專利名稱：一種五氟利多自微乳化納米組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗精神分裂癥藥物的新制劑及制備方法，具體說是涉及一種五氟利多自微乳化納米組合物及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是精神病中最常見的一種功能性精神病，多發(fā)于16-40歲之間，無器質(zhì)性改變，患者一般無意識(shí)和智能方面的障礙，但發(fā)作時(shí)不僅影響本人的勞動(dòng)能力，甚至使病人悲觀絕望而自殺，給家庭和社會(huì)帶來了極大的傷害。五氟利多屬二苯丁哌啶類化合物，是20世紀(jì)60年代上市的一種長(zhǎng)效口服抗精神病藥，適用于急、慢性各型精神分裂癥，尤其便于長(zhǎng)期服藥維持治療，防止復(fù)發(fā)?？咕癫∽饔门c其阻斷腦內(nèi)多巴胺受體和神經(jīng)系統(tǒng)-腎上腺素受體有關(guān)。五氟利多幾乎不溶于水，影響了藥物在胃腸道內(nèi)的分散程度和吸收，8-16h血藥濃度才達(dá)峰值，導(dǎo)致其口服生物利用度較低，從而影響了五氟利多的臨床療效。中國(guó)專利號(hào)101732311公開了一種含有五氟利多的口服制劑及其用途，該權(quán)利中指出將五氟利多由原來每周一次20mg的常用的服藥方式改為每天一次2. 5-3. Omg的服藥方式，既可有效預(yù)防精神分裂癥患者的復(fù)發(fā)，又避免了每周一次服用的副作用。因此，制備一種性質(zhì)穩(wěn)定，長(zhǎng)期維持藥物濃度，提高生物利用度，降低副作用的五氟利多新制劑是人們長(zhǎng)期以來一直渴望解決的問題。自微乳是由藥物、油 相、表面活性劑和助表面活性劑組成的熱力學(xué)穩(wěn)定、均一、透明的溶液，可自發(fā)乳化形成粒徑小于IOOnm的乳劑。作為提高弱水溶性藥物生物利用度的很有前途的載體，自微乳能夠提高藥物的溶解度，改善藥物的溶出，增加藥物對(duì)腸道上皮細(xì)胞的穿透性，促進(jìn)藥物的吸收，并且自微乳可經(jīng)淋巴吸收克服首過效應(yīng)，降低藥物穿過胃腸道上皮細(xì)胞時(shí)的障礙。另外，自微乳還具有超強(qiáng)的溶解能力和良好的皮膚透過性能，局部給藥可以使患者局部達(dá)到較高的濃度，同時(shí)降低全身血藥濃度，避免毒性反應(yīng)的產(chǎn)生，能顯著提高五氟利多的生物利用度，降低五氟利多對(duì)患者產(chǎn)生的錐體外系副作用，是一種極具潛力的經(jīng)皮給藥載體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明從五氟利多的特點(diǎn)和藥理作用出發(fā)，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種五氟利多自微乳化納米組合物及其制備方法，顯著提高五氟利多的生物利用度，降低五氟利多對(duì)患者產(chǎn)生的錐體外系副作用。本發(fā)明是以如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種五氟利多自微乳化納米組合物，其特征是:所述組合物的組分和重量百分比(g/g)含量為五氟利多O. 2-19. 0%，油相1. 0-10. O%，表面活性劑5. 0-55. O%，助表面活性劑O. 0-25. 0% ；所述的油相為大豆油、油酸乙酯、中鏈甘油三酸酯中的一種或幾種；所述的表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯中的一種或幾種；所述的助表面活性劑選自1，2_丙ニ醇、聚こニ醇400中的一種或其混合物。制備如權(quán)利要求1所述的自微乳化納米組合物的方法，其特征是該方法包括如下步驟(I)按權(quán)利要求1所述重量比例稱取油相、表面活性劑和助表面活性剤，在20-40°C條件下將上述混合物攪拌30-90min ；(2)按權(quán)利要求1所述重量比例稱取五氟利多，加入經(jīng)步驟(I)所得的混合物中，在20-40°C條件下攪拌l_2h，即得自微乳濃縮液。