專利名稱：作為mip抑制劑的經(jīng)取代的哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)一種下式的經(jīng)取代的哌嗪衍生物， 其異構(gòu)體及其鹽，尤其是其生理上可接受的鹽，它具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。
上述式I化合物為微粒體甘油三酯-轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)(MTP)的有用抑制劑，因此適用于降低致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白的血漿含量。
上述通式I中，n代表2、3、4或5，X代表碳-碳鍵、氧原子、亞甲基、亞乙基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m-基，其中m代表2或3的值及其中氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換或一個(gè)鍵結(jié)至氮原子的亞甲基可經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-6-烷氧基-、苯基-C1-3-烷氧基或氨基，其中氨基可經(jīng)C1-3-烷基-、苯基-C1-4-烷基或苯基單或二取代，并且取代基可相同或不同，苯基-、萘基、四氫萘基、苯氧基或雜芳基、視情況可經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基或C1-4-烷羰基氧基取代C1-9-烷基(它可在烷基部分經(jīng)C1-3-烷基取代、經(jīng)一或兩個(gè)苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代)、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基、萘羰基、四氫萘羰基、苯氧羰基或雜芳羰基、視情況于烷基部分經(jīng)一或兩個(gè)苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代的C1-9-烷羰基、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷羰基，
其中Ra所述的所有苯基、萘基及雜芳基部分都可經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C2-4-烯基、苯基、羥基、C1-4-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧基羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、苯基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基、C1-3-烷基磺?；被騈-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺?；被癛2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-4-烷氧基，其中R1及R2基的所述烷基及烷氧基部分中的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可經(jīng)3個(gè)氯或溴或經(jīng)3至5個(gè)氟原子取代，Rb代表羧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷氧羰基-C1-3-烷羰基、C3-7-環(huán)烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中可相同或不同的R3及R4代表氫原子、其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基及C1-3-烷氨基中的C1-3-烷基部分可經(jīng)羧基或C1-3-烷氧羰基取代或于2或3位置也可經(jīng)氨基、C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)氨基取代、C3-7-環(huán)烷基、吡啶基、吡啶基-C1-3-烷基、苯基、萘基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)-氨羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)-氨基取代，或R3與R4與其間的氮原子一起代表3-至7-員環(huán)亞烷基亞氨基，其中6或7-員環(huán)亞烷基亞氨基的4位置的亞甲基又可經(jīng)氧或硫原子、經(jīng)亞磺酰基、磺酰基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基置換，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述通式I中的三環(huán)基可經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基單-或二取代，且取代基可相同或不同，上述雜芳基意指含1、2或3個(gè)氮原子的6-員雜芳基，含有視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基、氧原子或硫原子的5-員雜芳基，或視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基及1或2個(gè)氮原子，或氧原子或硫原子及氮原子，其中苯環(huán)可通過亞乙烯基稠合至上述雜芳基，及其中上述基定義中的羧基可以被可于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基或被在生理?xiàng)l件下是負(fù)電荷的基置換。
于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基意指例如羥甲基、經(jīng)醇酯化的羧基，其中醇部分優(yōu)選為C1-6-烷醇、苯基-C1-3-烷醇、C3-9-環(huán)烷醇，其中C5-8-環(huán)烷醇可再經(jīng)1或2個(gè)C1-3-烷基取代，其中3或4位置的亞甲基經(jīng)氧原子或視情況經(jīng)C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷氧羰基或C2-6-烷酰基取代的亞氨基取代的C5-8-環(huán)烷醇，及該環(huán)烷醇部分可再經(jīng)1或2個(gè)C1-3-烷基取代、C4-7-環(huán)烯醇、C3-5-烷醇、苯基-C3-5-烯醇、C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇(但其中帶有雙或三鍵的碳原子與氧原子之間無鍵結(jié))、C3-8-環(huán)烷基-C1-3-烷醇、總計(jì)含有8至10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷醇，其在雙環(huán)烷基部分可再經(jīng)1或2個(gè)C1-3-烷基取代、1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃醇或下式的醇Ra-CO-O-(RbCRc)-OH其中Ra代表C1-8-烷基、C5-7-環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb代表氫原子、C1-3-烷基、C5-7-環(huán)烷基或苯基，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，及在生理?xiàng)l件下是負(fù)電荷的基意指羧基、羥基磺?；?、膦?；⑺倪?5-基、苯羰基氨羰基、三氟甲基羰基氨羰基、C1-6-烷基磺?；被⒈交酋；被?、苯甲基磺?；被⑷谆酋；被?、C1-6-烷基磺?；濒驶?、苯基磺酰基氨羰基、芐基磺?；濒驶蛉?C1-6-烷基磺?；濒驶?br> 再者，可含有2個(gè)以上碳原子的飽和烷基及烷氧基部分也包括其支鏈的異構(gòu)體，例如異丙基、叔丁基、異丁基等。
優(yōu)選的通式I化合物是其中X、Ya、Yb及Ra至Rc如上述定義及n代表3、4或5的值，其異構(gòu)體及其鹽。
通式I的特優(yōu)化合物為其中n代表3或4，X代表碳-碳鍵或氧原子，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m基，其中m代表2或3及其中氫原子可被C1-3-烷基置換或被鍵結(jié)至氮原子的亞甲基經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-4-烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基，經(jīng)C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或苯基單取代或經(jīng)C1-3-烷基及苯基-C1-3-烷基或苯基二取代的氨基，其中烷基部分可為直鏈或支鏈，苯基、萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、苯氧基或雜芳基，C1-5-烷基，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基、苯基、苯氧基、1-萘基、2-萘基、芴-9-基或雜芳基取代的C1-3-烷基，經(jīng)兩個(gè)苯基或經(jīng)一苯基和一羥基、C1-3-烷氧羰基或C1-3-烷基羰氧基雙取代的C1-3-烷基，經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基或萘羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨(dú)立地經(jīng)R1及R2基取代，且Ra所述的所有萘基及雜芳基部分可經(jīng)R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C3-4-烯基、苯基、羥基、C1-3-烷氧基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷羰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基及R2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-3-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分中的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可經(jīng)3個(gè)氯原子或經(jīng)3至5個(gè)氟原子取代，Rb代表C1-3-烷氧羰基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷羰基或R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子或C1-3-烷基，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或吡啶基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述必要時(shí)在碳骨架上可被C1-3-烷基取代的雜芳基是指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基，其中在氮原子上連結(jié)的氫原子可經(jīng)C1-3-烷基取代，其中含有至少一個(gè)亞氨基的5-員單環(huán)或苯并稠合雜芳基是通過碳原子或氮原子鍵結(jié)，其中上述通式I中的三環(huán)基可再經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基取代，及含有2個(gè)以上碳原子的所有上述飽和烷基及烷氧基可為直鏈或支鏈，除非另有說明，其異構(gòu)體及其鹽。
