專利名稱：白三烯素拮抗劑口服液組成的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是有關一種抗過敏口服液組成，特別是一種白三烯素拮抗劑和抑制劑的口服液組成。
背景技術：
近年來患有過敏性疾病患者顯著增加，如花粉癥、過敏性鼻炎、蕁麻疹及氣喘等，過敏性疾病的種類、癥狀、輕重程度不一，其范圍相當廣泛。以氣喘為例，目前全球約有一億五千萬五百萬的氣喘患者，每年因氣喘而死亡的人數(shù)約20萬人，而且全球的氣喘患者正以每十年20～50％的成長率增加，這類慢性疾病所花的醫(yī)療費用支出是相當?shù)凝嫶?，每年美國約支出60億美元的氣喘醫(yī)療費，德國為30億美元，英國為16億美元，而在本國約為20億新臺幣，其中每年氣喘一藥品市場為55億美元。因此，氣喘對人類健康的危害遠大于愛滋病或癌癥。
白三烯素(Leukotriene)是一種由人體制造的化學物質，在發(fā)炎反應中扮演重要的角色；也是氣喘發(fā)作時，呼吸道受到刺激所釋放的重要發(fā)炎反應物質之一。白三烯素借助白三烯素受體與呼吸道細胞結合，因而導致呼吸道狹窄、水腫及黏液分泌增加，引發(fā)氣喘癥狀。
氣喘病的藥物，主要可分為二大類抗發(fā)炎藥物與支氣管舒張劑?？拱l(fā)炎藥物除了可改變或中止氣喘病的氣道發(fā)炎反應，及降低氣管的高度敏感外，尚可用于預防或防止支氣管發(fā)炎反應的發(fā)生。而支氣管舒張劑的使用，則主要在于放松伴隨氣道發(fā)炎反應所產(chǎn)生的收縮中的氣管平滑肌，對于改善氣道的發(fā)炎反應及敏感度則毫無作用。
以上二種藥物分類的主要原因，在于氣喘并不是只有氣管收縮，更重要的它是一種呼吸道的慢性發(fā)炎反應。所以支氣管舒張劑通常用于癥狀期間，做為減輕癥狀的藥物；而真正要解決支氣管的基本病因，也就是因為接觸過敏原或非過敏刺激之后引起的種種變化，則要靠抗發(fā)炎性藥物，才能夠有效的控制。
而平常所謂的保養(yǎng)性藥物，是指這些抗發(fā)炎性藥物。目前使用的抗發(fā)炎藥物，主要有類固醇等，但最熱門的還是新發(fā)現(xiàn)的熱門藥物-白三烯素受體拮抗劑(Leukotriene Receptor Antagonists)。
美國專利USP5,565,473揭示了一種如化學式I的白三烯素受體拮抗劑?；瘜W式I中各個取代基及相關代表符號所表示的結構可直接參見USP5,565,473的說明書全文，USP5,565,473中所揭示的所有相關化合物，均可被引用在本發(fā)明之中。
美商默沙東藥廠(Merck Sharp & Dohme)以此專利為基礎向美國食品及藥物管理局申請了一種白三烯素受體拮抗劑，如化學式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的錠劑。這一錠劑在持續(xù)兩周的投藥后可以有效控制氣喘而使其不再發(fā) 作。但是，錠劑的使用對于氣喘病童，尤其是6歲以下的小兒氣喘病童或是高齡的氣喘病患非常的不方便，由于幼童不會吞咽藥錠，高齡的氣喘病患對藥錠的吞咽也有困難，所以必須以磨粉的方式給藥。磨粉常有污染的問題發(fā)生，且用量并不精準，因此，液劑的發(fā)展對于氣喘病患，特別是氣喘病童及高齡的氣喘病患在藥物上的使用會更加的便利。

發(fā)明內(nèi)容
由于如化學式I的白三烯素受體拮抗劑對水的溶解度均不佳，特別是如化學式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類，如比較例一的結果所示，對水的溶解度不佳。一般而言，對于低水溶性的化合物會以添加有機溶劑或乳化劑的方式來增加化合物的水溶性，但是在研究中發(fā)現(xiàn)孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類在乙醇或丙二醇(Propylene Glycol)水溶液中雖能溶解但是卻相當?shù)牟环€(wěn)定，借助酸堿值的調整雖然可以增加水中溶解度，在形成水溶液后30天內(nèi)，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類卻無法由液相層析儀中檢測出來。
有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一種如化學式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方以方便氣喘病患者。
本發(fā)明的目的是提供一種如化學式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方，具有相當?shù)陌捕ㄐ?，以達成作為白三烯素受體拮抗劑的療效。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所提供一種如化學式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方，此一口服液劑包括孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類、藥學上可接受的醇類、緩沖劑水溶液及可選擇性添加的添加劑，其中口服液劑的酸堿值介于7～11之間，較佳的酸堿值是介于8～10之間，更佳的酸堿值是介于8.5～9.5之間。口服液劑中孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的含量約介于0.01～20％w/v之間。藥學上可接受的醇類可以為乙醇或丙二醇，藥學上可接受的醇類的含量約占口服液劑的1～40％(體積比)。緩沖劑水溶液包括藥學上可形成酸堿值介于7～11緩沖水溶液的緩沖劑，較佳可以為磷酸與氫氧化物、磷酸鹽與氫氧化物、硼酸/氯化鉀與氫氧化物、四硼酸鹽(Tetraborate)和無機酸、四硼酸鹽(Tetraborate)和氫氧化物以及碳酸鹽和碳酸氫鹽等等。緩沖劑的含量介于0.1～20％w/v之間。
