取;用鹽水洗滌有機相，干燥和蒸發(fā)。所得的粗油在硅膠上進行快速(flash)色層分離(淋洗劑氯仿190-甲醇10)制成無色的液體(12.8g;67%)。
實施例4甲磺酸3-(2-氟苯基)丙基酯將12.7g 3-(2-氟苯基)丙-1-醇(0.0824mol)溶于CH2Cl2(250ml)中，將該混合物在氮氣氣氛下保持在5℃。當溫度保持在5℃時，添加11.5ml三乙胺，繼而添加6.35ml甲磺酰氯的CH2Cl2(20ml)溶液，將該混合物保持在室溫下，用鹽水洗滌;將有機相干燥和蒸發(fā)，得到一種油劑(18.5g;97%)。
實施例54-(3-(2-氟苯基)丙基)氧苯甲醛在室溫和氮氣氣氛下，將9.7g(0.08mol)4-羥基苯甲醛添加到溶于DMF(180ml)的55%氫化鈉(3.34g;0.08mol)的懸浮液中;將該混合物加熱到50℃，然后，滴加18.5g(0.08mol)溶于20mlDMF的甲磺酸3-(2-氟苯基)丙基)酯中。保持溫度在70℃下1小時。將溶劑除去，用水溶解殘渣，用乙酸乙酯萃取;用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)后，將所得的油劑通過在硅膠上進行快速色層分離進一步純化(淋洗劑環(huán)己烷8乙酸乙酯2)得到無色的油性殘渣(15g;73%)。
實施例6(S)-2-〔4-(3-(2-氟苯基)丙基)氧芐基〕氨基丙酰胺在攪拌和氮氣氣氛下，將2.0g4 的分子篩添加到溶于無水甲醇(60ml)的(S)-(+)-2-氨基丙酰胺(1.93g;0.170mol)的溶液中，然后，添加一份NaBH3CN(0.78g;0.0124mol);10分鐘后，添加4g(0.0155mol)溶于20ml無水甲醇的4-(3-(2-氟苯基)丙基)氧苯甲醛。3小時后，反應(yīng)完成，將該混合物過濾，用甲醇洗滌過濾物，殘渣直接在硅膠上進行快速色層分離(淋洗劑CH2Cl2195CH3OH530%NH4OH0.5)得到白色的固體(2.7g;53%)。這樣得到的游離堿用化學計算量的甲磺酸處理即得到(S)-(+)2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.172-177℃;〔α〕25D+10.4(C＝1.06，AcOH)。
類似地，從相同的醛和(R)-(+)-2-氨基丙酰胺開始，可得到該標題化合物的R-對映體;m.p.177-180℃;〔α〕25D-11.5(C＝1.09，AcOH)。
類似地，從適當?shù)娜┖?R)或(S)-α-氨基酰胺開始，可得到下列呈(S)-或呈(R)-對映體形式的化合物。
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.150-152℃2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.176-180℃2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.165-168℃2-｛4-〔5-苯基戊基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.162-165.5℃2-｛4-〔4-苯基丁基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.165-168℃2-｛4-〔3-(4-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.173-176℃2-｛4-〔3-(2-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.170℃(dec.)2-｛4-〔3-(3-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.152.5-155℃2-｛4-〔3-(4-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;
2-｛4-〔3-(2-溴苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.171-173℃(dec.)2-｛4-〔3-(3-溴苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.140℃(dec.)2-｛4-〔3-(2，6-二氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;
2-｛4-〔3-(3-甲氧基苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.154-156.5℃2-｛4-〔3-(2-甲氧基苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.127.5-129.5℃2-〔4-(3-苯基丙基)氧芐基〕氨基-3-羥基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.115℃(dec.)2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基-3-羥基丙酰胺甲磺酸鹽;
2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基-3-羥基丙酰胺甲磺酸鹽;和2-〔4-(3-苯基丙基)氧芐基〕氨基-3-羥基-N-甲基丙酰胺甲磺酸鹽;m.p.95-101℃實施例7每片重300mg并含100mg活性物質(zhì)的片劑可按如下方法生產(chǎn)
組成(對5000片而言)2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸鹽500g乳糖710g玉米淀粉237.5g滑石粉37.5g硬脂酸鎂15g將2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺甲磺酸氯化物、乳糖和一半玉米淀粉混合;然后，將該混合物強制通過篩孔為0.5mm的篩。將玉米淀粉(18g)懸浮于溫水中(180ml)。
用所得的漿料將該粉末制粒。將該顆粒干燥，在篩孔為1.4mm的篩上弄成粉末，然后，加入剩余量的淀粉、滑石和鎂，仔細地混合，并加工成片劑。
根據(jù)PCT第19(1)條的聲明權(quán)利要求1的修改是明顯的打字錯誤的改正，改正聲明的根據(jù)是說明書第2頁倒8至7行。權(quán)利要求1的修改未在本發(fā)明中增加任何新的內(nèi)容，因此它對提交的說明書沒有任何影響。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改1.一種式(Ⅰ)的化合物 式中n為0或1-3的整數(shù);
R和R1(各自相同或不同)是氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;
R2是氫或可任意被羥基取代的C1-C4烷基;
