專利名稱：用光學(xué)純(+)去甲西沙必利治療嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法
1．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)疾病、嘔吐及胃腸道動(dòng)力障礙的方法和組合物。另一方面，本發(fā)明還涉及西沙必利的代謝物和這類代謝物的光學(xué)異構(gòu)體。
2．發(fā)明背景2.1．立體化學(xué)關(guān)系與藥物作用許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)的能力。在光學(xué)活性化合物的描述中，采用前綴D和L或R和S表示分子的一個(gè)或多個(gè)手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用以表示化合物使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向，(-)或1表示化合物是左旋的。前綴(+)或d表示化合物是右旋的。對(duì)于一個(gè)確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，被稱為立體異構(gòu)體的這些化合物是相同的，只是它們相互成鏡像。一種特定的立體異構(gòu)體也可稱之為對(duì)映體，這類異構(gòu)體的混合物常被稱為對(duì)映體或外消旋混合物。
立體化學(xué)純度在藥學(xué)領(lǐng)域十分重要，大多數(shù)處方藥物都表現(xiàn)出手性。例如據(jù)知β-腎上腺素能阻斷劑心得安的S-對(duì)映體要比其R-對(duì)映體強(qiáng)100倍。況且，效能并不僅僅涉及藥學(xué)領(lǐng)域。
2.2．藥理作用美國專利4962115、5057525和5137896(一并稱為“Van Daele”)公開了包括西沙必利在內(nèi)的N-(3-羥基-4-哌啶烯基)苯甲酰胺。據(jù)述這些化合物可激發(fā)胃腸道系統(tǒng)的動(dòng)力。Van Daele描述到這些化合物的順式和反式非對(duì)映外消旋體可分別通過常規(guī)方法來得到，并且這些順式和反式非對(duì)映外消旋體可進(jìn)一步拆分為它們的光學(xué)異構(gòu)體。
西沙必利是一種已知的苯甲酰胺衍生物。(參見Schapira等，ActaGastroenterolog.Belg.LⅢ:446-457,1990)。作為一類化合物，這些苯甲酰胺衍生物具有數(shù)種主要藥理作用。苯甲酰胺衍生物的主要藥理活性歸因于它們通過神經(jīng)遞質(zhì)血清素而對(duì)神經(jīng)元系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。多年來由于血清素的作用，因此苯甲酰胺衍生物的藥理學(xué)性質(zhì)廣泛地涉及各種適應(yīng)癥(參見Phillis,J.W.，“突觸的藥理學(xué)”，Pergamon Press,Monograph 43,1970；Frazer,A等，Annual Rev.ofPharmacology andTherapeutics 30:307-348,1990)。為確定血清素的產(chǎn)生位置和貯存位點(diǎn)以及血清素受體的位置與各種疾病或適應(yīng)癥之間的關(guān)系，人們對(duì)人體中的這些位點(diǎn)進(jìn)行了研究。
在此發(fā)現(xiàn)了血清素產(chǎn)生和貯存的主要位置是胃腸道粘膜的腸嗜鉻細(xì)胞。還發(fā)現(xiàn)了血清素通過刺激腸平滑肌、加速腸轉(zhuǎn)運(yùn)和縮短吸收時(shí)間而對(duì)腸動(dòng)力產(chǎn)生強(qiáng)有力的激發(fā)作用(如在腹瀉中)。這種激發(fā)作用還與惡心和嘔吐有關(guān)。
由于它們?cè)谖改c道中對(duì)血清素神經(jīng)元系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，許多苯甲酰胺衍生物通常是有效的止吐劑并常用于控制癌癥化療或放射治療期間的嘔吐，尤其當(dāng)使用高度催吐的化合物，如順鉑時(shí)(參見Costall等，神經(jīng)藥理學(xué)26:1321-1326,1987)。這種作用幾乎肯定是該化合物在作用的特異性位點(diǎn)(如HT3-受體)阻斷血清素作用(5HT)的結(jié)果，在科技文獻(xiàn)中，5HT3-受體在分類上被認(rèn)為是血清素M-受體(參見Clarke等，藥理科學(xué)趨勢(shì)10:385-386,1989)?；熀头派浏煼ㄓ捎谖改c道的受損腸嗜鉻細(xì)胞釋放血清素而誘發(fā)惡心和嘔吐。神經(jīng)遞質(zhì)血清素刺激傳入迷走神經(jīng)纖維(由此引發(fā)嘔吐反射)和腦后支(postrema)區(qū)域的化學(xué)受體靶區(qū)域的血清素受體。苯甲酰胺衍生物的這種作用的解剖學(xué)位點(diǎn)以及這種作用是否是中樞性(CNS)的、外周性的或二者的結(jié)合仍不清楚(參見Barnes等，藥物藥理學(xué)雜志40:586-588,1988)。
苯甲酰胺衍生物的第二種主要作用是增加由食管至近端小腸的胃腸道平滑肌的活動(dòng)，由此加速食管和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)以及促進(jìn)胃排空并增加食管下部括約肌的緊張性(參見Decktor等，歐洲藥理學(xué)雜志，147:313-316,1988)。雖然苯甲酰胺衍生物本身不是膽堿能受體激動(dòng)劑，但上述對(duì)平滑肌的作用可被覃毒堿受體阻斷劑(如阿托品)所阻斷或者被神經(jīng)元傳遞抑制劑(如阻斷鈉通道的河豚毒素)所阻斷(參見Fernandez和Massingham，生命科學(xué)36:1-14,1985)。對(duì)血清素在小腸中的收縮作用的類似阻斷活性也有報(bào)道(參見Craig和Clarke,英國藥理學(xué)雜志，96:247p,1989)。據(jù)認(rèn)為苯甲酰胺衍生物對(duì)平滑肌的主要作用是對(duì)作為一類被稱為5HT4受體的血清素受體進(jìn)行激動(dòng)劑作用的結(jié)果，該受體位于腸壁腸肌層叢中的神經(jīng)元上(參見Clarke等，藥理科學(xué)趨勢(shì)10:385-386,1989和Dumuis等，N.S.Arch,Pharmacol.340:403-410,1989)。這些受體的激活隨后促進(jìn)位于平滑肌纖維附近的副交感神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿。乙酰膽堿與其平滑肌膜上受體的結(jié)合實(shí)際引發(fā)了平滑肌收縮。
西沙必利除了不具有多巴胺受體阻斷活性外，與甲氧氯普胺具有類似的性質(zhì)(參見Reyntjens等，當(dāng)今治療學(xué)研究36:1045-1046,1984)，并可增強(qiáng)結(jié)腸以及消化道上部的動(dòng)力(參見Milo，當(dāng)今治療學(xué)研究36:1053-1062,1984)。但是，結(jié)腸的作用并不能為阿托品完全阻斷，藥物的直接作用，至少部分是仍然存在的(參見Schuurkes等，藥理實(shí)驗(yàn)與治療雜志234:775-783,1985)。使用培養(yǎng)的小鼠胚胎神經(jīng)元丘和cAMP作為表示5HT4活性的終點(diǎn)，外消旋西沙必利的EC50濃度為7X10-8(參見Dumuis等，N.S.Arch,Pharmacol.340:403-410,1989)。這類藥物并不影響胃酸分泌并對(duì)結(jié)腸動(dòng)力具有不同的作用(參見Reyntjens等，當(dāng)今治療學(xué)研究36:1045-1046,1984和Milo，當(dāng)今治療學(xué)研究36:1053-1062,1984)。