通式I的最佳化合物為，其中n代表4，X代表碳-碳鍵，Ya代表羰基，Yb代表-(CH2)2-基，Ra代表苯基-C1-3-烷氨基，經(jīng)苯基或芴-9-基取代的直鏈或支鏈C1-3-烷基，苯羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨(dú)立經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基或其中全部或部分氫原子可經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基，及R2代表氫、氟、氯或溴原子，Rb代表R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其異構(gòu)體及其鹽。
下列為特別有用的化合物實(shí)例(1)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(2)9-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(3)9-{4-[4-(4-溴苯基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(4)9-{4-[4-(芐基氨基甲?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(5)9-(4-{4-[2-苯基丁?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(6)9-[4-(4-氯苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(7)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(8)9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸芐酰胺，(9)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(10)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(11)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(12)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(13)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(14)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(S)-2-甲基-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及(15)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(R)-2-甲基-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，該新穎化合物可按照文獻(xiàn)中已知方法獲得，如按下列方法獲得a.使通式II化合物與通式III化合物反應(yīng) 式(II)中Rb、Rc、X、Yb及n如上述定義Ra-Ya-Z1，(III)式(III)中Ra及Ya如上述定義，及Z1代表羥基、親核體離去基如鹵原子例如氯、溴或碘原子，或者若Ya代表羰基，則Z1和相鄰的Ra基中NH基的氫原子一起代表另一個(gè)碳-氮鍵。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，必要時(shí)在有無機(jī)或有機(jī)堿及必要時(shí)在有脫水劑存在下，宜在-50至150℃，優(yōu)選在-20至80℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)通式III化合物中Z1代表離去基時(shí)，該反應(yīng)必要時(shí)在溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃或二噁烷中，必要時(shí)在叔有機(jī)堿如三乙胺、吡啶或2-二甲氨基吡啶存在下，在有N-乙基二異丙胺(Hunig堿)存在下(其中這些有機(jī)堿可同時(shí)作為溶劑)或在有無機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液存在下，宜在-50至150℃，優(yōu)選在-20至80℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)通式III化合物中Z1代表羥基時(shí)，該反應(yīng)優(yōu)選在有脫水劑存在下，例如在氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、六甲基二硅烷基胺、N，N’-二環(huán)己基羰二酰亞胺、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟硼酸鹽、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺或1-羥基苯并三唑存在下及必要時(shí)還再有4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，宜在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基亞砜、乙二醇二乙醚或環(huán)丁砜中及必要時(shí)在有反應(yīng)促進(jìn)劑如4-二甲氨基吡啶存在下，在-50至150℃，優(yōu)選在-20至80℃的溫度下進(jìn)行。b.為了制備其中Rb代表C1-6-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基羰基或苯基-C1-3-烷氧基羰基或R3NR4-CO基(其中R3及R4如前述定義)的式I化合物使通式IV化合物與通式V化合物反應(yīng) 式(IV)中Ra、Rc、X、Ya、Yb及n如前述定義H-Rb′ ，(V)式(V)中Rb′代表C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基或R3NR4基，其中R3及R4如前述定義，或與其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)。
該反應(yīng)宜與通式IV的相應(yīng)鹵化合物或酸酐在溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或環(huán)丁砜中，必要時(shí)，在有無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在-20至200℃，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進(jìn)行。然而，其也可與游離酸必要時(shí)在有酸活化劑或脫水劑存在下，如在有氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氫、硫酸、甲烷磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、或1-羥基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亞硫?；溥蚧蛉交?四氯化碳存在下，在-20至200℃的溫度，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進(jìn)行。
若依據(jù)本發(fā)明獲得含有氨基或烷氨基的通式I化合物，則其可通過?；D(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的?；衔?，或若依據(jù)本發(fā)明獲得含有硝基的通式I化合物，則可通過還原轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的氨基化合物。
隨后的?；磻?yīng)宜與對(duì)應(yīng)的鹵化物、酸酐或異氰酸酯在溶劑如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或環(huán)丁砜中，必要時(shí)，在有無機(jī)或有機(jī)堿存在下，在-20至200℃，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進(jìn)行。然而，其也可與游離酸，必要時(shí)在有酸活化劑或脫水劑存在下，如在氯甲酸異丁酯、亞硫酰氯、三甲基氯硅烷、氯化氫、硫酸、甲烷磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、TBTU或1-羥基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亞硫酰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳存在下，在-20至200℃的溫度，優(yōu)選在-10至160℃的溫度下進(jìn)行。
