專利名稱：用于預(yù)防或治療伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透性增高的疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由抗VEGF藥和特定的こ內(nèi)酰脲衍生物的組合構(gòu)成的、用于預(yù)防或治療伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透性增高的疾病的藥物。
背景技術(shù)：
血管內(nèi)皮生長因子(VascularEndothelial Growth Factor VEGF)與血管生成的關(guān)系最大。作為抗VEGF藥，可以舉出與作為血管生成因子的VEGF有關(guān)的受體拮抗藥、抗VEGF抗體、VEGF配體抑制劑、及核酸藥物等。具體而言，包括貝伐單抗鈉、索拉非尼、舒尼替 尼、哌加他尼鈉、蘭尼單抗、阿柏西普、及VEGF-Trap EYE等，它們在眼科領(lǐng)域作為玻璃體內(nèi)注射劑使用。上述抗VEGF藥的主要的藥理作用為血管生成抑制、血管通透性抑制、及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制。近年來，已知VEGF基于其血管生成、血管通透性增高、及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長等生理作用，與以老年黃斑變性癥(AMD)為代表的多種眼病變有夫。以VEGF作為靶向的藥物在臨床上已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于老年黃斑變性癥(AMD)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)、糖尿病黃斑癥、糖尿病視網(wǎng)膜癥、及新生血管性青光眼等眼部疾病的治療。(2S，4S)-6_氟_2’，5’_ ニ氧代螺[色滿_4，4’_咪唑烷]_2_甲酰胺(非達(dá)司他)為醛糖還原酶(AR)抑制劑。關(guān)于該化合物，已經(jīng)在各種文獻(xiàn)中公開了下述用途糖尿病并發(fā)癥(專利文獻(xiàn)I)、循環(huán)系統(tǒng)疾病(專利文獻(xiàn)2)、作為美拉德反應(yīng)抑制劑的伴有老化的各種疾病(專利文獻(xiàn)3)、糖尿病性單純視網(wǎng)膜癥(專利文獻(xiàn)4)、糖尿病性角膜癥(專利文獻(xiàn)5)、糖尿病黃斑癥(專利文獻(xiàn)6)、重癥糖尿病視網(wǎng)膜癥(專利文獻(xiàn)7)、由缺血或缺血再灌流引起的心臟功能損傷或心肌損傷(專利文獻(xiàn)8)、急性腎功能衰竭(專利文獻(xiàn)9)、腦卒中中的腦缺血或腦缺血再灌流損傷(專利文獻(xiàn)10)、作為視網(wǎng)膜神經(jīng)或視神經(jīng)的保護(hù)劑(專利文獻(xiàn)11)。另外，公開了抑制鏈脲霉素(STZ)糖尿病大鼠中的視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激及VEGF表達(dá)(非專利文獻(xiàn)I)。另ー方面，關(guān)于抗VEGF藥，已知與其他藥物(專利文獻(xiàn)12、13)并用。報道了例如與腫瘤壞死因子a (TNFa)的并用(專利文獻(xiàn)14、專利文獻(xiàn)15)、與受體型酪氨酸激酶抑制劑的并用(專利文獻(xiàn)16)、與降壓劑的并用(專利文獻(xiàn)17)、與光線力學(xué)療法(PDT)中使用的感光性藥劑的并用(專利文獻(xiàn)18)。但是，尚沒有關(guān)于抗VEGF藥和醛糖還原酶抑制藥的并用的報道。專利文獻(xiàn)I :日本特開昭61-200991號公報專利文獻(xiàn)2 :日本特開平4-173791號公報專利文獻(xiàn)3 日本特開平6-135968號公報專利文獻(xiàn)4 日本特開平7-242547號公報專利文獻(xiàn)5 :日本特開平8-231549號公報
專利文獻(xiàn)6 :國際公開第2005/072066號專利文獻(xiàn)7 :國際公開第2005/079792號專利文獻(xiàn)8 國際公開第2006/090699號專利文獻(xiàn)9 :國際公開第2007/069727號專利文獻(xiàn)10 :國際公開第2007/097301號專利文獻(xiàn)11 :國際公開第2008/093691號
專利文獻(xiàn)12 日本特表2007-505939號公報專利文獻(xiàn)13 :日本特表2007-505938號公報專利文獻(xiàn)14 :日本特開2009-256373號公報專利文獻(xiàn)15 :日本特表2004-529149號公報專利文獻(xiàn)16 :日本特開2009-102359號公報專利文獻(xiàn)17 :日本特表2008-537538號公報專利文獻(xiàn)18 :國際公開第2001/74389號非專利文獻(xiàn)I :Diabetes，Vol. 52864，200