外消旋西沙必利主要用于治療胃食管反流癥，這種疾病的特征為胃內(nèi)容物倒流回食管。西沙必利僅以1∶1光學(xué)異構(gòu)體(稱為對(duì)映體)的外消旋混合物形式，即順(-)和順(+)西沙必利混合物(已知為“PrepulsidTM”)使用。
西沙必利進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并與5HT4受體結(jié)合的觀察表明了西沙必利具有中樞介導(dǎo)作用。正如Dumuis等在N.S.Arch.Pharmacol.340:403-410,1989中所示，西沙必利是一種5HT4受體的強(qiáng)配體，這些受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域。對(duì)血清素能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有著廣泛的作用。
由于其作為促動(dòng)力(prokinetic)劑的活性，西沙必利還可用于治療消化不良、胃輕癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和假腸梗阻。
消化不良是一種特征為消化能力或功能受損的病癥，其表現(xiàn)為胃腸道紊亂癥狀或作為其他疾病如闌尾炎、膽囊障礙或營養(yǎng)不良的并發(fā)癥。胃輕癱是一種胃動(dòng)力異常導(dǎo)致的胃癱或是如糖尿病、漸進(jìn)性全身性硬化癥、神經(jīng)性厭食或肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良的并發(fā)癥。便秘是特征為糞便不正?；螂y以排出的病癥，是由如腸肌缺乏緊張性或腸強(qiáng)直導(dǎo)致的。術(shù)后腸梗阻是一種由于術(shù)后腸肌緊張性被破壞而導(dǎo)致的腸障礙。假腸梗阻是特征為便秘、結(jié)腸疼痛和嘔吐，但沒有明顯的生理梗阻的病癥。
外消旋西沙必利與其他治療劑聯(lián)合應(yīng)用會(huì)對(duì)西沙必利經(jīng)肝臟的代謝產(chǎn)生抑制作用。例如酮康唑由于抑制西沙必利的代謝消除，從而明顯影響西沙必利的動(dòng)力學(xué)，并使穩(wěn)態(tài)血漿水平升高8倍。(參見Lavrijsen,K.等，“CYP3A4在人肝臟微粒體的體外代謝中的作用以及西沙必利與聯(lián)合應(yīng)用藥物的體外和體內(nèi)相互作用”，藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物代謝系，Janssen研究組織，Beerse,Belgium)。外消旋西沙必利與另一種治療劑的相互作用還潛在有心血管副作用，如心臟毒性。當(dāng)其他藥物存在于患者機(jī)體干擾外消旋西沙必利的代謝而由此在體內(nèi)積累西沙必利時(shí)，這種潛在的危險(xiǎn)就會(huì)發(fā)生。這種相互作用對(duì)外消旋西沙必利的使用來說是一種明顯缺陷；尤其是，因?yàn)橥庀魃潮乩?yīng)用于另一種治療劑給藥之前、之中或剛剛給藥之后。
此外，給人施用西沙必利發(fā)現(xiàn)引起的副作用包括心動(dòng)過速、影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)、收縮壓升高、與其他藥物的相互作用、腹瀉、腹部痙攣和心臟抑制。另外，有報(bào)道靜脈給預(yù)外消旋西沙必利會(huì)產(chǎn)生口服外消旋西沙必利后經(jīng)歷不到的其他副作用。(參見Stacher等，消化道疾病與科學(xué)32(11):1223-1230(1987))。
西沙必利在人口服后幾乎完全被吸收，但由于在肝臟中的快速首過代謝，母體化合物的生物利用度僅為40-50％(參見Van Peer等，胃腸道動(dòng)力疾病的治療進(jìn)展西沙必利的作用，Proceedings of a Symposium in Frankfurt.November 1986。Johnson A.G.和Lux,G.eds.Excerpta Medica,Amsterdam,pp.23-29(1988))。高于西沙必利劑量的90％主要通過哌啶氮的氧化N-脫烷基化作用或通過在4-氟苯氧基上或苯甲酰胺環(huán)上發(fā)生的芳族羥基化作用來代謝。被代謝的西沙必利的哌啶基苯甲酰胺部分被確認(rèn)為去甲西沙必利(參見Meuldermans,W.等，Drug Metab.Dispos.16(3):410-419,1988和Meuldermans,W.等，Drug Metab.Dispos.16(3):403-409,1988)。西沙必利代謝為去甲西沙必利被認(rèn)為是如下發(fā)生的
在給藥后72小時(shí)的人尿中，去甲西沙必利是主要尿代謝產(chǎn)物(包含50-80％藥物)。(參見Meuldermans,W.等，DrugMetab.Dispos.16(3):410-419,1988)。西沙必利作用時(shí)間短，常與口服給藥后的藥理學(xué)作用不穩(wěn)定有關(guān)。
因此，特別需要尋找一種具有西沙必利的優(yōu)點(diǎn)而不具有上述缺陷的化合物。
3．發(fā)明概述本發(fā)明涉及含有光學(xué)純(+)去甲西沙必利的新組合物，它們用于治療CNS疾病。還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種治療可在明顯降低與服用外消旋西沙必利相關(guān)的副作用(包括但不限于腹瀉、腹部痙攣、心臟抑制及血壓和心率升高)的情況下完成。
還發(fā)現(xiàn)光學(xué)純(+)去甲西沙必利是一種有效的止吐劑，用于癌癥治療中的輔助治療，以緩解由化療和放射療法引起的惡心和嘔吐。此外，光學(xué)純(+)去甲西沙必利可在明顯降低上述與服用外消旋西沙必利相關(guān)的副作用的情況下用于治療嘔吐。
還發(fā)現(xiàn)這些新的含光學(xué)純(+)去甲西沙必利的組合物可用于治療消化不良和此類與(+)去甲西沙必利作為促動(dòng)力劑活性有關(guān)的其他病癥，如胃輕癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和假腸梗阻。另外，光學(xué)純(+)去甲西沙必利可在明顯降低上述與服用外消旋西沙必利相關(guān)的副作用的情況下用于治療這類病癥。
因此，本發(fā)明包括治療人類上述病癥的方法，包括對(duì)所述人類施用光學(xué)純(+)去甲西沙必利。本發(fā)明還包括不管給藥方式如何與外消旋西沙必利相比均使生物利用度改善的方法和組合物。此外，本發(fā)明還包括治療人類疾病的方法和組合物，該方法包括可聯(lián)合應(yīng)用光學(xué)純(+)去甲西沙必利和另一種治療劑而產(chǎn)生意外效果并且不具有通常與聯(lián)合應(yīng)用西沙必利和另一種治療劑有關(guān)的抑制作用，如有害的藥物間相互作用。
還發(fā)現(xiàn)了在治療上述疾病中使用光學(xué)純(+)去甲西沙必利優(yōu)于外消旋西沙必利或外消旋去甲西沙必利。
4．發(fā)明詳述本發(fā)明涉及新的含光學(xué)純(+)去甲西沙必利的組合物。這些組合物具有治療嘔吐活性。此外，這些新的含光學(xué)純(+)去甲西沙必利的組合物可用于治療其他與(+)去甲西沙必利作為促動(dòng)力劑活性有關(guān)的其他病癥，包括但不限于消化不良、胃輕癱、便秘和假腸梗阻。并且，光學(xué)純(+)去甲西沙必利可在明顯降低或避免上述與服用外消旋西沙必利相關(guān)的副作用的情況下用于治療這些病癥。