硝基隨后的還原反應(yīng)宜以氫解進(jìn)行如以氫在有催化劑如鉑、鈀/碳或阮內(nèi)鎳存在下，在適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或冰醋酸中，必要時(shí)添加酸如鹽酸并在1至7巴，優(yōu)選1至5巴的氫氣壓下，以金屬如鐵、錫或鋅在有酸如乙酸或鹽酸存在下，與鹽如硫酸鐵(II)、氯化錫(II)、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉，或與肼在阮內(nèi)鎳存在下，在0至100℃的溫度，優(yōu)選在20至60℃的溫度下進(jìn)行。
上述反應(yīng)中，必要時(shí)所存在的任何反應(yīng)性基如羥基、羧基、氨基、烷氨基或亞氨基可在反應(yīng)期間通過在反應(yīng)后可斷裂的已知保護(hù)基保護(hù)。
例如羥基的保護(hù)基可為三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、乙?；⒈郊柞；?、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、芐基或四氫吡喃基，羧基的保護(hù)基可為三甲基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、芐基或四氫吡喃基，及氨基、烷氨基或亞氨基的保護(hù)基可為甲酰基、乙酰基、三氟乙?；⒁已豸驶?、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基，及對(duì)氨基還可以是鄰苯二甲?；?。
所用的任何保護(hù)基隨后視情況例如在含水溶劑中如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、鹽酸或硫酸存在下或在堿金屬堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀或非質(zhì)子性地如在有碘三甲基硅烷存在下，在0至120℃，優(yōu)選在10至100℃的溫度下水解。然而，硅烷基也可使用氟化四丁基銨如前所述進(jìn)行斷裂。
然而，芐基、甲氧基芐基或芐氧基羰基是在有催化劑如鈀/碳存在下，于適宜溶劑如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，視情況添加酸如鹽酸在0至100℃的溫度下，優(yōu)選在20至60℃的溫度，及在1至7巴，優(yōu)選3至5巴的氫氣壓下以氫經(jīng)氫解而斷裂。但2，4-二甲氧基芐基優(yōu)選在三氟乙酸中在苯甲醚存在下斷裂。
叔丁基或叔丁氧羰基優(yōu)選通過酸如三氟乙酸或鹽酸處理或以碘三甲基硅烷，視情況使用溶劑如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚進(jìn)行處理而斷裂。
三氟乙?；臄嗔褍?yōu)選以酸如鹽酸，視情況于有溶劑如乙酸中，在50至200℃的溫度下處理，或以氫氧化鈉溶液，視情況在溶劑如四氫呋喃存在下在0至50℃的溫度下處理而進(jìn)行。
再者，所得通式I化合物可解析成為其對(duì)映體和/或非對(duì)映體，如前述。因此，例如，順/反式混合物可解析成其順式及反式異構(gòu)體，及具有至少一個(gè)旋光碳原子的化合物可分離成其對(duì)映體。
因此，例如，所得的順/反式混合物可通過色層解析成其順式及反式異構(gòu)體，以消旋體獲得的通式I化合物可通過本身已知方法分離(參考Allinger N.L.及Eliel E.L.的“立體化學(xué)概論”第6卷，Wiley Interscience，1971)成為其旋光對(duì)映體及含有至少2個(gè)不對(duì)稱碳的通式I化合物可基于其物理化學(xué)性的差異使用已知方法如通過色層及/或分步結(jié)晶解析成為其非對(duì)映異構(gòu)體，及若該等化合物以消旋態(tài)獲得，則隨后可解析成上述的對(duì)映異構(gòu)體。
對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)選通過在手性相上的柱分離或通過由旋光性溶劑再結(jié)晶或通過與旋光性物質(zhì)(可與消旋化合物鹽或衍生物如酯類或酰胺，特別為其酸及其活化衍生物或醇)反應(yīng)，并基于溶解度差異分離所得鹽或衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，而通過適宜試劑可由純非對(duì)映異構(gòu)體鹽或衍生物釋出游離對(duì)映體。特別可用的旋光性酸為例如D-及L-型酒石酸或二苯甲?；剖帷⒍?鄰-甲苯?；剖帷⑻O果酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或喹寧酸。旋光性醇可以是例如(+)或(-)-薄荷醇及酰胺中的旋光性?；梢允抢?+)-或(-)-薄荷氧基羰基。
再者，所得式I化合物可通過無機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其鹽，特別是藥物上使用時(shí)轉(zhuǎn)化成生理可接受的鹽?？捎糜诖四康牡乃岚琨}酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
再者，若所得新穎式I化合物含有酸基如羧基，則若有要求隨后可以無機(jī)或有機(jī)堿轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是藥物用途時(shí)轉(zhuǎn)化成生理可接受性鹽。可用于此目的的適宜的堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
作為起始物所使用的式II至IV化合物是文獻(xiàn)已知的，或可按文獻(xiàn)已知方法獲得或描述于實(shí)施例中。
例如通式II化合物的制得，使通式VI化合物 (其中Rb、X及n如前所定義，及Z2代表親核離去基如氯或溴原子)與對(duì)應(yīng)的哌嗪或高哌嗪(其中亞氨基宜經(jīng)熟知的保護(hù)基例如叔丁氧羰基或苯甲氧羰基保護(hù))在熔融物或溶劑如乙醇、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺中，在有堿如三乙胺或碳酸鉀存在下及在0至130℃，優(yōu)選在20至80℃之間的溫度下反應(yīng)而得。任何所用的保護(hù)基隨后按文獻(xiàn)已知方法斷裂。
式IV化合物可通過類似于a)方法，使對(duì)應(yīng)的經(jīng)取代羧酸衍生物與通式III化合物反應(yīng)及隨后視情況對(duì)所用的保護(hù)羧基的任何保護(hù)基進(jìn)行斷裂。
如前述，通式I化合物及其生理可接受性鹽具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。尤其，它是有價(jià)值的微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移酶(MTP)的抑制劑且因此適于降低致動(dòng)脈粥樣化的脂蛋白的血漿含量。
例如，本發(fā)明化合物按下研究其生理效果MTP抑制劑通過無細(xì)胞的MTP活性測(cè)試進(jìn)行鑒定。使用由多樣物種(如老鼠、豬)所得的溶解性肝微粒體作為MTP源。為了制備給體及受體泡囊，溶于有機(jī)溶劑中的脂質(zhì)以適當(dāng)比例混合，通過在氮?dú)饬髦写党軇┒员油坎贾敛Ａ萜鞅谏?。用以制備給體泡囊的溶液含有400μM磷脂酰膽堿、75μM心磷脂及10μM[14C]-甘油三油酸酯(68.8μCi/毫克)。為了制備受體泡囊，使用由1.2mM磷脂酰膽堿、5μM甘油三油酸酯及15μM[3H]-二棕櫚酰基磷脂酰膽堿(108mCi/毫克)所構(gòu)成的溶液。泡囊是通過以測(cè)試緩沖液濕潤(rùn)干燥脂質(zhì)并隨后超聲處理而制備。通過凝膠過濾該超聲處理的脂質(zhì)而獲得大小均勻的泡囊群。MTP活性測(cè)試包括在測(cè)試緩沖液中含有給體泡囊、受體泡囊以及MTP源。由含有濃DMSO的貯液液添加物質(zhì)，測(cè)試中DMSO最終濃度為0.1％。通過添加MTP開始反應(yīng)。在合適的培育時(shí)間后，藉添加500微升SOURCE 30Q陰離子交換劑懸浮液(Pharmacia生物科技)以停止轉(zhuǎn)移過程。混合物搖晃5分鐘及結(jié)合到陰離子交換劑材料的給體泡囊經(jīng)離心分離。用液體閃爍測(cè)量測(cè)定上清液中的[3H]及[14C]的放射活性并由此回收受體泡囊并計(jì)算甘油三酯轉(zhuǎn)移速度。
鑒于上述生物性質(zhì)，通式I化合物及其生理可接受的鹽特別適于降低含致動(dòng)脈粥樣化的載脂蛋白B(apoB)的脂蛋白如乳糜微粒和/或極低密度脂蛋白(VLDL)以及其殘留物如低密度脂蛋白(LDL)及/或脂蛋白(a)(Lp(a))的血漿濃度，而用于治療高脂血癥、用于預(yù)防及治療動(dòng)脈硬化及其臨床后遺癥、及用以預(yù)防及治療相關(guān)疾病如糖尿病、肥胖及胰腺炎，口服投藥優(yōu)選。
對(duì)成人要達(dá)到效果所需的日劑量為0.5至500毫克之間，適宜的為1至350毫克之間，優(yōu)選為5至200毫克。
就此目的而言，本發(fā)明制備的式I化合物，視情況可與其他活性物質(zhì)組合如其他脂質(zhì)降低劑、例如HMG-CoA-還原酶-抑制劑、膽固醇生物合成抑制劑如角鯊烯合成酶抑制劑及角鯊烯環(huán)酶抑制劑、膽酸-結(jié)合樹脂、fibrates、膽固醇吸收抑制劑、煙酸(niacin)、丙丁酚(probucol)、CETP抑制劑及ACAT抑制劑一起與一種或多種惰性通用載體及/或稀釋劑組合，如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)如硬脂或其適宜混合物，制成通常的藥物制劑，如普通片劑或包衣片劑、膠囊、粉末、懸浮液或栓劑。
