專利名稱：西羅莫司藥物組合物及制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及利用西羅莫司系列化合物制備的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
西羅莫司已被證實在體內(nèi)具有免疫抑制、抗排斥、抗真菌和抗炎活性，并且在體外能抑制胸腺細胞增殖。因此，這些制劑能用于治療或抑制移植物排斥，例如腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、胰腺(胰島細胞)、角膜、小腸和皮膚的同種移植物，以及心臟瓣膜的異種移植物；治療或抑制宿主抗移植物癥；治療或抑制自身免疫病，例如狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力和多發(fā)性硬化；治療或抑制炎癥，例如牛皮癬、皮炎、濕疹、皮脂溢、炎癥性腸病、肺炎(包括哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎等)、眼色素層炎；治療實體瘤，包括肉瘤和癌，例如星形細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、小細胞肺癌和卵巢癌；成人T-細胞白血病/淋巴瘤；真菌；和血管增生過多癥，例如再狹窄和動脈粥樣硬化。
美國FDA已于2000年8月25日批準西羅莫司片用于器官移植時的免疫抑制。
西羅莫司及其系列化合物在水中溶解性極低，屬于強疏水性化合物。當西羅莫司及其系列化合物采用傳統(tǒng)輔料與傳統(tǒng)工藝制備普通制劑時，當人體口服這些制劑時，進入血流的量可能較少，且溶出速率往往難以預測，生物利用度曲線不規(guī)則及變異性很大、不夠穩(wěn)定等缺點。目前無方便的可服用的西羅莫司及其衍生物口服固體制劑。
因為西羅莫司的油溶性與水溶性都很差，所以僅有少量的西羅莫司制劑被證實是令人滿意的。美國專利5,516,770和5,530,006公開了西羅莫司的靜脈注射劑，美國專利5,536,729和5,559,121公開了西羅莫司的液體口服制劑。其藥用價值因其生物利用度較低且波動性較大而受到限制。
P Guitard在US6004973、US6197781、US2003/000835三篇專利中公開了制備含西羅莫司固體分散體的藥物組合物的方法，這些專利采用的是以溶劑溶解藥物與載體，將溶劑揮干后，得到的藥物與載體形成的固體分散體粉碎成小于0.5mm的顆粒后，再制成片劑、膠囊等。
W.O.98/56358(Nagi AS)公開了口服給藥的西羅莫司固體制劑，其中包含了由西羅莫司、一種或多種糖和一種或多種粘合劑的糖衣成分。將西羅莫司與糖、粘合劑等組成的糖衣成分的混懸液噴到不含活性藥物西羅莫司的空白核心上，干燥后，制成片劑、膠囊等。
西羅莫司的單?；岸；苌?根據(jù)Chemical Abstract命名原則，在31和42位酯化)已表明可用作抗真菌劑(美國專利4,316,885)，可用于制備西羅莫司的水溶性前藥(美國專利4,650,803)。美國專利5,118,678公開了西羅莫司的氨基甲酸酯可用作免疫抑制劑、抗炎劑、抗真菌劑以及抗腫瘤劑。美國專利5,100,883公開了西羅莫司的氟化酯。美國專利5,118,677公開了西羅莫司的酰胺酯。美國專利5,130,307公開了西羅莫司的氨基酯。美國專利5,117,203公開了西羅莫司的磺酸酯和氨基磺酸酯。美國專利5,194,447公開了西羅莫司的磺?；被姿狨?。WO94/02136公開了16-O-取代的西羅莫司。美國專利5,258,389公開了40-O-取代的西羅莫司(O-芳香基)。WO 92/05179公開了西羅莫司羧酸酯。美國專利5,151,413公開了西羅莫司的縮醛形式。美國專利5,120,842公開了西羅莫司甲硅烷基醚。WO 93/11130公開了亞甲基西羅莫司及衍生物。WO94/02385及95/14023公開了西羅莫司鏈烯基衍生物。美國專利5,256,790公開了32-O-二氫或取代的西羅莫司。
美國專利5,100,899公開了應用西羅莫司及其衍生物抑制移植排斥反應的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于制備具有較快的體外溶出速率的西羅莫司藥物組合物，且方便服用，該組合物具有較高生物利用度且波動性較小。
本發(fā)明涉及的藥物組合物含有西羅莫司或其衍生物作為活性成分，含有載體介質(zhì)和其他作用的輔料作為非活性成分。
本發(fā)明采用的活性成分為西羅莫司或其衍生物。西羅莫司的衍生物包括西羅莫司藥學上可選擇的衍生物。具體地包括CCI-779(替西羅莫司)、O-取代的衍生物(西羅莫司的環(huán)己基環(huán)上的羥基用-OR1取代，在此R1是羥烷基、羥烷氧基烷基、酰氨烷基、氨基烷基。)、40-O-(2-羥基)乙基-西羅莫司、40-O-(3-羥基)-丙基-西羅莫司、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-西羅莫司及40-O-(2-乙酰氨基乙基)-西羅莫司；西羅莫司衍生物也可以是26-或28-取代的衍生物。
優(yōu)選地，本發(fā)明采用的活性成分為西羅莫司、CCI-779(替西羅莫司)、40-O-(2-羥基)乙基西羅莫司、32-去氧西羅莫司及16-戊-2-炔氧-32(S)-二氫西羅莫司。
更優(yōu)選地，本發(fā)明采用的活性成分為西羅莫司、CCI-779(替西羅莫司)、40-O-(2-羥基)乙基西羅莫司。
本發(fā)明中存在的西羅莫司量在制劑量的0.01～30％(以w/w計)。最優(yōu)量在制劑成分中的0.1～10％(w/w)。
固體分散物的載體介質(zhì)可以是高分子聚合物、表面活性劑、糖類、甾醇類、膽酸類、有機酸類等。本發(fā)明采用載體介質(zhì)組合和載體介質(zhì)與其他作用輔料組合，使本藥物組合物的組合具有特別性，且可直接制備固體制劑，采用一定的制備方法，使本藥物組合物具有良好的性能。本發(fā)明采用載體介質(zhì)和其他作用輔料可以是一種或多種，適合的載體介質(zhì)和其他作用輔料如下所述。