此外，本發(fā)明包括基本上不含其(-)異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利用于治療中樞神經(jīng)(“CNS”)疾病的用途，所述疾病包括但不限于抑郁癥、躁狂、雙極精神障礙性疾病、焦慮和恐慌癥。還包括了治療人類的上述病癥同時(shí)明顯減少了與西沙必利有關(guān)的副作用的方法，所述副作用包括但不限于腹瀉、腹部痙攣、心臟抑制及血壓和心率升高，該方法包括對(duì)需此治療的人類施用基本上不含其(-)異構(gòu)體的西沙必利(+)異構(gòu)體。另外，根據(jù)本發(fā)明，光學(xué)純(+)去甲西沙必利還可在明顯避免或降低與使用治療CMS疾病藥物(如苯并二吖庚因)有關(guān)的副作用的情況下用于治療CNS疾病。還公開了通過聯(lián)合應(yīng)用光學(xué)純(+)去甲西沙必利和另一種治療劑同時(shí)意外地避免了與服用西沙必利和治療劑有關(guān)的副作用來治療人的各種疾病的方法。
這些組合物和方法中的活性化合物是西沙必利的代謝衍生物的光學(xué)純異構(gòu)體，該代謝衍生物被Meuldermans,W.等記述于Drug Metab.Dispos.16(3):410-419,1988和Drug Metab.Dispos.16(3):403-409,1988中。
從化學(xué)角度來講，本發(fā)明公開的組合物和方法中的活性化合物是順-4-氨基-5-氯-N-[1-[3(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(下文稱之為“西沙必利”)的代謝衍生物的(+)異構(gòu)體，即已知的4-氨基5-氯-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酰胺，下文稱之為“(+)去甲西沙必利”。術(shù)語“去甲西沙必利的(+)異構(gòu)體”，特別是術(shù)語“(+)去甲西沙必利”包括光學(xué)純的和基本上是光學(xué)純的(+)去甲西沙必利。同樣，本文中采用的術(shù)語“外消旋西沙必利”、“外消旋去甲西沙必利”或“西沙必利的外消旋混合物”或“去甲西沙必利的外消旋混合物”是指順式非對(duì)映外消旋體。
本發(fā)明包括治療人類CNS疾病的方法和在明顯降低同時(shí)發(fā)生的與服用外消旋西沙必利相關(guān)的副作用的情況下治療人類CNS疾病的方法，包括對(duì)需此治療的人類施用治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。具體地說，(+)去甲西沙必利可用于治療各種CNS疾病，包括但不限于(1)認(rèn)知性疾病，如阿爾茨海默氏癥、老年性癡呆；(2)行為性疾病，如精神分裂癥、躁狂、強(qiáng)迫觀念與行為癥和精神活性物質(zhì)使用癥(psychoactive substance use disorders)；(3)情緒性疾病，如抑郁癥、雙極精神障礙性疾病、焦慮和恐慌癥；(4)自主功能控制類疾病，如過度緊張和睡眠障礙；以及(5)神經(jīng)精神病，如Gilles de la Tourette’ssyndrome和杭庭頓式病。這些及其他相關(guān)性疾病是本領(lǐng)域公知的；因此，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，根據(jù)本發(fā)明的公開采用本發(fā)明的(+)去甲西沙必利可治療何種其他相關(guān)性疾病是顯而易見的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，(+)去甲西沙必利用于治療情緒性疾病，如抑郁癥、雙極精神障礙性疾病、焦慮和恐慌癥，以及行為性疾病，如精神分裂癥、躁狂，但更優(yōu)選用于治療情緒性疾病。
本發(fā)明還包括用于對(duì)患CNS疾病的人類患者進(jìn)行治療的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。
本發(fā)明還包括對(duì)人類表現(xiàn)出止吐作用的方法，包括對(duì)需此止吐治療的人類患者施用治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明還包括用于治療需止吐的患者的止吐組合物，該組合物包含基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明包括治療由人類胃腸動(dòng)力障礙導(dǎo)致的病癥的方法，包括給需胃腸動(dòng)力障礙治療的人類施用治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。由人類胃腸動(dòng)力障礙導(dǎo)致的病癥包括但不限于消化不良、胃輕癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和假腸梗阻。
此外，本發(fā)明包括用于治療由人類胃腸動(dòng)力障礙導(dǎo)致的病癥的藥物組合物，該組合物包含基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。
這些新的組合物可用于治療如上所述的各種疾病，而同時(shí)可明顯降低由服用外消旋西沙必利所產(chǎn)生的副作用。這些新的組合物可以含有也可以不含有下文所述的可藥用載體、賦形劑或它們的混合物。
生物利用度的提高使得(+)去甲西沙必利的藥代動(dòng)力學(xué)曲線比外消旋西沙必利或外消旋去甲西沙必利更有效，并且可更有效地控制所治療的疾病。例如，對(duì)疾病的更有效控制可通過施用(+)去甲西沙必利獲得，因?yàn)榻o藥頻率可降低。這將有助于，如過夜治療，在夜間患者可安睡。同樣，當(dāng)采用(+)去甲西沙必利預(yù)防或治療癌癥患者的嘔吐時(shí)，較低的給藥頻率也是有益的。
本發(fā)明還包括降低心血管副作用，這種副作用潛在于西沙必利與其他治療劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)。這可能是外消旋西沙必利與其他治療劑間的相互作用。例如干擾外消旋西沙必利代謝的治療劑使得西沙必利在機(jī)體內(nèi)積累。這種積累可引起或加重已知與外消旋西沙必利有關(guān)的心血管副作用，如心臟毒性。因此，在服用外消旋西沙必利的同時(shí)或先后給藥的治療劑可引起或加重外消旋西沙必利的副作用。出人意料地發(fā)現(xiàn)應(yīng)用(+)去甲西沙必利可降低這種副作用。據(jù)認(rèn)為(+)去甲西沙必利既可降低應(yīng)用外消旋西沙必利產(chǎn)生的有害的藥物間相互作用，由此間接地降低了副作用；還可降低外消旋西沙必利本身的副作用。因此，(+)去甲西沙必利可與其他藥物(如酮康唑，一種已知抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物，它對(duì)西沙必利的代謝有影響)一起服用，但不會(huì)引起或加重外消旋西沙必利的心血管副作用。
因此，本發(fā)明包括治療人類上述疾病的方法，包括給人類施用(a)治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽；和(b)另一種治療劑。與服用西沙必利和另一種治療劑相關(guān)的限制共同給藥的問題通過服用光學(xué)純(+)去甲西沙必利和其他治療劑得以解決。因此，當(dāng)服用(+)去甲西沙必利和另一種藥物時(shí)，醫(yī)師不必關(guān)注外消旋西沙比利的心臟毒性副作用。