以下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明起始產(chǎn)物的制備實(shí)施例I9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸在0℃及氮?dú)庀?，?9毫升(0.11摩爾)的1.6M正丁基鋰的己烷溶液滴加到含21克(0.1摩爾)9-芴羧酸的700毫升四氫呋喃溶液中，混合物攪拌1小時(shí)。接著，再于0℃下添加13.13毫升(0.11摩爾)二溴丁烷，使溶液在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。隨后添加50毫升水，且使混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)濃縮溶液，與水混合并以250毫升乙醚萃取。水相以150毫升1N鹽酸酸化，以250毫升二氯甲烷萃取3次。以硫酸鈉使合并的有機(jī)相脫水并去除溶劑。產(chǎn)量18.5克(理論值的53.6％)，熔點(diǎn)123℃按實(shí)施例I制備下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫噸-9-羧酸由呫噸-9-羧酸及二溴丁烷制備(2)(3-溴-丙基)-9H-芴-9-羧酸甲酯由芴-9-羧酸甲酯及二溴丙烷制備實(shí)施例II9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-甲酰氯在0℃及氮?dú)庀拢瑢?3克(0.067摩爾)的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸溶于40毫升二氯甲烷中，且與三滴二甲基甲酰胺及溶于10毫升二氯甲烷中的6.96毫升(0.081摩爾)草酰氯混合。混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。接著去除溶劑，且粗產(chǎn)物不再純化可直接反應(yīng)。產(chǎn)量24克(理論值的99％)，按實(shí)施例II制備下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫噸-9-羧酰氯(2)9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酰氯由9-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸制備實(shí)施例III9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在0℃及氮?dú)庀?，?3克(0.063摩爾)的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酰氯滴加到含9.35克(0.069摩爾)2，2，2-三氟乙胺-鹽酸鹽及26毫升(0.188摩爾)三乙胺的550毫升二氯甲烷溶液中，且在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物以水以及1N鹽酸和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。有機(jī)相以硫酸鈉脫水并蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝8∶1 )純化。產(chǎn)量15.8克(理論值的58.6％)，熔點(diǎn)172℃按實(shí)施例III制備下列化合物(1)9-(4-溴丁基)-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(2)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-丙酰胺(3)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-芐基酰胺(4)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-苯酰胺(5)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-環(huán)戊酰胺(6)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙酰胺實(shí)施例IV9-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺在40℃下，使含1.6克(8.59毫摩爾)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、3.7克(8.68毫摩爾)9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及2.6克(20.15毫摩爾)乙基二異丙胺的80毫升DMF溶液攪拌40小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除溶劑。殘留物溶于二氯甲烷中，并以氫氧化銨溶液萃取。有機(jī)相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫液二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量4.6克(理論值的99.7％)，C29H36F3N3O3(M＝531.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+532實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+532按實(shí)施例IV制備下列化合物(1)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(2)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-(S)-2-甲基-哌嗪基)丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(3)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-(R)-2-甲基-哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(4)9-[4-(4-叔丁基氧基羰基-[1，4]二全氫氮雜-1-基(diazepan-l-yl))-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(5)9-[3-(4-叔丁基氧基羰基哌嗪基)丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯實(shí)施例V9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室溫下，使含4.6克(8.65毫摩爾)9-[4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及20毫升三氟乙酸的200毫升二氯甲烷溶液攪拌2小時(shí)。接著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，殘留物溶于二氯甲烷，且以氫氧化胺溶液萃取。有機(jī)相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫二氯甲烷/乙醇＝9∶1)純化。產(chǎn)量3.6克(理論值的96.4％)，C24H28F3N3O(M＝431.50)計(jì)算值分子峰(M+H)+432實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+432以按實(shí)施例V制備下列化合物(1)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(2)9-[4-((S)-2-甲基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(3)9-[4-((R)-2-甲基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(4)9-[4-([1，4]二全氫氮雜-1-基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(5)9-(3-哌嗪基丙基)-9H-芴-9-羧酸甲酯產(chǎn)量理論值的98％，C22H26N2O2(M＝350.46)計(jì)算值分子峰(M+H)+351實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+351實(shí)施例VI9-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸將3.5克9-[3-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯(實(shí)施例12)溶于80毫升甲醇/二噁烷(1∶1)中，且在50℃與38毫升1N氫氧化鈉溶液攪拌2小時(shí)。接著酸化并以二氯甲烷萃取。有機(jī)相以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)量2.7克實(shí)施例VII9-(4-{4-[苯基乙酰基]-哌嗪基-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯將1.4克4-苯基乙?；哙?2-酮(由哌嗪-2-酮與苯基乙酰氯制備)溶于30毫升二甲基甲酰胺中，并在室溫下與0.3克氫化鈉攪拌1.5小時(shí)。接著分批添加2.3克的9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯，并于室溫下再攪拌4小時(shí)。接著蒸除溶劑，殘留物溶于二氯甲烷中，以水洗滌。有機(jī)相以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘留物在硅膠柱上以二氯甲烷/乙醇19∶1溶液色層純化。產(chǎn)量理論值的87％最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例19-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將溶于5毫升二氯甲烷的0.15克(0.5毫摩爾)三乙胺及0.11克(0.712毫摩爾)苯基乙酰氯依次滴加到含0.3克(0.695毫摩爾)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的20毫升二氯甲烷中，且在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物以氫氧化鈉溶液萃取。有機(jī)相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫二氯甲烷，接著二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量0.25克(理論值的65.4％)，C32H34F3N3O2(M＝549.