所述的自微乳化納米組合物的制備方法，其特征是將所制得的自微乳濃縮液，按照常規(guī)方法直接制備軟膠囊、硬膠囊、ロ服液或者顆粒劑；所述膠囊的囊殼可由天然的樹膠或聚合物、半合成的樹膠或聚合物中的ー種或ー種以上混合物制成。所述的自微乳化納米組合物的制備方法，其特征是將所制得的自微乳濃縮液，在體外以無菌溶液的形式存在，加入透皮吸收促進(jìn)劑，按照常規(guī)方法制備軟膏、凝膠貼劑；所述的透皮吸收促進(jìn)劑為月桂酸氮卓酮、薄荷腦中的一種或者其混合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是首次將自微乳化納米技術(shù)與五氟利多結(jié)合起來，藥物可在體內(nèi)自乳化成低于Ium的微乳粒子，如ロ服軟膠囊、硬膠囊、ロ服液、顆粒劑等；或在體外以透皮制劑的無菌溶液形式存在，如制備成軟膏、凝膠貼劑等。所制備的自微乳化納米組合物在降低藥物不良反應(yīng)的同時(shí)增加藥物的吸收速率，進(jìn)而提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物的療效，改善患者用藥的順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、
五氟利多OAg
中鏈甘油三酸酯2.9 g
聚氧乙稀蓖麻油(CremophorEL)8.0 g
聚こニ醇4004.0 g稱取中鏈甘油三酸酯2. 9g，加入聚氧こ烯氫化蓖麻油(Cremphor EL)8. 0g，聚こニ醇400 4. 0g,25°C攪拌30min,加入五氟利多0. 6g,攪拌60min使混合均勻,得五氟利多自微乳化濃縮液。取過80目篩的微粉硅膠30g和甘露醇10g，與上述濃縮液在25°C攪拌2h混合均勻后，過20目篩制粒，裝硬膠囊200粒。實(shí)施例2、
五氟利多0.3 g
中鏈甘油三酸酯4.5 g
聚氧乙稀氫化菌麻油(Cremophor RH 40)12.0 g
聚こニ醇4008.0 g稱取中鏈甘油三酸酯4. 5g,加入聚氧こ烯氫化蓖麻油(Cremophor RH 40) 12. Og,聚乙二醇4008. 0g, 40°C攪拌60min,加入五氟利多O. 3g,使藥物完全溶解,攪拌Ih使混合均勻，得五氟利多自微乳化濃縮液。采用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)制備軟膠囊100粒。實(shí)施例3、
五氟利多0·3 g
中鏈甘油三酸酯10.0 g
聚氧乙稀蔑麻油(CremophorEL)30.0 g
聚乙二醇40010.0 g稱取中鏈甘油三酸酯10. Og,加入聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor EL)30.0g,聚乙二醇40010. 0g,25°C攪拌90min,加入五氟利多O. 3g,使藥物完全溶解,攪拌1. 5h使混合均勻，得五氟利多自微乳化濃縮液，加入適量蒸餾水，使形成五氟利多微乳液300ml。取過40目篩的硬脂酸1. 25kg，滑石粉(直徑小于10μπι)0. 2kg與上述微乳液混合均勻、干燥冷卻后，過18目篩制備顆粒，裝入包裝袋得顆粒劑。實(shí)施例4、
五氟利多0.9 g
中鏈甘油三酸酯15.0 g
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯40.0 g
丙二醇20.0 g稱取中鏈甘油三酸酯15. Og,加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯40. Og,丙二醇20. Og, 40°C攪拌90min,加入五氟利多O. 9g,使藥物完全溶解,攪拌2. Oh使混合均勻,得五氟利多自微乳化濃縮液，加入適量蒸餾水，使形成五氟利多微乳液450ml。加入抗氧化劑和矯味劑，攪拌均勻后充氮密封于口服液瓶中。實(shí)施例5、
五氟利多0.4 g
中鏈甘油三酸酯10.0 g
聚氧乙稀蓖麻油(CremophorEL)25.0 g