在聯(lián)合應(yīng)用中使用的或可在使用(+)去甲西沙必利期間服用的其他治療劑包括但不限于抗真菌劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗腫瘤劑或抗組胺劑或選擇性血清素?cái)z入抑制劑?？拐婢鷦┑膶?shí)例包括但不限于酮康唑、依曲康唑和兩性霉素B?？咕鷦┑膶?shí)例包括但不限于替馬沙星、洛美沙星、頭孢羥氨芐和紅霉素?？共《緞┑膶?shí)例包括但不限于利巴韋林、利福平、AZT、DDI、阿昔洛韋和更昔洛韋?？鼓[瘤劑的實(shí)例包括但不限于阿霉素和順鉑?？膳c(+)去甲西沙必利聯(lián)合應(yīng)用的其他藥物包括但不限于地高辛、安定、乙醇、醋硝香豆素、氟西汀、雷尼替丁、對(duì)乙酰氨基酚、特非那定、阿司咪唑、普萘洛爾和其他已知抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物。
利用基本上光學(xué)純或光學(xué)純的(+)去甲西沙必利異構(gòu)體可更明確定義有效劑量和較少副作用，因此提高了治療指數(shù)。這種利用還允許同時(shí)采用光學(xué)純(+)去甲西沙必利和另一種治療劑來治療各種人類疾病。
術(shù)語“副作用”包括但不限于胃腸道疾病如腹瀉、腹部痙攣和腹部隆隆響；疲勞；頭痛；心臟抑制；收縮壓升高；心率加快；神經(jīng)和CNS影響；以及由西沙必利與其他通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)抑制西沙必利代謝的藥物間的相互作用導(dǎo)致的副作用，后者的藥物包括但不限于酮康唑、地高辛、安定、乙醇、醋硝香豆素、西咪替丁、雷尼替丁、對(duì)乙酰氨基酚、氟西汀、特非那定、阿司咪唑和普萘洛爾。
本文采用的術(shù)語“基本上不含其(-)立體異構(gòu)體”意指組合物含至少約90％重量的(+)去甲西沙必利和至多10％重量的(-)去甲西沙必利。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，術(shù)語“基本上不含(-)立體異構(gòu)體”意指組合物含有至少約95％重量的(+)去甲西沙必利和至多約5％(-)去甲西沙必利。在最優(yōu)選實(shí)施案中，術(shù)語“基本上不含(-)立體異構(gòu)體”意指組合物含有約99％重量的(+)去甲西沙必利。這些百分?jǐn)?shù)均基于組合物中去甲西沙必利的總量來計(jì)算。術(shù)語“基本上光學(xué)純的去甲西沙必利的(+)異構(gòu)體”或“基本上光學(xué)純的(+)去甲西沙必利”和“光學(xué)純的去甲西沙必利的(+)異構(gòu)體”以及“光學(xué)純(+)去甲西沙必利”均被包括在上述量的范圍內(nèi)。
本文采用的術(shù)語“表現(xiàn)出止吐作用”和“抗嘔吐治療”意指提供緩解或阻止自發(fā)產(chǎn)生的或與致吐的癌癥化療或放射治療有關(guān)的惡心或嘔吐癥狀。
本文采用的術(shù)語“治療由胃腸動(dòng)力障礙導(dǎo)致的病癥”意指治療與所述疾病有關(guān)的癥狀和病癥，所述疾病包括但不限于消化不良、胃輕癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和假腸梗阻。
本文采用的術(shù)語“促動(dòng)力的”意指促進(jìn)蠕動(dòng)，由此運(yùn)動(dòng)通過胃腸道。
本文采用的術(shù)語“消化不良”意指特征為消化能力或功能受損的病癥，其表現(xiàn)為胃腸道紊亂癥狀或是作為其他疾病如闌尾炎、膽囊障礙或營養(yǎng)不良的并發(fā)癥。
本文采用的術(shù)語“胃輕癱”是一種胃動(dòng)力異常導(dǎo)致的胃癱或是如糖尿病、漸進(jìn)性全身性硬化癥、神經(jīng)性厭食或肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良的并發(fā)癥。
本文采用的術(shù)語“便秘”是特征為糞便不正常或難以排出的病癥，由如腸肌缺乏緊張性或腸強(qiáng)直導(dǎo)致。
本文采用的術(shù)語“術(shù)后腸梗阻”是一種由于術(shù)后腸肌緊張性被破壞導(dǎo)致的腸障礙。
本文采用的術(shù)語“假腸梗阻”是特征為便秘、結(jié)腸疼痛和嘔吐但沒有明顯的生理梗阻的病癥。
本文采用的術(shù)語“聯(lián)合應(yīng)用”意指同時(shí)、共同或無特定時(shí)間限制地先后服用兩種治療劑，這樣兩種治療劑同時(shí)存在于機(jī)體中。
西沙必利的外消旋混合物可采用1983年4月13日公開的歐洲專利申請(qǐng)0076530A2、美國專利4962115、5057525和5137896以及Van Daele等，藥物開發(fā)研究8:225-232(1986)中描述的方法合成，這些文獻(xiàn)均結(jié)合到本文中以供參考。西沙必利向去甲西沙必利的代謝記載于Meuldermans,W.等，Drug Metab.Dispos.16(3):410-419,1988和Meuldermans,W.等，Drug Metab.Dispos.16(3):403-409,1988，這些文獻(xiàn)所公開的內(nèi)容均結(jié)合到本文中以供參考。去甲西沙必利可由已知的市售原料按照標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)技術(shù)合成。本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員可采用EP0076530A2和VanDaele的美國專利5137896的技術(shù)合成西沙必利或去法甲西沙必利。
去甲西沙必利的(+)異構(gòu)體可由其外消旋混合物通過使用常規(guī)手段拆分對(duì)映體獲得，所述常規(guī)手段是例如采用光學(xué)活性的拆分酸。參見例如J.Jacques,A.Collet,and S.H.Wilen，“對(duì)映體、外消旋體與拆分”(Wiley-Intenscience,NewYork,1981)；S.H,Wilen,A.Collet,and J.Jacques，四面體，33,2725(1977)；和E.L.Eliel“碳化合物的立體化學(xué)”(McGraw-Hill,NY,1962)及S.H.Wilen的“拆分試劑表與光學(xué)拆分”(E.L.Eliel,Ec.Univ,ofNotre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)268頁。
在本文所述的疾病和/或癥狀的短期和長期治療中，(+)去甲西沙必利的預(yù)防或治療劑量范圍可隨所治療病癥的嚴(yán)重程度和給藥途徑的變化而變化。劑量和大概的給藥頻率也隨患者年齡、體重和個(gè)體反應(yīng)的不同而不同。專業(yè)人員考慮這些因素很容易選擇適宜的給藥方案。對(duì)于本文所述的病癥而言，(+)去甲西沙必利的每日總劑量通常為約0.5mg-約500mg，可分單次或多次給藥。優(yōu)選的每日劑量范圍應(yīng)在約1mg-約250mg，可分單次或多次給藥；最優(yōu)選的每日劑量范圍應(yīng)在約5mg-約100mg，可分單次或多次給藥。該劑量?jī)?yōu)選每日分1-4次給藥。
在對(duì)患者的管理中，治療應(yīng)以較低劑量(大概約5mg-約10mg)開始，然后根據(jù)患者的全面反應(yīng)逐漸增加至約50mg或更高。還建議對(duì)于兒童、65歲以上的患者以及肝、腎功能不全者開始應(yīng)接受根據(jù)個(gè)體反應(yīng)和血液水平確定的較低劑量。在某些情況下需使用超出該范圍的劑量，這對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員是顯而易見的。此外，值得一提的是臨床醫(yī)師或治療醫(yī)師會(huì)根據(jù)個(gè)體患者的反應(yīng)知道應(yīng)如何以及何時(shí)中斷、調(diào)整或結(jié)束治療。