在實施中，載體介質(zhì)可以是一種或多種水溶性高分子。適合的水溶性高分子包括聚維酮(PVP)，優(yōu)選平均分子量為8000～50000；聚乙二醇(PEG)，包括平均分子量在1000～9000之間，優(yōu)選平均分子量為1800～7000；環(huán)糊精，包括β-環(huán)糊精或α-環(huán)糊精。例如適合的β-環(huán)糊精有β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、糖基-β-環(huán)糊精等，優(yōu)選β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精；羥丙基甲基纖維素苯二甲基酯；纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，用低表觀動力學粘度的HPMC可獲得較好的結(jié)果，如在20℃2％重量濃度的水溶液粘度值在100cps，優(yōu)選在50cps以下。
載體介質(zhì)可以是一種或多種表面活性劑，例如一種非離子、陽離子、陰離子或兩種離子的表面活性劑。適合的表面活性劑包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物類中的泊洛沙姆188(Poloxamer188)。
維生素衍生物中的維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。
聚乙二醇化甘油酯中的Gelucire 44/14、Gelucire 53/10、Gelucire 35/10，優(yōu)選Gelucire 44/14。
卵磷脂，例如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂，優(yōu)選大豆卵磷脂。
載體介質(zhì)可以是糖類，例如甘露醇。
載體介質(zhì)可以是甾醇類，例如乙氧基膽甾醇。
載體介質(zhì)可以是膽酸類，包括膽酸或其鹽，例如膽酸、羥基乙酸或其鹽、膽酸鈉。
載體介質(zhì)可以是有機酸類，例如枸櫞酸、琥珀酸。
載體介質(zhì)可以是其他，例如十二烷基硫酸鈉。
本發(fā)明載體介質(zhì)在制劑中的用量一般最高達約30％，例如重量在1％～10％。
最優(yōu)載體介質(zhì)包括聚維酮K30、泊洛沙姆188或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或其任意組合。
西羅莫司及其衍生物與本發(fā)明的載體介質(zhì)的重量比通常不超過1∶20，優(yōu)選不超過1∶10，最優(yōu)低于1∶5。
本發(fā)明的藥物組合物含有其他作用的輔料。
其他作用的輔料可以是一種或多種可藥用的填充劑，例如蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精其中一種或其中幾種組合物，填充劑用量一般最多占總重量的約99％，例如50％～90％，最優(yōu)為制劑重量的70％～90％。
其他作用的輔料可以是一種或多種崩解劑。崩解劑包括交聯(lián)聚維酮，羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
其他作用的輔料可以是一種或多種潤滑劑，例如，硬脂酸鎂或膠態(tài)二氧化硅，重量最高可達約3％，一般在0.1～3.0％其他作用的輔料可以是一種或多種芳香劑，例如香橙香精、薄荷香精等。
其他作用的輔料可以是一種或多種食用色素，調(diào)制成悅?cè)说念伾?，例如?胡蘿卜素等。
其他作用的輔料可以是一種或多種抗氧劑或穩(wěn)定劑，抗氧劑包括丁羥甲苯、DL-α-維生素E、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯及富馬酸，穩(wěn)定劑是丙二酸適合。
本發(fā)明的藥物組合物為可直接制成固體制劑的固體分散物，可以制成任何傳統(tǒng)的方便劑型服用的制劑。例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑或粉末劑等。
另一方面，本發(fā)明提供西羅莫司組合物的制備方法，可以獲得直接制成固體制劑的固體分散物組合物，使本藥物組合物具有良好的性能。本發(fā)明實施中，將西羅莫司或其衍生物、載體介質(zhì)溶解在溶劑或混合溶劑中，溶劑可以是一種或幾種溶劑組成的混合溶劑，且西羅莫司或其衍生物與溶劑中的載體介質(zhì)的溶解順序可以改變。適用于制備本發(fā)明的固體分散體的溶劑可以是水；可選用的有機溶劑包括醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇；酯類，例如乙酸乙酯；醚類，例如乙醚；酮類，例如丙酮；或鹵代烴類，例如二氯甲烷。一種較方便的混合溶劑是乙醇/水組成的混合溶劑，重量比在約1∶10至約10∶1之間，例如1∶5至5∶1。
本發(fā)明實施中，將西羅莫司或其衍生物、一種或幾種載體介質(zhì)溶解在乙醇-水溶液中，典型的情況是西羅莫司或其衍生物與載體介質(zhì)在溶劑中的重量比在1∶0.1至1∶20之間，此溶液加至可作為固體制劑的輔料中，如微晶纖維素與乳糖的混合粉末中，某些情況此溶液可同時作為固體制劑的粘合劑，通過適宜的干燥方法，制成西羅莫司或其衍生物固體分散物組合物，與其他輔料混勻，直接壓片或填裝入明膠膠囊中或裝入袋中。
干燥方法可以是真空干燥、噴霧干燥或流化床干燥等技術(shù)方法實現(xiàn)。
本發(fā)明實施中，西羅莫司或其衍生物與載體介質(zhì)、其他作用輔料組合，不同于其他文獻的藥物組合物，并能使西羅莫司或其衍生物組合物實現(xiàn)固體分散物形式，制成西羅莫司或其衍生物固體分散物組合物，獲得可直接制備成固體制劑的西羅莫司或其衍生物組合物。從體外累積溶出百分率和在水中的溶解度兩方面體現(xiàn)西羅莫司或其衍生物組合物性能。
以下將提供本發(fā)明制備固體分散體的具體實施例，同時測定各實施例樣品體外累積溶出百分率和在水中的溶解度，其中溶出介質(zhì)為0.1％十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(0.005mol·L-1，pH6.5)，測定溶解度的溫度為25℃。
西羅莫司原料藥的在水中的溶解度(25℃)測得小于1.0μg·mL-1，西羅莫司原料藥體外累積溶出百分率見表1。