至于添加劑可以選擇性包括乳化劑、甜料劑、防腐劑、濕潤劑、可食用色素及可食用香料。其中，乳化劑可以為在藥學上可添加的乳化劑，例如各種天然乳化劑、陰離子型合成乳化劑，例如，十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉等、非離子型合成乳化劑，例如，去水山梨醇酯類、聚氧乙烯去水山梨醇類等等。其中，聚氧乙烯去水山梨醇類可以為例如吐溫80(Tween 80)，而乳化劑的用量約為0.05～5.0％w/v之間，乳化劑可用來增加口服液中孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的溶離度。在藥學上可接受的甜料劑、防腐劑、濕潤劑、可食用色素以及可食用香料均可使用于本發(fā)明所揭示的口服液劑配方，例如，甜料劑可選用蔗糖或代糖，代糖可以使用糖精(Saccharin)、糖精鈉鹽(Saccharin Sodium)、天冬甜素(Aspartame)、山梨醇(Sobitol)、甘露糖醇(Manntitol)、木糖醇(Xylitol)和丁磺氨鉀(Acesulfame potassium)等等，添加的量約為0.02～10％w/v，防腐劑可選用例如羥苯甲酸甲酯(Methylparaben)或苯甲酸及其鹽等等，添加的量小于0.5％w/v，較佳是小于0.2％w/v；濕潤劑可使用例如甘油(Glycerine)，可食用色素可選用例如食用黃色4號(Tartrazine)、食用黃色5號(Sunset Yellow FCF)、食用紅色六號(CochinealRed A，New Coccin)，可食用香料可選用例如檸檬香精或優(yōu)酪香精等等。
另根據(jù)上述說明可知，本發(fā)明所揭示利用水溶液酸堿度的調整，并輔以適當?shù)木彌_劑，當可將化合物I有效的溶解于水溶液中以形成口服液劑，并能有效的維持化合物I在水溶液中的安定性。
具體實施例方式
本發(fā)明揭示的是一種如化學式II，孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類的口服液劑配方，為了更清楚顯示本發(fā)明技術內(nèi)容所能達成的功效，特列舉數(shù)個實施例及比較例于后。
比較例和實施例所揭示的口服液劑的制造方法是將添加劑(或緩沖劑)溶解于水中，并以酸或堿將水溶液的酸堿值調整到所需的范圍，例如pH 7～11；將適量的孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類溶解于乙醇或丙二醇中，接著將有機相和水相均勻混合后，再以酸或堿將水溶液的酸堿值調整到所需的范圍，例如pH 7～11，或較佳的酸堿值pH 8～10之間，或更佳的酸堿值是介于pH 8.5～9.5之間。最后，可選擇性的添加香料。
在本發(fā)明中用來測定孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度的方法是采用HPLC法。使用的流動相為0.05M醋酸銨水溶液與甲醇的混合溶液，兩者的比為3∶17。所使用的流速為每分鐘1.5毫升(ml)，每次注射體積20微升(μl)，并以波長254nm的紫外光進行檢測。而標準及樣品的前處理是以甲醇與水3∶7的稀釋液將其稀釋上機。
比較例1以形成孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽濃度為0.2％w/v的水溶液為目標進行配置，將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于熱丙二醇中，但當水加入后產(chǎn)生白色沉淀。由比較例1的結果可看出，孟魯斯特鈉鹽對水的溶解度不好。
比較例2將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于乙醇中，將糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N的氫氧化鈉(aq)調整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C相后再將溶液的酸堿值調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。在40℃下儲存25天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度無法由液相層析儀中檢測出來。
比較例3將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將蔗糖、苯甲酸鈉、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N的氫氧化鈉水溶液調整水溶液的酸堿值至pH 9～10。混合水相和有機相后再將溶液的酸堿值調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。在40℃下儲存25天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度無法由液相層析儀中檢測出來。由比較例2及3的結果可看出，堿性條件雖有助于孟魯斯特鈉鹽對水的溶解度，但是孟魯斯特鈉鹽在堿性水溶液中的安定性顯然不佳。
比較例4同比較例2，但加入纖維素改成懸浮液，加入的纖維素為羥基丙基甲基纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose)，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽均勻混合其中，在40℃下儲存6天后，懸浮液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度降為66％。
由上述三個比較例中可知，將水溶液改成堿性環(huán)境確實可以將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于溶液中，但是孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽在水溶液中明顯無法表現(xiàn)出穩(wěn)定的結果。即使是使用懸浮液的方式，仍無法穩(wěn)定的讓孟魯斯特鈉鹽存在于水溶液之中。