任何適宜的給藥途徑均可用于向患者提供有效劑量的去甲西沙必利。例如口服、直腸、非胃腸(皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi))、經(jīng)皮等給藥形式均可采用。劑型包括片劑、錠劑、分散體、混懸劑、溶液、膠囊、軟彈性明膠膠囊、貼劑等。
本發(fā)明的藥物組合物含有作為活性成分的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽，還可含有可藥用載體和可有可無的其他治療成分。
術(shù)語“可藥用鹽”或“其可藥用鹽”是指由包括無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿的可藥用的無毒酸或堿制備的鹽。由于本發(fā)明的化合物是堿性的，故鹽可由可藥用的無毒酸制備。本發(fā)明化合物加成鹽的適宜的可藥用酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、天冬氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸鹽和硫酸鹽。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，(+)去甲西沙必利以游離堿給藥。
本發(fā)明的組合物包括組合物如混懸劑、溶液和酏劑；氣霧劑；或載體如淀粉、蔗糖、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，在口服固體制劑(如粉劑、膠囊和片劑)的情況下，口服固體制劑優(yōu)于口服的液體制劑。優(yōu)選的口服固體制劑是膠囊。最優(yōu)選的口服固體制劑是片劑。
適于口服的本發(fā)明藥物組合物可以獨(dú)立的藥物單位劑量形式存在，如作為膠囊、扁囊劑、軟彈性明膠膠囊或片劑，或者氣霧劑，它們各自含有預(yù)定劑量的活性成分，呈粉末或顆粒，水或非水的溶液或混懸液、水包油乳液、油包水液體乳液形式。這類組合物可通過任意的藥學(xué)方法制備，但各種方法均包括將活性成分與載體混合的步驟，所述載體包括一種或多種必需的成分。組合物一般可通過將活性成分均勻完全地與液態(tài)載體或細(xì)粉狀固態(tài)載體或與二者一起混合制備，然后如果需要將產(chǎn)物塑成所需表現(xiàn)形態(tài)。
例如片劑可通過任選地與一種或多種輔助成分壓片或注塑來制備。壓制片可通過在合適的機(jī)器中將自由流動(dòng)形式的如粉末或顆粒狀活性成分任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合進(jìn)行壓片制備。模制片可通過在合適的機(jī)器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物注塑制備。每單位劑型，如每片或每粒軟彈性明膠膠囊理想地含有約0.5mg-約250mg活性成分，優(yōu)選約1mg-約100mg活性成分，更優(yōu)選含約5mg-約50mg。片劑、扁囊劑或膠囊單位劑量形式可配制為含數(shù)種劑量活性成分的制劑，如含約5mg、約10mg或約25mg活性成分。
由于它們易于給藥，片劑和膠囊代表了最便利的口服劑量單位形式，這些劑型中采用了固體藥物載體。如果需要，片劑可用普通的含水或非水包衣液包衣，可采用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)配制為控制釋放的形式。
本發(fā)明的藥物組合物可采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法(參見，如Ebert,制藥技術(shù)，1(5):44-50(1977))配制成軟的彈性明膠膠囊單位劑量形式。軟的彈性明膠膠囊?guī)в熊浀那蛐蚊髂z殼，其殼厚度較硬明膠膠囊的厚些，其中明膠可通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇增塑。膠囊殼的硬度可通過改變明膠的類型及增塑劑和水的量來改變。軟明膠殼可含有防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯及山梨酸以防止真菌的生長?；钚猿煞挚扇苡诨驊腋∮谝簯B(tài)介質(zhì)或載體中，如植物油或礦物油類，二元醇類如聚乙二醇和丙二醇，甘油三酯類，表面活性劑類如吐溫或它們的混合物中。
除了上述的普通劑型外，本發(fā)明的化合物還可通過控釋手段和/或釋藥裝置給藥，它們記載于美國專利3845770、3916899、3536809、3598123和4008719中，這些文獻(xiàn)均結(jié)合到本文中以供參考。
本發(fā)明還借助下列實(shí)施例來進(jìn)行進(jìn)一步的說明，這些實(shí)施例詳細(xì)地描述了本發(fā)明化合物和組合物的制備方法，以及它們的實(shí)用性。在不背離本發(fā)明的目的和精神的前提下，對(duì)材料和方法作許多改變均可實(shí)施本發(fā)明，這對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員是顯而易見的。
5．實(shí)施例5.1．實(shí)施例1止吐作用光學(xué)純的和外消旋的西沙必利和去甲西沙必利作為止吐劑的相對(duì)活性可通過白鼬的藥理學(xué)研究來測(cè)定。對(duì)化合物的評(píng)價(jià)基于它們?cè)跍y(cè)定止吐作用的試驗(yàn)中的相對(duì)效能。
雄性白鼬(閹割、同種，1.0-2.0 kg)購自Triple F Farms(Sayre,PA)。將它們四只一組進(jìn)行籠養(yǎng)，12小時(shí)晝夜交替并隨意進(jìn)食Ralston Purina Cat Chow。在動(dòng)物房中適應(yīng)至少24小時(shí)后對(duì)非禁食的白鼬進(jìn)行測(cè)定。
白鼬的準(zhǔn)備在麻醉室中，用5％isoflurane-O2混合氣處置2-5分鐘麻醉白鼬。在真空下采用排氣軟管清除麻醉氣體。取出動(dòng)物并稱重。使用一小的鼻錐釋放5％isoflurane-O2混合物使動(dòng)物保持麻醉的同時(shí)，用止血帶和帶25G針頭的1ml結(jié)合菌素注射器向前足背靜脈(向著頭部)注射所研究的化合物和載體。剃凈每只前爪以便于靜脈定位。麻醉蘇醒的時(shí)間為5-8分鐘。
藥物的制備在測(cè)定前，將市售的硫酸嗎啡(15mg/kg)在普通鹽水中稀釋到1mg/ml。稱重順鉑的粉末并將其溶于加熱到75C的普鹽水中制得5m/ml的溶液(將90mg放置在閃爍瓶中，加入適量的18ml鹽水)。將該溶液用攪拌棒攪拌并保持在40C培養(yǎng)箱中直至注射使用。溶液為淺黃色透明液。所研究的化合物，如果是溶于水的，則在室溫將其溶于普通鹽水中(10mg堿/10ml)，制得1mg/ml的堿溶液。對(duì)于3.0和10.0mg/kg的劑量，制備5mg/ml的溶液。對(duì)于0.001mg/kg的劑量，制備0.01mg/ml的溶液。
測(cè)定嗎啡嘔吐模型實(shí)驗(yàn)包括分別給予5只白鼬一定劑量的研究化合物，給予1只白鼬載體對(duì)照(即，鹽水)。在零時(shí)靜脈注射研究合物或鹽水(0.5ml)。5分鐘后，頸背部皮下給予硫酸嗎啡0.3mg/kgs.c.。在注射嗎啡后30分鐘的時(shí)間里，觀察并記錄。順鉑模型在零時(shí)對(duì)每只麻醉的白鼬靜脈注射順鉑10mg/kg。30分鐘后，對(duì)6只組白鼬(對(duì)照=1，試驗(yàn)=5)注射普通鹽水(0.5ml)或研究化合物。在接下來的4小時(shí)里，觀察并記錄。
