專利名稱：一種制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，屬于藥物制劑制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
甲磺酸酚妥拉明為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在氯仿中微溶，熔點為176 18rC，熔融時同時分解。甲磺酸酚妥拉明是α腎上腺素受體阻滯藥，具有血管舒張作用，臨床上用于血管痙攣性疾病、嗜鉻細胞瘤的診斷、腫瘤摘除手術(shù)時防止高血壓危象等癥，近年來，也用于治療男性勃起功能障礙方面，應(yīng)用前景廣闊。目前甲磺酸酚妥拉明臨床使用較多的為口服制劑，包括普通片、分散片、咀嚼片及口服液等。由于口服甲磺酸酚妥拉明制劑要經(jīng)過胃腸道吸收后再進入血液循環(huán)，遍布全身，藥物起效慢，生物利用度較低，用藥量大，因此僅適合于長期和非急救用藥。臨床用于控制 嗜鉻細胞瘤所引起的高血壓危象時，一般需采用靜脈注射給藥。甲磺酸酚妥拉明注射給藥目前有兩種劑型，即注射液及凍干粉針。由于甲磺酸酚妥拉明化學(xué)穩(wěn)定性較差，尤其是其水溶液對高溫、光照均不穩(wěn)定，容易降解。而凍干粉針劑則具有可避免藥物因高溫分解變質(zhì)、制得產(chǎn)品質(zhì)地疏松、藥物含水量低、有利于產(chǎn)品長期貯藏、加水后可迅速恢復(fù)藥液原有的特性，且運輸方便、產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確、外觀優(yōu)良等優(yōu)點，因此，采用冷凍干燥技術(shù)制備的注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑比普通水針能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量，從而受到了市場的青睞。凍干粉針劑的制備通常有瓶凍和盤凍兩種工藝。中國專利文獻CN200610028743. 5中公開了 “一種注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑及其制備方法”，所述凍干粉針劑的制備是采用瓶凍工藝，會出現(xiàn)一般瓶凍工藝在制備過程中都易產(chǎn)生的萎縮不良品，降低了產(chǎn)品的合格率；此外，產(chǎn)品在貯存過中也會出現(xiàn)部分萎縮現(xiàn)象。一般來說，瓶凍工藝在冷凍干燥生產(chǎn)過程中萎縮不良品的產(chǎn)生，原因可歸結(jié)為凍干曲線的選擇、工藝處方的遴選、凍干設(shè)備的性能等諸多方面。產(chǎn)品在貯存過中出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象主要與產(chǎn)品吸潮有關(guān)，因此，一般要求產(chǎn)品的含水量< 3% (中國藥學(xué)雜志2001，36 (7) :436 438)，同時可采用各種方法控制產(chǎn)品干燥后重新吸潮的條件來減少產(chǎn)品萎縮，從而提高制品的合格率。其中，通過控制注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑封口前放置時間來減少制品干燥后重新吸潮是解決出現(xiàn)萎縮不良品的方法之一(上海醫(yī)藥2004，25 (10) :473 474)。此方法雖然有效，但顯然不能根本解決注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑干燥后重新吸潮的問題，對保證制品的合格率仍顯不足。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題和不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑時存在的因干燥后重新吸潮產(chǎn)生萎縮不良品的難題，提高制品的合格率，降低成本，保證產(chǎn)品質(zhì)量，滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求。
為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下—種制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，包括注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制和凍干步驟，其特征在于，采用如下凍干曲線a)預(yù)凍將待凍溶液溫度降至一 40±2°C，然后保溫2 3小時，得到預(yù)凍制品；b)升華干燥開啟真空泵，控制凍干箱內(nèi)真空度彡8Pa，再以每小時4. 5±0. 