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+550實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+550實(shí)施例29-[4-(4-環(huán)己基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及環(huán)己基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.35克(理論值的90.6％)，C32H40F3N3O2(M＝555.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+556實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+556實(shí)施例39-[4-(4-丙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及丙酰氯制備。產(chǎn)量0.3克(理論值的88.5％)，C27H32F3N3O2(M＝487.57)計(jì)算值分子峰(M+H)+488實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+488實(shí)施例49-[4-(4-苯甲?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯甲酰氯制備。產(chǎn)量0.23克(理論值的92.7％)，C31H32F3N3O2(M＝535.61)計(jì)算值分子峰(M+H)+536實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+536實(shí)施例59-{4-[4-(4-苯基丁酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-苯基丁酰氯制備。產(chǎn)量0.26克(理論值的97.2％)，C34H38F3N3O2(M＝577.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+578實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+578實(shí)施例69-{4-[4-(2，5-二甲氧基苯基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及2，5-二甲氧基苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.26克(理論值的92.1％)，C34H38F3N3O4(M＝609.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+610實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+610實(shí)施例79-{4-[4-(3，4-二甲氫基苯基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及3，4-二甲氧基苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.22克(理論值的77.9％)，C34H38F3N3O4(M＝609.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+610實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+610實(shí)施例89-[4-(4-芐基磺?；哙夯?丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及芐基磺酰氯制備。產(chǎn)量(理論值的49％)，C31H24F3N3O3S(M＝585.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+586實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+586實(shí)施例99-[4-(4-甲苯磺?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及甲苯磺酰氯制備。產(chǎn)量(理論值的81％)，C31H24F3N3O3S(M＝585.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+586實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+586實(shí)施例109-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-呫噸-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.4克(理論值的91％)，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計(jì)算值分子峰(M-H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)+564實(shí)施例119-[4-(4-氯苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-氯苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.3克(理論值的69％)，C32H33ClF3N3O2(M＝584.09)計(jì)算值分子峰(M-H)+582/584實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)+582/584實(shí)施例129-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯按實(shí)施例1，由9-[(3-哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸甲酯及苯基乙酰氯制備。產(chǎn)量3.6克(理論值的53％)，C30H32N2O3(M＝468.60)計(jì)算值分子峰(M-H)+469實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)+469實(shí)施例139-[4-(4-苯氧基乙酰基哌嗪基)-丙基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例1，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及苯氧基乙酰氯制備。產(chǎn)量0.3克(理論值的89％)，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+566實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+566按實(shí)施例13制備下列化合物(1)9-(4-{4-[(4-硝基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的57％，C32H33F3N4O4(M＝594.63)計(jì)算值分子峰(M+H)+595實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+595(2)9-(4-{4-[2，2-二苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的80％，C38H38F3N3O2(M＝625.74)計(jì)算值分子峰(M+H)+626實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+626(3)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C32H33F4N3O2(M＝567.63)計(jì)算值分子峰(M+H)+568實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+568(4)9-(4-{4-[2-苯基丁?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的97％，C34H38F3N3O2(M＝577.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+578實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+578(5)9-(4-{4-[2-苯基-2-乙酰氧基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的94％，C34H36F3N3O4(M＝607.67)計(jì)算值分子峰(M+H)+608實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+608(6)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-(S)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的79％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564(7)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的68％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564(8)9-(4-{4-[芐基氧基羰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C33H34F3N3O3(M＝565.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+566實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+566(9)9-(4-{4-[3-苯基丙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的84％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564(10)9-(4-{4-己?；哙夯鶀-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的95％，C30H38F3N3O2(M＝529.