實施例1將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進行安定性測試。在40℃下儲存150天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存120天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.5～7％w/v。在本實施例中含磷酸根成分的濃度約為1～2％w/v。
實施例2將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、吐溫80、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.2％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進行安定性測試。在40℃下儲存150天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存120天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.5～7％w/v。在本實施例中含磷酸根成分的濃度約為1～2％w/v，土溫乳化劑80的含量為0.075％w/v。
實施例3將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將硼酸、氯化鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉溶液調整水溶液的酸堿值至pH 9～10。混合水相和有機相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進行安定性測試。在40℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含硼酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實施例中含硼酸根成分的濃度約為0.31％w/v。而本實施例中氯化鉀的用量為0.37％w/v。
實施例4將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中。將磷酸氫二鉀、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。在40℃下進行安定性測試。在40℃下儲存210天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實施例中磷酸氫二鉀的濃度約為1.5％w/v。
實施例5將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中。將磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、食用色素及香料溶于水中，以1N氫氧化鈉水溶液調整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C相后再將溶液的酸堿值以1N氫氧化鈉水溶液調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進行安定性測試。在40℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含磷酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實施例中磷酸根成分的濃度約為1.05％w/v。
實施例6將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于丙二醇中，將四硼酸鈉、糖精鈉鹽、苯甲酸鈉、甘油、食用色素及香料溶于水中，以1N鹽酸水溶液調整水溶液的酸堿值至pH 9～10?；旌纤嗪陀袡C相后再將溶液的酸堿值以1N鹽酸水溶液調整到pH 9～10，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度為0.1％w/v，完全溶解。分別在40℃下及60℃下進行安定性測試。在40℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度不變；在60℃下儲存45天后，溶液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的濃度也不變。
在水溶液中含四硼酸根成分的濃度約為0.1～3％w/v。在本實施例中四硼酸鈉的濃度約為0.38％w/v。
實施例7將實施例1及實施例2所提供的口服液在不同酸堿值下，例如pH 1.6、4.8及7.6，進行溶離試驗(Dissolution Test)，結果發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過120分鐘至180分鐘后，實施例1所提供的口服液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的溶離曲線均約介于35~40％之間而實施例2所提供的口服液中孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的溶離曲線則在約介于70~90％之間。
由以上的實施例和比較例所顯示的結果可知，將水溶液改成堿性環(huán)境確實可以將孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽溶解于溶液中，但是孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽在堿性水溶液中明顯無法表現(xiàn)出穩(wěn)定的結果。但是，當相同酸堿值但具酸堿緩沖性的水溶液，卻能確保孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽能穩(wěn)定的存在堿性水溶液中。而乳化劑確實可增加口服液中孟魯斯特(Montelukast)及其鹽類在不同酸堿值環(huán)境中的溶離度。