5°C的升溫速率將預(yù)凍制品的溫度升至一 30±2°C，然后以每小時2±0.5°C的升溫速率將預(yù)凍制品的溫度升至一 22±2°C，再以每小時4.5±0.5°C的升溫速率將預(yù)凍制品溫度升至0±2°C，得到升華干燥制品；c) 一次解析將上述升華干燥制品溫度控制在0±2°C，同時將凍干箱內(nèi)真空度降至彡5Pa，維持3 4小時后，將升華干燥制品溫度升至10±2°C，同時將凍干箱內(nèi)真空度降 至< 3Pa，得到一次解析干燥制品；d)升壓吸濕關(guān)閉上述凍干箱的碟閥，緩慢開啟進氣閥，放入無菌空氣，使凍干箱內(nèi)真空度升至80 120Pa，并使溫度升至20±2°C，再關(guān)閉進氣閥，緩緩開啟凍干箱的碟閥，使凍干箱內(nèi)真空度降至< 3Pa，溫度升至35±2°C ；e) 二次解析將上述凍干箱內(nèi)真空度降至< 3Pa，同時維持箱內(nèi)制品溫度在35±2°C，保溫2 3小時。所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制，包括如下操作取處方量的甲磺酸酚妥拉明，加適量水使溶解；加入甘露醇，攪拌使溶解；待溶液澄清后，加水至總量；調(diào)節(jié)溶液的pH值,過濾,灌裝。作為一種優(yōu)選方案，所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的濃度為每毫升溶液中含甲磺酸酚妥拉明20毫克。作為一種優(yōu)選方案，甲磺酸酚妥拉明與甘露醇的質(zhì)量比為1:1. 5。作為一種優(yōu)選方案，所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的pH值為4. 8 6. I。作為一種優(yōu)選方案，將配制好的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液灌裝于管制瓶中。作為一種優(yōu)選方案，在真空狀態(tài)下，對凍干好的制品進行壓塞。作為進一步優(yōu)選方案，在壓塞過程中保持真空度不變。與現(xiàn)有技術(shù)相比，由于本發(fā)明在制備過程中采用了特殊的升壓液化工藝，使得所制產(chǎn)品的表面形成了一層較為致密的?；瘜樱瑥亩勺钃踔破穬?nèi)部疏松結(jié)構(gòu)的強烈吸濕性，有效避免制品干燥后重新吸潮，進而減少萎縮產(chǎn)品的出現(xiàn)，顯著提高了產(chǎn)品的合格率，降低了成本，具有較好的經(jīng)濟效益和社會效益。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例進一步闡述本發(fā)明，這些實施例應(yīng)理解為僅用于理解本發(fā)明而并非限制本發(fā)明的范圍。實施例一、處方以制備I萬瓶注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑(規(guī)格IOmg/瓶)計算甲磺酸酚妥拉明 IOOg甘露醇150g
注射用水5000ml二、制備I)注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制將IOOg甲磺酸酚妥拉明用1700ml注射用水溶解，然后加入150g甘露醇，攪拌使溶解；待溶液澄清后，加水至溶液體積為5000ml ;用質(zhì)量分數(shù)為10%的氫氧化鈉水溶液或濃度為lmol/L的氯化氫水溶液調(diào)節(jié)體系中的pH值至4. 8 6. I ;攪拌10分鐘，靜止，先用O. 45 μ m的微孔濾膜過濾，再用O. 22 μ m的微孔濾膜精濾；檢查濾液澄明度，合格后，灌裝于規(guī)格為2毫升的管制瓶內(nèi)，制得瓶裝溶液制品，每瓶O. 5ml，含甲磺酸酚妥拉明IOmg ;用機器自動半加塞，再將灌裝產(chǎn)品裝入抽底盤內(nèi)送入凍干箱內(nèi)，關(guān)閉箱門；2)預(yù)凍將上述送入凍干箱內(nèi)的瓶裝溶液制品溫度降至_40°C，維持2. 5小時，獲得瓶裝預(yù)凍制品； 3)升華干燥開啟真空泵，控制凍干箱內(nèi)真空度彡8Pa，以每小時4. 5°C的升溫速率將預(yù)凍制品的溫度升至-30°C，再以每小時< 2°C的升溫速率將預(yù)凍制品的溫度升至_22°C，隨后以每小時4. 5°C的升溫速率將預(yù)凍制品溫度升至0°C，獲得升華干燥制品；4) 一次解析將上述升華干燥制品溫度控制在0°C，同時將凍干箱內(nèi)真空度降至(5Pa，維持3. 5小時；再將升華干燥制品溫度升至10°C，并將凍干箱內(nèi)真空度降至彡3Pa，獲得一次解析干燥制品；5)升壓吸濕關(guān)閉凍干箱的碟閥，緩慢開啟進氣閥，放入無菌空氣，使凍干箱內(nèi)真空度升至lOOPa，并使溫度升至20°C，再關(guān)閉進氣閥，緩緩開啟凍干箱的碟閥，使凍干箱內(nèi)真空度降至< 3Pa，溫度升至30°C ；6) 二次解析將凍干箱內(nèi)真空度維持在< 3Pa，同時用半小時將箱內(nèi)制品溫度升至35°C，保溫2. 5小時，得瓶裝注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑；7)關(guān)閉凍干箱的碟閥，在真空狀態(tài)下壓塞，壓緊膠塞后迅速升起板層，然后放氣至常壓，出箱，迅速完成軋蓋，然后進行外觀檢查，棄取不合格品，外包裝，送檢，獲得注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑，規(guī)格=IOmg/瓶。重復(fù)上述內(nèi)容，共制備3批注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑，依次命名為01、02及03。制備的三批次注射用甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑中，產(chǎn)生的萎縮不合格品見表I所示。表I