表1西羅莫司原料藥體外累積溶出情況(n＝6)

具體實施方式
實施例1西羅莫司或其系列化合物1g聚維酮-K305g微晶纖維素50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、聚維酮-K30溶于乙醇-水(8∶2)制備的溶液作為粘合劑，加入上述的填充劑混合物，制備軟材，過18目篩制濕顆粒，干燥，20目篩整粒，或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物A)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物A片劑在水中的溶解度(25℃)測得4.2μg·mL-1，組合物A片劑體外累積溶出百分率見表2。
表2組合物A片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例2西羅莫司或其系列化合物1g聚維酮-K3010g微晶纖維素50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、聚維酮-K30溶于乙醇-水(8∶2)制備的溶液作為粘合劑，加入上述的填充劑混合物，制備軟材，過18目篩制濕顆粒，干燥，20目篩整粒，或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物B)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物B片劑在水中的溶解度(25℃)測得5.6μg·mL-1，組合物B片劑體外累積溶出百分率見表3。
表3組合物B片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例3西羅莫司或其系列化合物1g泊洛沙姆-188 5g微晶纖維素50g乳糖 50g聚維酮-K30適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。取5g泊洛沙姆-188于燒杯中，在65℃水浴，完全熔融后，在攪拌中加入用無水乙醇溶解的藥物1g，混勻。加入上述的填充劑混合物，混勻后，于冰箱冷凍層放置2-3h，取出置30-35℃真空干燥，取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥、20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物C)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物C片劑在水中的溶解度(25℃)測得2.4μg·mL-1，組合物C片劑體外累積溶出百分率見表4。
表4組合物C片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例4西羅莫司或其系列化合物1g泊洛沙姆-188 10g微晶纖維素50g乳糖 50g聚維酮-K30適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。取10g泊洛沙姆-188于燒杯中，在65℃水浴，完全熔融后，在攪拌中加入用無水乙醇溶解的藥物1g，混勻。加入上述的填充劑混合物，混勻后，于冰箱冷凍層放置2-3h，取出置30-35℃真空干燥，取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥、20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物D)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物D片劑在水中的溶解度(25℃)測得2.0μg·mL-1，組合物D片劑體外累積溶出百分率見表5。
表5組合物D片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例5西羅莫司或其系列化合物1g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS) 5g微晶纖維素50g乳糖 50g聚維酮-K30適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。取5g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯于燒杯中，在60℃水浴，完全熔融后，在攪拌中加入用無水乙醇溶解的藥物1g，混勻。加入上述的填充劑混合物，混勻后，于冰箱冷凍層放置2-3h，取出置30-35℃真空干燥，取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥、20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物E)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物E片劑在水中的溶解度(25℃)測得18.0μg·mL-1，組合物E片劑體外累積溶出百分率見表6。
表6組合物E片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例6西羅莫司或其系列化合物 1g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)10g微晶纖維素 50g乳糖 50g聚維酮-K30 適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。取10g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯于燒杯中，在60℃水浴，完全熔融后，在攪拌中加入用無水乙醇溶解的藥物1g，混勻。加入上述的填充劑混合物，混勻后，于冰箱冷凍層放置2-3h，取出置30-35℃真空干燥，取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥、20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物F)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物F片劑在水中的溶解度(25℃)測得20.3μg·mL-1，組合物F片劑體外累積溶出百分率見表7。
