專利名稱：一種治療心腦血管疾病復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病復(fù)方制劑，具體涉及一種含有膽固醇吸收抑制齊IJ、3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑和鈣離子拮抗劑的降壓降脂作用的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是21世紀(jì)威脅人類生命的主要因素，心腦血管病死亡占我國(guó)慢性病死因的40.8%。心腦血管疾病本質(zhì)上都是血管病變。高血壓是危害人類健康最常見的心血管疾病之一，近年來，隨著生活水平的提高，我國(guó)高血壓患病率呈明顯上升趨勢(shì)，現(xiàn)已成為世界上高血壓危害最嚴(yán)重的國(guó)家。糖尿病發(fā)病率也逐年升高，二者合并加重了靶器官的損害，是導(dǎo)致冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭、腎功能衰竭等疾病的主要危險(xiǎn)因素。II型糖尿病患者當(dāng)中，大約40%飛0%存在不同程度脂代謝異常，許多高血壓病人也伴有脂質(zhì)代謝紊亂，而脂代謝紊亂是造成動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，動(dòng)脈硬化是大血管疾病的基礎(chǔ)。目前認(rèn)為TG、LDL-C是形成動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，在II型糖尿病大血管病變中起重要作用。依折麥布，化學(xué)名稱為1- (4-氟苯基)-3 (R)-[3-(4-氟苯基)-3 (S)-羥丙基]-4(S)-(4-輕苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，由先靈德雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制開發(fā)的選擇性膽固醇吸收抑制劑，是一類能選擇性抑制腸道對(duì)膽固醇及相關(guān)植物留醇吸收的化合物，但不影響其他脂類和脂溶性維生素在小腸的吸收。其作用機(jī)理與其它類型的降膽固醇制劑不同，它不抑制肝臟的膽固醇合成，也不增加膽汁酸的分泌，它作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣，抑制食物和膽汁中的膽固醇和植物留醇在小腸的吸收，致小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟的量減少`。這減少了肝臟膽固醇儲(chǔ)存量，增加血液中膽固醇的清除率，從而降低血漿膽固醇水平。依折麥布的作用特點(diǎn)是:口服吸收后進(jìn)入肝腸循環(huán)，反復(fù)進(jìn)入腸道的作用部位，其糖脂化代謝產(chǎn)物也具有藥物活性，進(jìn)一步阻止膽固醇的吸收。依折麥布與其他藥物間相互作用少，安全性和耐受性良好。依折麥布的半衰期為22小時(shí)，每天服用10mg，可以抑制膽固醇吸收平均達(dá)54%，可使LDL-C降低18%左右。他汀類作為調(diào)節(jié)脂類代謝的藥物已被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療和預(yù)防。他汀類藥物是HMG-CoA還原酶抑制劑，可特異性、競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇生物合成的限速酶，從而降低血漿膽固醇水平。他汀可以降低血漿膽固醇和三酰甘油的含量，預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)缺血心肌，降低心肌損傷。除此之外，他汀類藥物還能夠改善內(nèi)皮功能、防治動(dòng)脈粥樣硬化形成，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，減輕炎癥和血栓形成。氨氯地平(Amlodipine)為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，是臨床常用的長(zhǎng)效抗高血壓藥。本品對(duì)血管選擇性強(qiáng)，可舒張冠狀血管和周圍血管，增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低血壓。氨氯地平在胃腸道吸收緩慢，達(dá)峰時(shí)間為6 8h，生物利用度為649Γ80%，每日給藥I次，24h持續(xù)降血壓、它的降壓效果是比較平穩(wěn)的，并且這種效果與它的劑量有直接的關(guān)系。本藥主要經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄，消除半衰期為35飛Oh ;與血漿蛋白結(jié)合率為97%，不能經(jīng)血液透析清除。氨氯地平不良反應(yīng)少，主要為頭暈、嗜睡、心悸和踝部水腫等，多能耐受或自行消失。隨劑量增大，藥物的擴(kuò)張血管作用增強(qiáng)。