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+530實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+530(11)9-(4-{4-[2-溴苯甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的89％，C31H31BrF3N3O2(M＝614.51)計(jì)算值分子峰(M+H)+614/616實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+614/616(12)9-(4-{4-[3-溴苯甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的88％，C31H31BrF3N3O2(M＝614.51)計(jì)算值分子峰(M+H)+614/616實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+614/616(13)9-(4-{4-[N-甲基-N-苯基氨基甲酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(由N-甲基-N-苯基胺基甲酰氯制備)產(chǎn)量理論值的96％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+565實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+565(14)9-(4-{4-[苯基乙?；鵋1，4]二全氫氮雜-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的52％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564實(shí)施例149-{4-[4-(4-三氟甲基苯基乙?；鶀-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室溫下，使含0.3克(0.695毫摩爾)9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺、0.14克(0.686毫摩爾)4-(三氟甲基)-苯基乙酸、1.27克(9.845毫摩爾)N-乙基二異丙胺及0.45克(1.402毫摩爾)TBTU的10毫升二甲基甲酰胺溶液攪拌20小時(shí)，接著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮反應(yīng)溶液，殘留物溶于二氯甲烷中，并以氫氧化銨溶液萃取。有機(jī)相以硫酸鈉脫水及蒸除溶劑。產(chǎn)物以硅膠柱色層(洗脫液二氯甲烷，接著二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量0.3克(理論值的69.9％)，C33H33F6N3O2(M＝617.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+618實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+618按實(shí)施例14制備下列化合物(1)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的49％，C32H33ClF3N3O2(M＝584.08)計(jì)算值分子峰(M+H)+584/586實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+584/586(2)9-(4-{4-[(3-三氟甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的65％，C33H33F6N3O2(M＝617.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+618實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+618(3)9-(4-{4-[(4-氰基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的62％，C33H33F3N4O2(M＝574.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+575實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+575(4)9-(4-{4-[(4-甲氧基甲基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的72％，C34H38F3N3O3(M＝593.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+594實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+594(5)9-(4-{4-[(2，6-二氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的81％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)計(jì)算值分子峰(M+H)+616/618/620實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+616/618/620(6)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的81％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)計(jì)算值分子峰(M+H)+640/642/644實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+640/642/644(7)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的68％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+586實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+586(8)9-(4-{4-[(2，3，6-三氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的77％，C32H31Cl3F3N3O2(M＝652.97)計(jì)算值分子峰(M+H)+652/654/656實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+652/654/656(9)9-(4-{4-[(3-溴苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的98％，C32H33BrF3N3O2(M＝628.53)計(jì)算值分子峰(M-H)-626/628實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-626/628(10)9-(4-{4-[(3-氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的98％，C32H33F4N3O2(M＝567.63)計(jì)算值分子峰(M-H)+566實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)+566(11)9-(4-{4-[(3，5-二氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的77％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+586實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+586(12)9-(4-{4-[(2，5-二氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的98％，C32H32F5N3O2(M＝585.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+586實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+586(13)9-(4-{4-[(2-羥基苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的38％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+566實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+566(14)9-(4-{4-[(3，4-二羥基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的44％，C32H34F3N3O4(M＝581.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+582實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+582(15)9-(4-{4-[(3，4-亞甲基二氧基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的86％，C33H34F3N3O4(M＝593.