表7組合物F片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例7西羅莫司或其系列化合物1gGelucire 44/145g微晶纖維素50g乳糖 50g聚維酮-K30適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。取5g Gelucire 44/14于燒杯中，在60℃水浴，完全熔融后，在攪拌中加入用無水乙醇溶解的藥物1g，混勻。加入上述的填充劑混合物，混勻后，于冰箱冷凍層放置2-3h，取出置30-35℃真空干燥，取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥、20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物G)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物G片劑在水中的溶解度(25℃)測得1.5μg·mL-1，組合物G片劑體外累積溶出百分率見表8。
表8組合物G片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例8西羅莫司或其系列化合物1gPEG4000 5g微晶纖維素50g乳糖 50g聚維酮-K30適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。取5g PEG4000于燒杯中，在60℃水浴，完全熔融后，在攪拌中加入用無水乙醇溶解的藥物1g，混勻。加入上述的填充劑混合物，混勻后，于冰箱冷凍層放置2-3h，取出置30-35℃真空干燥，取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30乙醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥、20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物H)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物H片劑在水中的溶解度(25℃)測得1.2μg·mL-1，組合物H片劑體外累積溶出百分率見表9。
表9組合物H片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例9西羅莫司或其系列化合物1gHPMC 10g微晶纖維素50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、HPMC溶于乙醇-水(8∶2)制備的溶液作為粘合劑，加入上述的填充劑混合物，制備軟材，過18目篩、制濕顆粒、干燥、20目篩整粒，或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物I)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物I片劑在水中的溶解度(25℃)測得4.1μg·mL-1，組合物I片劑體外累積溶出百分率見表10。
表10組合物I片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例10西羅莫司或其系列化合物1g月桂醇硫酸鈉 5g微晶纖維素50g乳糖 50g
聚維酮-K30適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、月桂醇硫酸鈉溶于乙醇-水(5∶5)的溶液，加入上述的填充劑混合物，混勻后，40℃真空干燥或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30乙醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥，20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物J)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。+該組合物J片劑在水中的溶解度(25℃)測得50.1μg·mL-1，組合物J片劑體外累積溶出百分率見表11。
表11組合物J片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例11西羅莫司或其系列化合物1g膽鹽 5g微晶纖維素50g乳糖 50g聚維酮-K30適量羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、膽鹽溶于乙醇-水(5∶5)的溶液，加入上述的填充劑混合物，混勻后，40℃真空干燥或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。取出粉碎，過80目篩。加10％聚維酮-K30乙醇-水(8∶2)適量，制備軟材，過18目篩，制濕顆粒，50℃干燥，20目篩整粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物K)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物K片劑在水中的溶解度(25℃)測得1.9μg·mL-1，組合物K片劑體外累積溶出百分率見表12。
表12組合物K片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例12西羅莫司或其系列化合物1g聚維酮-K305g泊洛沙姆-188 5g微晶纖維素50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、聚維酮-K30、泊洛沙姆-188溶于乙醇-水(8∶2)制備的溶液作為粘合劑，加入上述的填充劑混合物，制備軟材，過18目篩制濕顆粒，干燥，20目篩整粒，或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物L)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物L片劑在水中的溶解度(25℃)測得3.1μg·mL-1，組合物L片劑體外累積溶出百分率見表13。