在兩次測(cè)定中，研究化合物的起始劑量均為1.0mg/kg。采用半對(duì)數(shù)遞變?cè)黾踊驕p少給藥劑量。每次試驗(yàn)至少試驗(yàn)三種劑量，以使嗎啡誘導(dǎo)的嘔吐或順鉑誘導(dǎo)的嘔吐的減少在一種劑量下為70％或更高，在一種劑量下為約50％，而在另一種劑量下低于50％。用這三種劑量和作用產(chǎn)生ED 50值。
實(shí)驗(yàn)觀察和數(shù)據(jù)收集盛養(yǎng)六只白鼬的籠安裝有有機(jī)玻璃門和升高的籠底部，以便于觀察，將白鼬分開放在籠中。在研究藥物注射后的30分鐘時(shí)間里(嗎啡模型)，記錄嘔吐和干嘔發(fā)作的次數(shù)以及它們發(fā)作的時(shí)間。在順鉑注射后的4小時(shí)時(shí)間里(順鉑模型)，記錄嘔吐和干嘔發(fā)作的次數(shù)以及它們發(fā)作的時(shí)間。嘔吐發(fā)作被定義為固體或液體物的排出或有口開合但沒有胃內(nèi)容物排出的干嘔。干嘔被定義為肋廓肌肉的節(jié)律性運(yùn)動(dòng)。平均計(jì)算每五只組的白鼬的總嘔吐發(fā)作和干嘔次數(shù)并按照下式計(jì)算與對(duì)照值相比的嘔吐發(fā)作減少的百分?jǐn)?shù)#發(fā)作(鹽水)-#發(fā)作(藥物)X100#發(fā)作(水)采用概率分析和RS-1統(tǒng)計(jì)包，用平均％保護(hù)數(shù)據(jù)點(diǎn)法產(chǎn)生ED 50值。
5.2．實(shí)施例2生物利用度單次劑量的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)或載體可使用23ga蝶形針插入隱靜脈通過一分鐘靜脈快速濃注或通過口飼給予雄性小獵犬。在靜脈或口服給藥西沙必利或去甲西沙必利的光學(xué)異構(gòu)體或外消旋體前及之后的0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12和24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)從每只狗中采集2.0ml全血。在給予試驗(yàn)化合物前將狗用懸?guī)`并轉(zhuǎn)移到代謝籠中，然后采集0.083小時(shí)的血樣。所有的血樣均通過在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天早晨安置于頭部靜脈中的血液導(dǎo)管來采集。
將血樣抽入3毫升的注射器。將開始的1.0-2.0ml血液棄去。余下的2ml全血迅速轉(zhuǎn)移到加有肝素的試管中。加有肝素的試管保存在冰中直至血樣加入。將血樣加到試管中后，將試管內(nèi)容物混合并離心得到血漿。將血漿小心地傾出并轉(zhuǎn)移到帶有動(dòng)物序號(hào)、試驗(yàn)物質(zhì)給藥劑量、給藥途徑、給藥日期及血樣采集時(shí)間標(biāo)記的試管中。該試管貯存于-20℃下備用。
采用高壓液相色譜測(cè)定分析各血漿樣品中去甲西沙比利的光學(xué)異構(gòu)體或外消旋體的濃度。對(duì)于兩種給藥途徑，將各試驗(yàn)物質(zhì)的血漿濃度對(duì)采樣時(shí)間作圖。通過比較口服給藥途徑和靜脈給藥途徑的Cmax和AUC確定各試驗(yàn)物質(zhì)的口服生物利用度。計(jì)算采用兩種給藥途徑的各試驗(yàn)物質(zhì)的t1/2為作用時(shí)間的指示。
5.3．實(shí)施例35HT1A受體活性用受體選擇和放大技術(shù)(R-SAT)(Receptor Technologies Inc.,Winooski,VT)測(cè)定外消旋去甲西沙比利、西沙比利和它們的對(duì)映體對(duì)在NIH 3T3細(xì)胞中表達(dá)的克隆的人血清素5-HT1A受體亞型的潛在激動(dòng)和/或拮抗活性(Burstein等，生物化學(xué)雜志，270:3141-3146(1995)；和Messier等，藥理毒理學(xué)，76(5):308-311(1995))。
測(cè)定包括標(biāo)記酶、β-半乳糖苷酶與有關(guān)血清素受體的共同表達(dá)。配體刺激表達(dá)受體的細(xì)胞增殖，因此是標(biāo)記物。配體誘導(dǎo)作用可通過標(biāo)記物的分析來測(cè)定。
將NIH 3T3細(xì)胞培養(yǎng)并平鋪，然后用人5-HT1A血清素受體、pSV-β-半乳糖苷酶和鮭魚精子DNA轉(zhuǎn)染。一天后更換培養(yǎng)基，2天后，將等量的胰蛋白酶化的細(xì)胞加到96孔平板中。在配體的存在下培養(yǎng)5天后，測(cè)定β-半乳糖苷酶的水平。然后漂洗細(xì)胞并與底物、鄰硝基苯基β-D-半乳糖吡喃苷一起培養(yǎng)。16小時(shí)后，在平板閱讀器上于405nm閱讀平板。將各化合物分別在七種不同的濃度下(10、2.5、0.625、0.156、0.039、0.0098和0.0024nM)測(cè)定三次活性。
所試驗(yàn)的化合物沒有一種表現(xiàn)出人5-HT1A血清素受體的激動(dòng)活性。將化合物的拮抗抑制作用數(shù)據(jù)代入下式
采用KaleidaGraph的非線性最小二乘法計(jì)算對(duì)抗2μM 5-HT濃度的拮抗活性的IC50值(抑制50％特異性結(jié)合所需的濃度)結(jié)果列于表1和2。
5HT2受體活性采用受體選擇和放大技術(shù)(R-SAT)(Receptor Technologies Inc.,Winooski,VT)測(cè)定外消旋去甲西沙比利、西沙比利和它們的對(duì)映體對(duì)在NIH 3T3細(xì)胞中表達(dá)的克隆的人血清素5-HT1A受體亞型的潛在激動(dòng)和/或拮抗活性(Burstein等，生物化學(xué)雜志，270:3141-3146(1995)；和Messier等，藥理毒理學(xué)，76(5):308-311(1995))。
測(cè)定包括標(biāo)記酶、β-半乳糖苷酶與有關(guān)血清素受體的共同表達(dá)。配體刺激表達(dá)受體的細(xì)胞增殖，因此是標(biāo)記物。配體誘導(dǎo)作用可通過標(biāo)記物的分析來測(cè)定。
將NIH 3T3細(xì)胞培養(yǎng)并平鋪，然后用人5-HT1A血清素受體、pSV-β-半乳糖苷酶和鮭魚精子DNA轉(zhuǎn)染。一天后更換培養(yǎng)基，2天后，將等量的胰蛋白酶化的細(xì)胞加到96孔平板中。在配體的存在下培養(yǎng)5天后，測(cè)定β-半乳糖苷酶的水平。然后漂洗細(xì)胞并與底物、鄰硝基苯基β-D-半乳糖吡喃苷一起培養(yǎng)。16小時(shí)后，在平板閱讀器上于405nm閱讀平板。將各化合物分別在七種不同的濃度下(10、2.5、0.625、0.156、0.039、0.0098和0.0024 nM)測(cè)定三次活性。
所試驗(yàn)的化合物沒有一種表現(xiàn)出人5-HT2血清素受體的激動(dòng)劑活性。將化合物的拮抗抑制作用數(shù)據(jù)代入下式
采用KaleidaGraph的非線性最小二乘法計(jì)算對(duì)抗2μM5-HT濃度的拮抗活性的IC50值(抑制50％特異性結(jié)合所需的濃度)結(jié)果列于表1和2。
表1由5-HT1A和5-HT2受體計(jì)算的IC50(μM)值
<p>表2由5-HT1A和5-HT2受體計(jì)算的IC50(μM)值
5.4．實(shí)施例4結(jié)合5HT3受體試驗(yàn)外消旋去甲西沙比利、外消旋西沙比利及它們的(+)和(-)對(duì)映體(Cerep,Cellel’Evescault,France)對(duì)由N1E-115細(xì)胞衍生的5HT3受體亞型的結(jié)合情況。
在與合適的配體培養(yǎng)后，將制品快速真空濾過GF/B玻璃纖維漏斗并用冰冷的緩沖液和用Brandel或Packard細(xì)胞捕獲器洗滌。采用液體閃爍計(jì)數(shù)器(LS 6000,Beckman)和液體閃爍合劑(Formula 989)測(cè)定結(jié)合的放射活性。