利用本發(fā)明所揭示的pH 7～11緩沖水溶液配合醇類有效的形成具有0.01～2％w/v的孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽的水溶液，孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽在水溶液中相當?shù)陌捕?，再加上適當?shù)南懔虾吞鹆蟿梢灾瞥上闾鹂煽诘目诜簞?，非常適合不善吞食錠劑的兒童和老人服用，而且利用口服液劑可以相當精確的控制孟魯斯特(Montelukast)鈉鹽送入人體的量，也避免了錠劑磨粉所造成污染或定量不精準的問題，也能比錠劑更易溶離以致增加人體吸收。。
雖然本發(fā)明已以較佳實施例揭示如上，然而其并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本技術的人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，當可作各種的等效的改變或替換，因此本發(fā)明的保護范圍當視后附的本申請權利要求范圍所界定的為準。
權利要求
1.一種抗過敏口服液組成，至少包括一緩沖溶液，該緩沖溶液酸堿值約介于pH7-11之間，該緩沖溶液至少包括水；藥學上可接受的醇類；緩沖劑；以及藥學上可接受的添加劑；以及孟魯斯特(Montelukast)及其藥學上可接受的鹽類溶解于該緩沖溶液之中。
2.如權利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該酸堿值較佳是介于pH8-10之間。
3.如權利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該酸堿值較佳是介于pH8.5-9.5之間。
4.如權利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該緩沖劑可以為磷酸/氫氧化物、磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀/氫氧化物、硼酸/氯化鉀/氫氧化物、四硼酸鹽/無機酸、四硼酸鹽/氫氧化物或碳酸鹽/碳酸氫鹽，且該緩沖劑的含量為0.1～20％w/v。
5.如權利要求4所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該緩沖劑較佳是磷酸/氫氧化物或磷酸氫二鉀和磷酸二氫鉀/氫氧化物。
6.如權利要求5所述的抗過敏口服液組成，其特征在于含有磷酸根成分的濃度為0.5～7％w/v。
7.如權利要求6所述的抗過敏口服液組成，其特征在于含有磷酸根成分的濃度為1～2％w/v。
8.如權利要求4所述的抗過敏口服液組成，其特征在于含硼酸根成分的濃度為0.1～3％w/v。
9.如權利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該藥學上可接受的醇類為乙醇或丙二醇。
10.如權利要求1所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該藥學上可接受的添加劑為乳化劑、甜料劑、防腐劑、濕潤劑、可食用色素或是可食用香料。
11.如權利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該甜料劑為蔗糖或代糖，且該甜料劑的添加量為0.02～10％w/v。
12.如權利要求11所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該代糖用糖精、糖精鈉鹽、天冬甜素、山梨醇(Sobitol)、甘露糖醇、木糖醇和丁磺氨鉀。
13.如權利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該防腐劑可以為羥苯甲酸甲酯或是苯甲酸及其鹽。
14.如權利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該濕潤劑可為甘油。
15.如權利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該可食用色素選用食用黃色4號(Tartrazine)、食用黃色5號(Sunset Yellow FCF)或是食用紅色六號(Cochineal Red A，New Coccin)。
16.如權利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該可食用香料選用檸檬香精或優(yōu)酪香精。
17.如權利要求10所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該乳化劑為天然乳化劑、陰離子型合成乳化劑或非離子型合成乳化劑。
18.如權利要求17所述的抗過敏口服液組成，其特征在于該陰離子型合成乳化劑為十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉，該非離子型合成乳化劑為去水山梨醇酯類、聚氧乙烯去水山梨醇。
全文摘要
一種白三烯素拮抗劑口服液組成，可作為抗過敏、抗發(fā)炎、抗氣喘及細胞保護劑，至少包括一緩沖溶液以及溶解于該緩沖溶液之中的孟魯斯特(Montelukast)及其藥學上可接受的鹽類。緩沖溶液酸堿值約介于pH 7－11之間，緩沖溶液至少包括水、藥學上可接受的醇類、緩沖劑以及藥學上可接受的添加劑。
文檔編號A61P37/08GK1883481SQ20051008144
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權日2005年6月22日
發(fā)明者張琴音 申請人:晟德大藥廠股份有限公司