表13組合物L片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例13西羅莫司或其系列化合物 1g聚維酮-K30 5g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)5g微晶纖維素 50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、聚維酮-K30、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶于乙醇-水(8∶2)制備的溶液作為粘合劑，加入上述的填充劑混合物，制備軟材，過18目篩制濕顆粒，干燥，20目篩整粒，或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物M)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物M片劑在水中的溶解度(25℃)測得24.8μg·mL-1，組合物M片劑體外累積溶出百分率見表14。
表14組合物M片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例14西羅莫司或其系列化合物1gHPMC 5g泊洛沙姆-188 5g微晶纖維素50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、HPMC、泊洛沙姆-188溶于乙醇-水(8∶2)制備的溶液作為粘合劑，加入上述的填充劑混合物，制備軟材，過18目篩制濕顆粒，干燥，20目篩整粒，或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物N)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物N片劑在水中的溶解度(25℃)測得3.6μg·mL-1，組合物N片劑體外累積溶出百分率見表15。
表15組合物N片劑體外累積溶出情況(n＝6)

實施例15西羅莫司或其系列化合物1gHPMC 5g維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS) 5g微晶纖維素50g乳糖 50g羧甲基淀粉鈉 3g微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉過80目篩，分別稱取微晶纖維素50g、乳糖50g、羧甲基淀粉鈉3g，混勻。西羅莫司或其系列化合物、HPMC、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶于乙醇-水(8∶2)制備的溶液作為粘合劑，加入上述的填充劑混合物，制備軟材，過18目篩制濕顆粒，干燥，20目篩整粒，或電熱噴霧干燥器進行噴霧干燥，制得干燥顆粒。加入潤滑劑、助流劑，壓片，制得西羅莫司片劑(稱組合物O)。制得的顆粒還可以裝入膠囊中或裝入小藥囊中，制成膠囊或小藥囊。
該組合物O片劑在水中的溶解度(25℃)測得22.3μg·mL-1，組合物O片劑體外累積溶出百分率見表16。
表16組合物O片劑體外累積溶出情況(n＝6)

權(quán)利要求
1.西羅莫司藥物組合物，含有西羅莫司或其藥學上可選擇的衍生物作為活性成分，含有一種或多種水溶性高分子或一種或多種表面活性劑作為載體介質(zhì)，含有其他作用的輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所采用的活性成分為西羅莫司或CCI-779或40-O-(2-羥基)乙基西羅莫司或32-去氧西羅莫司或16-戊-2-炔氧-32(S)-二氫西羅莫司。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所采用的活性成分為西羅莫司或CCI-779或40-O-(2-羥基)乙基西羅莫司。
4.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的組合物，其特征在于組合物中含有西羅莫司量在制劑量的0.01～30％(以w/w計)。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于組合物中西羅莫司量在制劑量的0.1～10％(w/w)。
6.如權(quán)利要求1-3的任一項所述的組合物，其特征在于該組合物中選用的載體介質(zhì)為聚維酮K30或泊洛沙姆188或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的一種或其任意組合。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于該組合物采用的輔料為蔗糖或乳糖或微晶纖維素或淀粉或糊精中的一種或幾種的組合物。
8.一種權(quán)利要求1-7的任一項的組合物的制備方法，其特征在于將西羅莫司或其衍生物、一種或幾種載體介質(zhì)溶解在乙醇-水溶液中，此溶液加至可作為固體制劑的輔料中，干燥，制成西羅莫司或其衍生物固體分散物組合物，與其他輔料混勻，直接壓片或填裝入明膠膠囊中或裝入袋中。
全文摘要
西羅莫司藥物組合物及制備方法涉及藥物組合物的制備。本組合物中優(yōu)選的載體介質(zhì)為聚維酮K30或泊洛沙姆188或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的一種或其任意組合。其制備方法為將西羅莫司或其衍生物、一種或幾種載體介質(zhì)溶解在乙醇－水溶液中，此溶液加至可作為固體制劑的輔料中，干燥，制成西羅莫司或其衍生物固體分散物組合物，與其他輔料混勻，直接壓片或填裝入明膠膠囊中或裝入袋中。
文檔編號A61P11/00GK1939302SQ20051010577
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者程元榮, 陳有鐘, 黃捷, 余輝, 王建民, 王晉, 金東偉, 楊國新 申請人:福建省微生物研究所