氨氯地平作為一線降壓藥在臨床上廣泛應(yīng)用，并取得較好療效，但僅側(cè)重于降壓藥物治療并不能減低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到高血脂是誘發(fā)冠心病和高血壓的主要危險(xiǎn)因素之一。近年來研究表明，降壓結(jié)合降脂治療既能使藥效發(fā)揮協(xié)同作用，增進(jìn)療效，減少用藥劑量進(jìn)而減輕副作用。氨氯地平和他汀類藥物聯(lián)合，用于治療高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓及心血管病等的復(fù)方降壓制劑有很多上市品種，如:氨氯地平阿托伐他汀鈣片(苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀)、Caduet (苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀鈣)等。而另一種類型的復(fù)方制劑，VYT0RIN——依折麥布與辛伐他汀，用于治療高膽固醇血癥、高脂血癥，2004年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，至今已在超過40個(gè)國(guó)家廣泛應(yīng)用。由于年齡、病程、對(duì)疾病認(rèn)識(shí)等方面的不同，高血壓患者很少能夠堅(jiān)持服用I種或I種以上降血壓藥、降血脂藥，服藥依從性普遍較差。在一份調(diào)查中，對(duì)中青年原發(fā)性高血壓病患者治療依從性進(jìn)行考察，結(jié)果70%以上的患者依從性較差。而復(fù)方減壓降脂藥物無疑能夠顯著提高患者的服藥依從性。

本發(fā)明提供了一種含有膽固醇吸收抑制劑、他汀類和鈣離子拮抗劑類的復(fù)方制劑及其制備方法和該復(fù)方在治療及預(yù)防諸如:高血壓、糖尿病、心絞痛、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、合并高血壓和高脂血癥等的心腦血管疾病方面的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種治療心腦血管疾病復(fù)方制劑，該復(fù)方制劑包含膽固醇吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和鈣離子拮抗劑，具有降血壓、降低血膽固醇、LDL-C, TG、升高HDL-C的作用，從而用于預(yù)防或治療與心腦血管相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥:各種原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓、冠心病、新發(fā)糖尿病，心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、各種家族性或非家族性血脂異常及合并高血壓和高脂血癥及降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者升高的TC、LDL-C、TG和ApoB水平。本發(fā)明復(fù)方制劑對(duì)多種活性成分進(jìn)行有效組合，并對(duì)活性成分或部分活性成分設(shè)置隔離層或/和包衣，且降低了處方中抗氧化劑的使用量，擴(kuò)大了藥物治療范圍，增強(qiáng)了藥物穩(wěn)定性和安全性。同時(shí)提高了高血壓高血脂患者的服藥依從性，一天服用一次，即達(dá)到良好效果。所述的膽固醇吸收抑制劑主要為依折麥布。本文所述“依折麥布”如無特殊說明，皆指依折麥布或其立體異構(gòu)的混合物、其非對(duì)映地富含的、非對(duì)映地純的、對(duì)映地富含的或?qū)τ车丶兊漠悩?gòu)體，或這類化合物、其混合物或異構(gòu)體的前藥，或所述化合物、混合物、異構(gòu)體或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽和其藥理學(xué)上活性的類似物。由于依折麥布在水中幾乎不溶，因此向復(fù)方中添加親水性賦形劑，如多糖類，則有益于藥物發(fā)揮藥效。所述的HMG-CoA還原酶抑制劑即他汀類，包含但不限于:辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其加成鹽及其內(nèi)酯體。他汀類抑制劑，如辛伐他汀在水中不溶且極其不穩(wěn)定，酸、堿、水、光照、氧等都會(huì)造成降解，另外，辛伐他汀的活性降解產(chǎn)物辛伐他汀酸可被胃中的酶破壞，因此如何控制辛伐他汀的活性代謝產(chǎn)物在正常波動(dòng)范圍內(nèi)，防止其突然升高或降低成為我們控制其不良反應(yīng)發(fā)生必須要解決的問題。針對(duì)以上問題，可以通過外設(shè)隔離層對(duì)此類物質(zhì)進(jìn)行保護(hù)，從而解決穩(wěn)定性的問題。再者，通過腸溶包衣來也可避免其活性水解產(chǎn)物被胃中的酶破壞，從而增強(qiáng)制劑穩(wěn)定性和提聞療效。