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+594實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+594(16)9-(4-{4-[(3，4-二氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的88％，C32H32Cl2F3N3O2(M＝618.53)計(jì)算值分子峰(M+H)+619實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+619(17)9-(4-{4-[(4-甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564(18)9-(4-{4-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的87％，C32H29F8N3O2(M＝639.59)計(jì)算值分子峰(M-H)-638實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-638(19)9-(4-{4-[2-(2L)-羥基-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的63％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+566實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+566(20)9-(4-{4-[2-(2D)-羥基-2-苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的34％，C32H34F3N3O3(M＝565.64)計(jì)算值分子峰(M+H)+566實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+566(21)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的46％，C32H32F3N3O3(M＝563.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564(22)9-(4-{4-[2-氧代-2-(3-氯苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的65％，C32H31ClF3N3O3(M＝598.07)計(jì)算值分子峰(M-H)-596/598實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-596/598(23)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙酰基]-(S)-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的47％，C33H34Cl2F3N3O2(M＝632.55)計(jì)算值分子峰(M+H)+632/634/636實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+632/634/636(24)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的11％，C33H34Cl2F3N3O2(M＝632.55)計(jì)算值分子峰(M+H)+632/634/636實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+632/634/636(25)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-(S)-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的72％，C33H34F3N3O3(M＝577.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+578實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+578(26)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙?；鵠-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的43％，C33H34F3N3O3(M＝577.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+578實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+578(27)9-(4-{4-(1，2，3，4-四氫萘-2-羰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的97％，C35H38F3N3O2(M＝589.70)計(jì)算值分子峰(M+H)+590實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+590(28)9-(4-{4-(4-三氟甲基苯甲?；?-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的90％，C32H31F6N3O2(M＝603.61)計(jì)算值分子峰(M+H)+604實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+604(29)9-(4-{4-(4-(吡啶-2-基乙酰基)-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的78％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+551實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+551(30)9-(4-{4-(4-(吡啶-3-基乙?；?-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的77％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+551實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+551(31)9-(4-{4-(4-(2-1H-吲哚-3-基乙?；?-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的61％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)計(jì)算值分子峰(M+H)+589實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+589(32)9-(4-{4-[(3-甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的71％，C33H36F3N3O2(M＝563.66)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564(33)9-(4-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的73％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)計(jì)算值分子峰(M+H)+589實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+589(34)9-(4-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的68％，C34H35F3N4O2(M＝588.67)計(jì)算值分子峰(M+H)+589實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+589(35)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的60％，C39H38F3N3O2(M＝637.75)計(jì)算值分子峰(M+H)+638實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+638實(shí)施例159-{4-[4-(4-溴苯基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-溴苯基乙酸制備。產(chǎn)量0.15克(理論值的34.3％)，C32H33BrF3N3O2(M＝628.53)計(jì)算值分子峰(M+H)+682/630實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+682/630實(shí)施例169-{4-[4-(3-環(huán)己基丙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及3-環(huán)己基丙酸制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的50.5％)，C33H42F3N3O2(M＝569.71)計(jì)算值分子峰(M+H)+570實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+570實(shí)施例179-{4-[4-(萘-2-基乙?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及萘-2-基-乙酸制備。產(chǎn)量0.35克(理論值的84％)，C36H36F3N3O2(M＝599.70)計(jì)算值分子峰(M+H)+600實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+600實(shí)施例189-{4-[4-(聯(lián)苯-4-基-乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及聯(lián)苯-4-基-乙酸制備。產(chǎn)量0.35克(理論值的80.5％)，C38H38F3N3O2(M＝625.74)計(jì)算值分子峰(M+H)+626實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+626實(shí)施例199-{4-[4-(1-苯基環(huán)丙烷羰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及1-苯基-環(huán)丙烷羧酸制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的50％)，C34H36F3N3O2(M＝575.68)計(jì)算值分子峰(M+H)+576實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+576實(shí)施例209-{4-[4-(1-苯基環(huán)戊烷羰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及1-苯基-環(huán)戊烷羧酸制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的43％)，C36H40F3N3O2(M＝603.73)計(jì)算值分子峰(M+H)+604實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+604實(shí)施例219-{4-[4-(4-吡啶基-乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例14，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及4-吡啶基乙酸制備。