發(fā)明內(nèi)容
如上所述，雖然抗VEGF藥的玻璃體內(nèi)注射劑為臨床上廣泛地使用的治療藥，但是對治療滿足度低的患者增加給予量時，存在易于引起腦卒中等副作用的傾向。另外，給藥次數(shù)增加時，存在患者及診療方的精神及肉體上的負(fù)擔(dān)増大，導(dǎo)致治療中斷的傾向。例如報道了作為代表性的抗VEGF藥的蘭尼單抗的半衰期短、注射到人玻璃體內(nèi)時的消失半衰期為9天(蘭尼單抗的附帯文件)。這與蘭尼單抗的給予次數(shù)的増加有關(guān)，成為患者及診療方的精神上、肉體上、及醫(yī)療經(jīng)濟(jì)方面的較大的負(fù)擔(dān)。由此，要求提高抗VEGF藥的臨床效果的方案、減少給予次數(shù)或給予量的方案。因此，本發(fā)明的目的在于使抗VEGF藥的用量減少、給予次數(shù)減少、及有效性的提高。鑒于上述課題，本發(fā)明人等反復(fù)進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將抗VEGF藥、和已知作為醛糖還原酶抑制藥的下述通式(I)所示的こ內(nèi)酰脲衍生物組合，こ內(nèi)酰脲衍生物優(yōu)選非達(dá)司他，可以實(shí)現(xiàn)上述目的，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的主要構(gòu)成如下所述。(I) 一種用于預(yù)防或治療伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透性增高的疾病的藥物，所述藥物由抗VEGF藥、和通式(I)所示的こ內(nèi)酰脲衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的組合構(gòu)成，
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透性增高的疾病的藥物，所述藥物由抗VEGF藥、和通式(I)所示的乙內(nèi)酰脲衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的組合構(gòu)成， 通式⑴
2.一種用于預(yù)防或治療伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透性增高的疾病的藥物，其中，含有通式(I)所示的乙內(nèi)酰脲衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽作為有效成分，與抗VEGF藥組合給予， 通式⑴
3.如權(quán)利要求I或2所述的藥物，其中，所述通式(I)所示的乙內(nèi)酰脲衍生物為(2S，4幻-6-氟-2’，5’-二氧代螺[色滿-4，4’ -咪唑烷]-2-甲酰胺。
4.如權(quán)利要求I 3中任一項所述的藥物，其中，所述抗VEGF藥為選自抗VEGF抗體、VEGF配體抑制劑、VEGF受體拮抗藥、及與VEGF有關(guān)的核酸藥物中的至少I種。
5.如權(quán)利要求I 4中任一項所述的藥物，其中，所述伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透性增高的疾病選自老年黃斑變性癥、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病黃斑癥、糖尿病視網(wǎng)膜癥、及新生血管性青光眼。
6.一種試劑盒，由權(quán)利要求2所述的藥物和說明書構(gòu)成，所述說明書記載了用于將所述藥物和抗VEGF藥組合給予用于預(yù)防或治療伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透增高的疾病的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于預(yù)防或治療伴有眼內(nèi)血管生成及/或眼內(nèi)血管通透性增高的疾病的藥物，所述藥物由抗VEGF藥、和通式(I)所示的乙內(nèi)酰脲衍生物或其藥理學(xué)上允許的鹽的組合構(gòu)成。(通式(I)中，X表示鹵原子或氫原子，R1及R2相同或不同，表示氫原子或可以被取代的C1-6烷基)。
文檔編號A61P9/00GK102711756SQ20118000617
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月14日
發(fā)明者中島淳志, 小椋祐一郎, 日比千尋, 野崎實(shí)穗 申請人:公立大學(xué)法人名古屋市立大學(xué), 株式會社三和化學(xué)研究所