本發(fā)明所述隔離層可以是以緩釋制劑常用輔料通過本領(lǐng)域熟知的手法進(jìn)行的隔離保護(hù)抑或是通過另一種活性成分與他汀類抑制劑制備雙層片或者單純包被等形式進(jìn)行，以下同。所述的鈣離子拮抗劑包含但不限于:氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、樂卡地平、尼群地平、貝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、巴尼地平、馬尼地平、尼莫地平、阿折地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、硝苯地平、依福地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒒蚱浼映甥}。本復(fù)方制劑，將三種活性成分分成兩個(gè)部分:一部分含有治療有效量的鈣離子拮抗劑和一定量的賦形劑，制成速釋部分；一部分含有治療有效量的膽固醇吸收抑制劑和辛HMG-CoA還原酶抑制劑及一定量的賦形劑，制成緩釋部分。兩個(gè)部分組分可以以顆粒、片劑、微丸等特定形態(tài)呈現(xiàn)，以一種穩(wěn)定并且減小活性成分降解的方法包含于一個(gè)可口服的藥物劑量單元中。該復(fù)方制劑的給藥形態(tài)可以適當(dāng)選擇，例如，散劑、顆粒劑、干糖漿劑、片劑、膠囊劑和注射劑等均可，這些給藥形態(tài)能夠通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知慣用的制劑方法，將藥學(xué)容許的載體與復(fù)方藥物配合而制造。

更具體地說，本發(fā)明的復(fù)方制劑中含有l(wèi)_20wt%重量的膽固醇吸收抑制劑；l-80wt%重量的一種HMG-CoA還原酶抑制劑；1_3(^丨％重量的鈣離子拮抗劑以及藥學(xué)上可接受的輔料。每天服用一次，即可達(dá)到穩(wěn)定的降壓、降脂效果，有益于患者服藥的依從性提高。本發(fā)明中，所指活性成分以及輔料在制劑中的百分含量以質(zhì)量百分比(wt%)形式表示或以質(zhì)量百分比形式計(jì)算。當(dāng)調(diào)制口服用固體制劑時(shí)，在添加賦形劑，如粘合劑、崩解劑、填充劑、抗氧劑、潤(rùn)滑劑、著色劑等之后，能夠以常規(guī)方法制造片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。這些添加劑使用在該領(lǐng)域中通常使用的物質(zhì)即可。上述粘合劑可選自淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、明膠、聚乙二醇等。在制劑中用量為0.l-10wt%，優(yōu)選0.25-1.25wt%。上述崩解劑可選自干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等。在制劑中用量l_25wt%，優(yōu)選3-10wt%。上述填充劑可選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、甘露醇、糖粉、糊精、果糖、山梨醇、磷酸氫鈣、無機(jī)鹽等，在制劑中用量為15-85wt%，優(yōu)選25-60wt%。上述抗氧劑可選自叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、2，6- 二叔丁基對(duì)甲酚(BHT)、維生素C、維生素E、茶多酚中的一種或幾種。BHA和BHT為常用的抗氧劑，常作為主氧化劑來使用，抗氧化和抑制微生物效果較好，但BHT毒性較大，BHA在動(dòng)物試驗(yàn)中存在可能致癌風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)水生生物和藻類也有較大影響。因此，嚴(yán)格控制抗氧劑含量，有益于提高本品安全性。美國(guó)FDA批準(zhǔn)藥物非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)(Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products)中規(guī)定，BHA 在膠囊制劑中，含量不超過0.08mg，靜脈注射液含量不超過0.0005%，薄膜包衣片劑不超過0.4mg。本發(fā)明復(fù)方制劑中抗氧劑優(yōu)選為BHA，用量降低至0-0.02%。上述潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉。在制劑中用量0.25_4wt%。當(dāng)調(diào)制口服用液體制劑時(shí)，添加矯味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等，能夠以常規(guī)方法制造內(nèi)服液劑、糖漿劑等，使用在該領(lǐng)域中通常使用的物質(zhì)即可。當(dāng)調(diào)制注射劑時(shí)，添加pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、等張調(diào)節(jié)劑等，能夠以常規(guī)方法制造皮下、肌肉和靜脈注射劑，使用在該領(lǐng)域中通常使用的物質(zhì)即可，如:磷酸鈉、焦亞硫酸鈉、氯化納等。上述提及的藥物輔料并不意圖限制本發(fā)明。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明復(fù)方制劑有以下優(yōu)點(diǎn):