權(quán)利要求
1.一種制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，包括注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制和凍干步驟，其特征在于，采用如下凍干曲線 a)預(yù)凍將待凍溶液溫度降至一40±2°C，然后保溫2 3小時，得到預(yù)凍制品； b)升華干燥開啟真空泵，控制凍干箱內(nèi)真空度彡8Pa，再以每小時4.5±0.5°C的升溫速率將預(yù)凍制品的溫度升至一 30±2°C，然后以每小時2±0. 5°C的升溫速率將預(yù)凍制品的溫度升至一 22±2°C，再以每小時4.5±0.5°C的升溫速率將預(yù)凍制品溫度升至0±2°C，得到升華干燥制品； c)一次解析將上述升華干燥制品溫度控制在0±2°C，同時將凍干箱內(nèi)真空度降至(5Pa，維持3 4小時后，將升華干燥制品溫度升至10 ± 2 °C，同時將凍干箱內(nèi)真空度降至(3Pa，得到一次解析干燥制品； d)升壓吸濕關(guān)閉上述凍干箱的碟閥，緩慢開啟進氣閥，放入無菌空氣，使凍干箱內(nèi)真空度升至80 120Pa，并使溫度升至20±2°C，再關(guān)閉進氣閥，緩緩開啟凍干箱的碟閥，使凍干箱內(nèi)真空度降至< 3Pa，溫度升至35±2°C ; e)二次解析將上述凍干箱內(nèi)真空度降至< 3Pa，同時維持箱內(nèi)制品溫度在35±2°C，保溫2 3小時。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，其特征在于所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的濃度為每毫升溶液中含甲磺酸酚妥拉明20毫克。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，其特征在于，所述的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制包括如下操作取處方量的甲磺酸酚妥拉明，力口適量水使溶解；加入甘露醇，攪拌使溶解；待溶液澄清后，加水至總量；調(diào)節(jié)溶液的PH值，過濾，灌裝。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，其特征在于甲磺酸酚妥拉明與甘露醇的質(zhì)量比為1:1.5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，其特征在于調(diào)節(jié)溶液的pH值為4. 8 6. I。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，其特征在于將配制好的注射用甲磺酸酚妥拉明溶液灌裝于管制瓶中。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，其特征在于在真空狀態(tài)下，對凍干好的制品進行壓塞。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，其特征在于在壓塞過程中保持真空度不變。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備甲磺酸酚妥拉明凍干粉針劑的方法，所述方法包括注射用甲磺酸酚妥拉明溶液的配制和凍干步驟，其采用的凍干曲線如下a)預(yù)凍；b)升華干燥；c)一次解析；d)升壓吸濕；e)二次解析。由于本發(fā)明在制備過程中采用了特殊的升壓液化工藝，使得所制產(chǎn)品的表面形成了一層較為致密的玻化層，從而可阻擋制品內(nèi)部疏松結(jié)構(gòu)的強烈吸濕性，有效避免制品干燥后重新吸潮，進而減少萎縮產(chǎn)品的出現(xiàn)，顯著提高了產(chǎn)品的合格率，降低了成本，具有較好的經(jīng)濟效益和社會效益。
文檔編號A61K9/19GK102813631SQ20121028171
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月9日
發(fā)明者任昉 申請人:上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司, 上海復(fù)旦復(fù)華科技股份有限公司