丙二醇15.0 g稱取中鏈甘油三酸酯10. Og,加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)25.0g,丙二醇15. Og, 40°C攪拌90min,加入五氟利多O. 4g,使藥物完全溶解,攪拌2. Oh使混合均勻,得五氟利多自微乳化濃縮液。取鯨蠟醇12. 4g，異丙基肉豆蘧酸酯4. 0g，月桂酸氮卓酮8. 9g，適量的水、抑菌劑和香料，常法制成乳膏劑。實(shí)施例6、五氟利多0.5 g
油酸二酯9.0 g
聚乙ニ醇十二羥基硬脂酸酯40.0 g
丙ニ醇20.0 g 稱取油酸二酯9.0g，加入聚こニ醇十二羥基硬脂酸酯40.0g，丙ニ醇20.0g, 40°C攪拌45min,加入五氟利多0.5g,使藥物完全溶解,攪拌1.0h使混合均勻,得五氟利多自微乳化濃縮液。取薄荷腦4.0g，蒸餾水10.0g，混勻。將得到的混合物在聚酯無紡布上涂布，使粘合層的厚度為I毫米，蓋上聚酯剝離片，裁斷成所需尺寸即得到五氟利多自微乳的水凝膠貼劑。
權(quán)利要求
1.一種五氟利多自微乳化納米組合物，其特征是所述組合物的組分和重量百分比 (g/g)含量為五氟利多O. 2-19. O %，油相1. 0-10. O %，表面活性劑5. 0-55. O %，助表面活性劑O.0-25. 0% ；所述的油相為大豆油、油酸乙酯、中鏈甘油三酸酯中的一種或幾種；所述的表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯中的一種或幾種； 所述的助表面活性劑選自1，2_丙二醇、聚乙二醇400中的一種或其混合物。
2.制備如權(quán)利要求1所述的自微乳化納米組合物的方法，其特征是該方法包括如下步驟(1)按權(quán)利要求1所述重量比例稱取油相、表面活性劑和助表面活性劑，在20-40°C條件下將上述混合物攪拌30-90min ；(2)按權(quán)利要求1所述重量比例稱取五氟利多，加入經(jīng)步驟(I)所得的混合物中，在 20-40°C條件下攪拌l_2h，即得自微乳濃縮液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的自微乳化納米組合物的制備方法，其特征是將所制得的自微乳濃縮液，按照常規(guī)方法直接制備軟膠囊、硬膠囊、口服液或者顆粒劑；所述膠囊的囊殼可由天然的樹膠或聚合物、半合成的樹膠或聚合物中的一種或一種以上混合物制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的自微乳化納米組合物的制備方法，其特征是將所制得的自微乳濃縮液，在體外以無菌溶液的形式存在，加入透皮吸收促進(jìn)劑，按照常規(guī)方法制備軟膏、凝膠貼劑；所述的透皮吸收促進(jìn)劑為月桂酸氮卓酮、薄荷腦中的一種或者其混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種五氟利多自微乳化納米組合物及其制備方法。本發(fā)明的五氟利多自微乳化納米組合物的組分和重量百分比含量為五氟利多0.2-19.0％，油相1.0-10.0％，表面活性劑5.0-55.0％，助表面活性劑0.0-25.0％。本發(fā)明將自微乳化納米技術(shù)與五氟利多結(jié)合起來，藥物可在體內(nèi)自乳化成低于1μm的微乳粒子，如口服軟膠囊、硬膠囊、口服液、顆粒劑等；或在體外以透皮制劑的無菌溶液形式存在，如制備成軟膏、凝膠貼劑等。所制備的自微乳化納米組合物在降低藥物不良反應(yīng)的同時(shí)增加藥物的吸收速率，進(jìn)而提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥物的療效，改善患者用藥的順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P25/18GK103027892SQ20111030738
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者劉毅, 印曉星, 莊雪梅, 呂冬梅, 緱靈山, 凌心, 藍(lán)諾, 李賽, 付小彬, 崔文 申請(qǐng)人:徐州醫(yī)學(xué)院