與受體結(jié)合的特異性放射配體被定義為在過量未標(biāo)記的配體存在下測(cè)定的總結(jié)合與非特異性結(jié)合的差。結(jié)果以在化合物存在下獲得的特異性結(jié)合的百分抑制作用來表達(dá)。采用3×10-10-10-5M濃度測(cè)定IC50以獲得充分競(jìng)爭(zhēng)的曲線并通過非線性回歸分析計(jì)算IC50。結(jié)果示于下表3和4中。
5HT4受體試驗(yàn)外消旋去甲西沙比利、外消旋西沙比利及它們的(+)和(-)對(duì)映體(Cerep,Cellel’Evescault,France)對(duì)由豚鼠紋狀體得到的5HT4受體亞型的結(jié)合情況。
在與合適的配體培養(yǎng)后，將制品快速真空濾過GF/B玻璃纖維漏斗并用冰冷的緩沖液和用Brandel或Packard細(xì)胞捕獲器洗滌。采用液體閃爍計(jì)數(shù)器(LS 6000,Beckman)和液體閃爍合劑(Formula 989)測(cè)定結(jié)合的放射活性。
與受體結(jié)合的特異性放射配體被定義為在過量未標(biāo)記的配體存在下測(cè)定的總結(jié)合與非特異性結(jié)合的差。結(jié)果以在化合物存在下獲得的特異性結(jié)合的百分抑制作用來表達(dá)。采用3×10-10-10-5M濃度測(cè)定IC50以獲得充分競(jìng)爭(zhēng)的曲線并通過非線性回歸分析計(jì)算IC50。結(jié)果示于下表3和4中。
表3與5-HT3和5-HT4位點(diǎn)結(jié)合的IC50(nM)值
表4與5-HT3和5-HT4位點(diǎn)結(jié)合的IC50(nM)值<
對(duì)5HT4受體位點(diǎn)的激動(dòng)劑活性也可采用基于活性化合物增加在組織培養(yǎng)基中生長的小鼠胚胎colloculi神經(jīng)元中環(huán)AMP產(chǎn)生能力來評(píng)價(jià)(參見Dumuis等，N.S.Arch.Pharmacol.340:403-410,1989)。
5.5．實(shí)施例5心血管作用的測(cè)定使用未麻醉的血液正常大鼠或自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)。在通過適宜途徑給予試驗(yàn)物質(zhì)之前和之后第1、2和4小時(shí)，在溫控環(huán)境下間接記錄血壓。試驗(yàn)物質(zhì)是外消旋、(+)和(-)西沙必利以及外消旋、(+)和(-)去甲西沙必利。上述三個(gè)連續(xù)的時(shí)間點(diǎn)中的任意兩個(gè)的收縮壓變化超過10％(＞10)時(shí)則該變化被認(rèn)為是顯著的。對(duì)心動(dòng)過速也進(jìn)行研究。在同樣的血壓正常大鼠或自發(fā)性高血壓大鼠中，記錄血壓后立即用心電圖記錄心率。與預(yù)處理的對(duì)照讀數(shù)相比，心率增加超過20％(＞20)的被認(rèn)為是顯著變化。
使用豚鼠或小豬進(jìn)行類似的研究。
5.6．實(shí)施例6中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用可通過Forster等描述的方法(藥物開發(fā)研究，11:97-106(1987))試驗(yàn)去甲西沙比利和西沙必利的外消旋體和光學(xué)純對(duì)映體對(duì)記憶的作用。在該技術(shù)中，采用“辨認(rèn)逃逸”(discriminated escape)范例試驗(yàn)藥物對(duì)小鼠記憶的藥理學(xué)作用。將小鼠分為載體和藥物治療組，訓(xùn)練每只小鼠進(jìn)入T-迷宮的正確目的臂以逃逸通過裝置底部釋放的0.8mA足部電擊。在訓(xùn)練期間給予小鼠載體或試驗(yàn)化合物。
開始對(duì)小鼠進(jìn)行選擇訓(xùn)練，訓(xùn)練其進(jìn)入一個(gè)目的臂會(huì)在末端遭受電擊，但在所有隨后的訓(xùn)練中訓(xùn)練其通過相反于選擇訓(xùn)練中的目的臂以逃逸電擊。訓(xùn)練(“最低訓(xùn)練”)小鼠直至它們達(dá)到兩次連續(xù)正確選擇的學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。
訓(xùn)練后一周，試驗(yàn)所有小鼠對(duì)方向的辨認(rèn)。方向的測(cè)定是正確選擇試驗(yàn)的百分?jǐn)?shù)，即是那些其中小鼠進(jìn)入迷宮臂而未遭受電擊的試驗(yàn)。對(duì)分別給予(+)去甲西沙必利、(-)去甲西沙必利、外消旋去甲西沙必利、(+)西沙必利、(-)西沙必利、外消旋西沙必利和載體的小鼠組的方向辨認(rèn)情況進(jìn)行比較。
去甲西沙必利或西沙必利的外消旋體和光學(xué)純對(duì)映體對(duì)睡眠的影響可采用腦電圖分析進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)大鼠組或狗組進(jìn)行如下準(zhǔn)備通過在全身麻醉下植入顱電極，然后在麻醉作用消除后將這些電極與腦電記錄儀相連。連續(xù)進(jìn)行記錄，并用以劃分動(dòng)物的睡眠狀態(tài)。睡眠狀態(tài)分為“清醒”、“慢波睡眠”或“REM睡眠”。在給予安慰劑、去甲西沙必利異構(gòu)體或外消旋體或者西沙必利異構(gòu)體或外消旋體后，比較各種睡眠狀態(tài)的百分?jǐn)?shù)，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的睡眠調(diào)節(jié)作用。
條件回避反應(yīng)(CAR)的阻斷表明了外消旋或光學(xué)純的去甲西沙必利或西沙必利治療精神分裂癥癥狀的能力。該試驗(yàn)方法使用通過在試驗(yàn)開始階段按壓控制桿訓(xùn)練過回避足部電擊的大鼠。試驗(yàn)階段開始時(shí)用無毒刺激(光或蜂音)為信號(hào)。在該階段，充分受訓(xùn)的動(dòng)物在超過90％的時(shí)間里避免了足部電擊?？捎行Э咕癫〉幕衔飳⒆钄嘣摋l件回避反應(yīng)。因此，給予受訓(xùn)大鼠一定劑量的試驗(yàn)和對(duì)照化合物試驗(yàn)(-)、(+)和外消旋去甲西沙必利和西沙必利，然后測(cè)定它們對(duì)條件回避的相對(duì)影響。
使用小鼠尾部懸浮實(shí)驗(yàn)(Steru等，精神藥理學(xué)85:367-370,1985)試驗(yàn)外消旋和光學(xué)純的西沙必利和去甲西沙必利的抗抑郁活性。對(duì)小鼠給予一定劑量的(-)、(+)或外消旋去甲西沙必利或者(-)、(+)或外消旋西沙必利或?qū)φ账幬?，將小鼠懸浮在安裝有鉤子的桌子上方約15cm處，所述鉤子用帶子系在小鼠尾部。用多頭記錄儀記錄小鼠的活動(dòng)。小鼠通常掙扎數(shù)分鐘，然后在靜止期間(“行為消失”)夾雜著浮游運(yùn)動(dòng)。在標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)期間的總靜止時(shí)間的減少表明試驗(yàn)化合物有潛在的抗抑郁活性。