R3和R4各自分別獨立為氫或C1-C4烷基;或其在醫(yī)藥上容許的鹽;且其中，當n為0、1或2、R2是氫或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定義同上時，R3和R4均為氫;且其中，當R和R1是氫、n為0或1和R2是甲基時，至少R3和R4中之一不是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中n的定義同上;
R是氫和R1是氫、鹵素或C1-C4烷氧基;
R2是C1-C4烷基;
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅰ)的化合物 式中n為0或1-3的整數(shù)；R和R1(各自相同或不同)是氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基；R2是氫或可任意被羥基取代的C1-C4烷基；R3和R4各自分別獨立為氫或C1-C4烷基；或其在醫(yī)藥上容許的鹽；且其中，當n為0、1或2、R2是氫或未取代的C1-C4烷基且R和R1的定義同上時，R3和R4均為氫；且其中，當R和R1是氫、n為0和R2是甲基時，至少R3和R4中之一不是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)的化合物，其中n的定義同上;R是氫和R1是氫、鹵素或C1-C4烷氧基;R2是C1-C4烷基;R3和R4是氫;及其在醫(yī)藥上容許的鹽。
3.一種如下的化合物2-｛4-〔2-(2-氟苯基)乙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔2-(3-氟苯基)乙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(4-苯基丁基)氧芐基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(4-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(4-氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-溴苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(5-苯基戊基)氧芐基〕氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-溴苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2，6-二氯苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-甲氧基苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-甲氧基苯基)丙基〕氧芐基｝氨基丙酰胺;2-〔4-(3-苯基丙基)氧芐基〕氨基-3-羥基-N-甲基丙酰胺;它或是單一的(S)或(R)異構(gòu)體或是其混合物;及其在醫(yī)藥上容許的鹽。
4.一種式(ⅠA)的化合物 式中，R5是氫、鹵素、三氟甲基或C1-C4烷氧基;或其在醫(yī)藥上容許的鹽。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的式(ⅠA)的化合物，其中，R5是氫、鹵素;或其在醫(yī)藥上容許的鹽。
6.一種如下的化合物2-〔4-(3-苯基丙基)氧芐基〕氨基-3-羥基丙酰胺;2-｛4-〔3-(2-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基-3-羥基丙酰胺;2-｛4-〔3-(3-氟苯基)丙基〕氧芐基｝氨基-3-羥基丙酰胺;它或是單一的(R)或(S)異構(gòu)體或是其混合物;及其在醫(yī)藥上容許的鹽。
7.一種制備如權(quán)利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物及其在醫(yī)藥上容許的鹽的方法，該方法包括a)將式(Ⅱ)的化合物 (式中，R、R1和n的定義如權(quán)利要求1中所述)與式(Ⅲ)的化合物反應(yīng) (式中，R2、R3和R4的定義如權(quán)利要求1中所述);或b)將式(Ⅳ)的化合物或其活性的衍生物 (式中，R、R1、n和R2的定義如權(quán)利要求1中所述)與式(Ⅴ)的胺反應(yīng)HNR3R4(Ⅴ)(式中，R3和R4的定義如權(quán)利要求1中所述);或c)將式(Ⅵ)的化合物 (式中，R、R1和n的定義如權(quán)利要求1中所述)與式(Ⅶ)的化合物反應(yīng) 式中，R2、R3和R4的定義如權(quán)利要求1中所述，W是鹵素原子;和必要時，將式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)的化合物，和/或必要時將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上容許的鹽，和/或必要時將鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物，和/或必要時將本發(fā)明化合物的異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為單一的異構(gòu)體。
8.一種制備如權(quán)利要求4中所述的式(ⅠA)化合物及其在醫(yī)藥上容許的鹽的方法，該方法包括將式(Ⅷ)化合物 (式中，R5的定義如權(quán)利要求4中所述)與式(Ⅸ)化合物反應(yīng) 和必要時將式(ⅠA)化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥上容許的鹽，和/或必要時將一種鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物，和/或必要時將式(ⅠA)化合物異構(gòu)體混合物分離為單一的異構(gòu)體。
9.一種藥用組合物，它包括醫(yī)藥上容許的載體和/或稀釋劑和如權(quán)利要求1-6中任一項中所述的作為主要活性成分的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在醫(yī)藥上容許的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或4中所述的式(Ⅰ)或式(ⅠA)的化合物或其在醫(yī)藥上容許的鹽，可用作鎮(zhèn)顛癇劑、抗帕金森氏病劑、神經(jīng)保護劑、抗抑制劑、鎮(zhèn)痙劑或安眠劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型的式(I)化合物或其在醫(yī)藥上容許的鹽。其中，n、R、R
文檔編號A61P25/20GK1104017SQ94190168
公開日1995年6月21日 申請日期1994年3月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月1日
發(fā)明者M·瓦拉斯, P·多斯特爾特, P·佩瓦羅拉, A·邦斯諾瑞 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司