(I)本發(fā)明所提供的制備方法，操作簡(jiǎn)單，便于大規(guī)模生產(chǎn)。(2)通過外設(shè)隔離層，對(duì)較易受到酸堿及水分等變化(如胃酸)的影響而減少藥效作用的成分進(jìn)行保護(hù)。避免藥效損失。(3)本發(fā)明所提供的制備工藝，降低了處方中抗氧化劑及常用的致酸劑的使用量，保證了辛伐他汀穩(wěn)定性的同時(shí)，是藥物安全性更高。(4)本發(fā)明復(fù)方制劑具有聯(lián)合降壓降脂效用，有益于心腦血管疾病患者服藥依從性。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例1:依折麥布復(fù)方膠囊
(1000 粒配方
權(quán)利要求
1.一種心腦血管疾病復(fù)方制劑,包含一種膽固醇吸收抑制劑、一種HMG-CoA還原酶抑制劑、一種鈣離子拮抗劑以及藥學(xué)上常用輔料。
2.權(quán)利要求1所述的膽固醇吸收抑制劑為依折麥布或其立體異構(gòu)的混合物、其非對(duì)映地富含的、非對(duì)映地純的、對(duì)映地富含的或?qū)τ车丶兊漠悩?gòu)體，或這類化合物、其混合物或異構(gòu)體的前藥，或所述化合物、混合物、異構(gòu)體或前藥的藥學(xué)上可接受的鹽和其藥理學(xué)上活性的類似物。
3.權(quán)利要求1所述的HMG-CoA還原酶抑制劑即他汀類，包含:辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其加成鹽及其內(nèi)酯體。
4.權(quán)利要求1所述的鈣離子拮抗劑包含:氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、樂卡地平、尼群地平、貝尼地平、阿雷地平、依拉地平、普拉地平、尼伐地平、巴尼地平、馬尼地平、尼莫地平、阿折地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、硝苯地平、依福地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、或其加成鹽。
5.權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其中含有1-20%重量的膽固醇吸收抑制劑、1-80%重量的HMG-CoA還原酶抑制劑、1-30%重量的鈣離子拮抗劑和賦形劑。
6.權(quán)利要求1所述復(fù)方制劑，將三種活性成分分成兩個(gè)部分:含有治療有效量的鈣離子拮抗劑和一定量的賦形劑，制成速釋部分；含有治療有效量的膽固醇吸收抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑及一定量的賦形劑，制成緩釋部分；速釋部分和緩釋部分以一種穩(wěn)定并且減小活性成分降解的方法包含于一個(gè)可口服的藥物劑量單元中。
7.權(quán)利要求6所述復(fù)方制劑，其特征在于，對(duì)活性成分或部分活性成分設(shè)置隔離層或/和包衣，以提高活性成分穩(wěn)定性，避免藥物損失。
8.權(quán)利要求6所述的復(fù)方制劑，劑型選自片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、干糖漿劑和注射劑中一種或幾種。
9.權(quán)利要求6所述復(fù)方制劑，其特征在于，抗氧劑選用叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)，在制劑中用量降低至0-0.02%。
10.如權(quán)利要求1-9所述的復(fù)方制劑，在降血壓，降血膽固醇、LDL-C、TG，升高HDL-C，以及治療、預(yù)防與心腦血管相關(guān)的疾病及適應(yīng)癥方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心腦血管疾病的復(fù)方制劑，該復(fù)方含有一種膽固醇吸收抑制劑、一種HMG-CoA還原酶抑制劑和一種鈣離子拮抗劑，具有聯(lián)合降壓降脂作用。本復(fù)方制劑對(duì)活性成分或部分活性成分設(shè)置隔離層或/和包衣，并降低了處方中抗氧化劑的使用量，擴(kuò)大了藥物治療范圍，增強(qiáng)了藥物穩(wěn)定性和安全性。同時(shí)提高了高血壓高血脂患者的服藥依從性。
文檔編號(hào)A61P9/10GK103239725SQ201210419258
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請(qǐng)人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關(guān)屹