通過對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，如大鼠施用試驗(yàn)化合物或?qū)φ栈衔飦碓囼?yàn)外消旋的和光學(xué)純的去甲西沙必利和西沙必利對(duì)精神活性物質(zhì)使用疾病的作用，所述實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物為受訓(xùn)按壓一控制桿以預(yù)期接受多種精神活性藥(“藥物自體給藥”)之一的動(dòng)物。在研究中使用分別受訓(xùn)自體給藥可卡因、酒精和嗎啡的動(dòng)物。通過設(shè)定接受物質(zhì)的動(dòng)物所需的控制桿按壓量而采用固定比率或漸進(jìn)比率。在標(biāo)準(zhǔn)自體給藥程序前，給予固定劑量的(-)、(+)和外消旋去甲西沙必利或西沙必利。自體給予的次數(shù)減少或控制桿按壓/回報(bào)比率的降低均表明使用化合物在治療精神活性物質(zhì)使用疾病中具有實(shí)用性。
5.7．實(shí)施例7口服制劑片劑
將活性成分(+)去甲西沙必利篩過適當(dāng)?shù)暮Y子并與乳糖混合直至形成均勻混合物。加入合適量的水將粉末制粒。干燥后，將顆粒過篩，然后與剩余的賦形劑混合。再將所得顆粒壓制成所需形狀的片劑。其他強(qiáng)度的片劑可通過改變活性成分與賦形劑的比率或加壓重量來制備。
根據(jù)上述公開的內(nèi)容可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修飾和改變，對(duì)本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員是顯而易見的。這種修飾均包括在本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)是可以理解的，該范圍僅通過附加的權(quán)利要求來限定。
權(quán)利要求
1．一種治療或預(yù)防人中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，包括對(duì)所述的人施用治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述的疾病是情緒性疾病。
3．權(quán)利要求1的方法，其中所述的疾病是行為性疾病。
4．權(quán)利要求3的方法，其中所述的行為性疾病是精神分裂癥。
5．權(quán)利要求3的方法，其中所述的行為性疾病是躁狂。
6．權(quán)利要求3的方法，其中所述的行為性疾病是強(qiáng)迫觀念與行為性疾病。
7．權(quán)利要求3的方法，其中所述的行為性疾病是精神活性物質(zhì)使用疾病。
8．權(quán)利要求2的方法，其中所述的情緒性疾病是抑郁癥。
9．權(quán)利要求2的方法，其中所述的情緒性疾病是焦慮。
10．權(quán)利要求2的方法，其中所述的情緒性疾病是雙極精神障礙性疾病。
11．權(quán)利要求2的方法，其中所述的情緒性疾病是恐慌癥。
12．權(quán)利要求1的方法，其中(+)去甲西沙必利通過非胃腸或口服以片劑、膠囊或液態(tài)混懸劑形式給藥。
13．權(quán)利要求12的方法，其中的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽的每日給藥量為約0.5mg-約500mg。
14．權(quán)利要求13的方法，其中每日給藥量為約1mg-約250mg。
15．權(quán)利要求14的方法，其中每日給藥量為約5mg-約100mg。
16．權(quán)利要求12的方法，其中所述量每天分一至四次給藥。
17．權(quán)利要求1的方法，其中的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽的量至少約為去甲西沙必利總重的90％(重量)。
18．權(quán)利要求1的方法，其中基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽與可藥用載體一起施用。
19．一種在人類中表現(xiàn)出止吐作用的方法，包括對(duì)人類使用治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽。
20．權(quán)利要求19的方法，其中(+)去甲西沙必利是通過靜脈輸注、經(jīng)皮釋放或口服以片劑、膠囊或液態(tài)混懸劑形式施用的。
21．權(quán)利要求20的方法，其中的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽的每日給藥量為約0.5mg-約500mg。
22．權(quán)利要求21的方法，其中每日給藥量為約1mg-約250mg。
23．權(quán)利要求22的方法，其中每日給藥量為約5mg-約100mg。
24．權(quán)利要求20的方法，其中所述量每天分一至四次給藥。
25．權(quán)利要求19的方法，其中的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽的量至少約為去甲西沙必利總重的90％(重量)。
26．權(quán)利要求19的方法，其中基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽與可藥用載體一起施用。
27．一種治療人類疾病的方法，包括給人類施用(a)治療有效量的基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽；和(b)另一種治療劑。
28．權(quán)利要求27的方法，其中所述的疾病是惡心、嘔吐、胃腸道動(dòng)力障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
29．權(quán)利要求28的方法，其中所述的治療劑是抗真菌劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗腫瘤劑、抗組胺劑或選擇性血清素?cái)z入抑制劑。
30．權(quán)利要求28的方法，其中所述的治療劑是一種已知抑制劑細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物。
31．權(quán)利要求29的方法，其中所述抗真菌劑是酮康唑或依曲康唑。
32．一種治療人類CNS疾病的藥物組合物，包含基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽和可藥用載體。
33．一種藥物單位劑型，包含基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽和可藥用載體，其中所述的藥物單位劑型是片劑。
34．權(quán)利要求33的藥物單位劑型，其中所述(+)去甲西沙必利的存在量為約0.5mg-約250mg。
35．權(quán)利要求34的藥物單位劑型，其中所述(+)去甲西沙必利的存在量為約1mg-約100mg。
36．一種藥物單位劑型，包含基本上不含其(-)立體異構(gòu)體的(+)去甲西沙必利或其可藥用鹽和可藥用載體，其中所述的藥物單位劑型是軟彈性明膠膠囊。
37．權(quán)利要求36的藥物單位劑型，其中所述(+)去甲西沙必利的存在量為約0.5mg-約250mg。
38．權(quán)利要求37的藥物單位劑型，其中所述(+)去甲西沙必利的存在量為約1mg-約100mg。
全文摘要
公開了含去甲西沙必利的光學(xué)純(+)異構(gòu)體的組合物及其利用方法。出人意料地發(fā)現(xiàn)該化合物是一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效藥物。還發(fā)現(xiàn)化合物(+)去甲西沙必利是一種有效的止吐劑。此外,去甲西沙必利的(+)異構(gòu)體還可避免某些副作用和某些有害的藥物間相互作用。
文檔編號(hào)A61P25/24GK1215992SQ97192157
公開日1999年5月5日 申請(qǐng)日期1997年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月19日
發(fā)明者J·R·麥庫羅, T·P·杰魯斯 申請(qǐng)人:塞普拉科有限公司