產(chǎn)量0.15克(理論值的52％)，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計(jì)算值分子峰M+550實(shí)測(cè)值分子峰M+550實(shí)施例229-{4-[4-(芐基氨甲?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺在室溫下，使含0.2克9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺的20毫升二氯甲烷溶液與含0.062克異氰酸苯甲酯的5毫升二氯甲烷攪拌2小時(shí)。接著以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮溶劑，且以石油醚研制殘留物且干燥。產(chǎn)量0.23克(理論值的88％)，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+565實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+565按實(shí)施例22制備下列化合物(1)9-(4-{4-[苯基氨基甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的94％，C31H33F3N4O2(M＝550.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+551實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+551(2)9-(4-{4-[4-三氟苯基氨基甲?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的93％，C32H32F6N4O2(M＝618.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+619實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+619(3)9-(4-{4-[苯基氨基甲?；鵠-[1，4]二全氫氮雜-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺產(chǎn)量理論值的65％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+565實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+565實(shí)施例239-{4-[4-(α，α-二甲基-3-異丙烯基芐基氨基甲?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例22，由9-(4-哌嗪基丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺及異氰酸α，α-二甲基-3-異丙烯基苯甲酯制備。產(chǎn)量0.2克(理論值的82％)，C37H43F3N4O2(M＝632.78)計(jì)算值分子峰(M+H)+633實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+633實(shí)施例249-(4-{4-[苯基乙?；鵠-2，6-二甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例IV，由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)酰胺及4-苯基乙?；?2，6-二甲基哌嗪制備。產(chǎn)量理論值的14％，C34H38F3N3O2(M＝577.79)計(jì)算值分子峰(M+H)+578實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+578按實(shí)施例24制備下列化合物(1)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸丙酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸丙酰胺及苯基乙?；哙褐苽?。產(chǎn)量理論值的48％，C33H39N3O2(M＝509.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+510實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+510(2)9-(4-{4-[苯基-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-苯甲基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸苯甲酰胺及苯基乙?；哙褐苽洹．a(chǎn)量理論值的54％，C37H39N3O2(M＝557.74)計(jì)算值分子峰(M+H)+558實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+558(3)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸苯基酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸苯基酰胺及苯基乙酰基哌嗪制備。產(chǎn)量理論值的55％，C36H37N3O2(M＝543.71)計(jì)算值分子峰(M-H)-542實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-542(4)9-(4-{4-[苯基-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-環(huán)戊基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-環(huán)戊基酰胺及苯基乙酰基哌嗪制備。產(chǎn)量理論值的66％，C35H41N3O2(M＝535.73)計(jì)算值分子峰(M+H)+536實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+536(5)9-(4-{4-[苯基-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙基-酰胺由9-(4-溴丁基)-9H-芴-9-羧酸-N-甲基-N-乙基酰胺及苯基乙酰基哌嗪制備。產(chǎn)量理論值的30％，C33H39N3O2(M＝509.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+510實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+510實(shí)施例259-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將1.3克9-[3-(4-苯基乙?；哙夯?-丙基]-9H-芴-9-羧酰氯溶于20毫升二氯甲烷中，并在0℃滴加到含0.4克2，2，2-三氟乙胺-鹽酸鹽和0.9克三乙胺的30毫升二氯甲烷溶液中。1小時(shí)后，以水洗滌混合物，且以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮有機(jī)相。產(chǎn)物以硅膠柱色層(二氯甲烷/乙醇＝19∶1)純化。產(chǎn)量0.8克(理論值的57％)，C31H32F3N3O2(M＝535.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+536實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+536實(shí)施例269-(4-{4-[(4-氨基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將0.5克9-(4-{4-[2-(4-硝基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺溶于20毫升甲醇中，并在室溫及5巴氫壓下，以0.3克阮內(nèi)鎳氫化2.5小時(shí)。接著抽氣過濾除去催化劑，并蒸發(fā)濃縮溶液。產(chǎn)量理論值的95％，C32H35F3N4O2(M＝564.65)計(jì)算值分子峰(M+H)+565實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+565實(shí)施例279-(4-{4-[(4-乙?；被交?-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺將0.4克9-(4-{4-[2-(4-氨基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺溶于20毫升二氯甲烷中，并在室溫下和0.1克乙酰氯攪拌1小時(shí)?；旌衔锝又运跋“彼礈觳⒄舫袡C(jī)相。產(chǎn)量理論值的90％，C34H37F3N4O3(M＝606.69)計(jì)算值分子峰(M+H)+607實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+607實(shí)施例289-(4-{4-[2-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺按實(shí)施例VI，使9-(4-{[4-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸甲酯皂化，接著按實(shí)施例II反應(yīng)以形成9-(4-{[4-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酰氯。將1.5克9-(4-{[4-苯基乙?；鵠-哌嗪-2-酮-1-基}-丁基)-9H-芴-9-羧酰氯溶于30毫升二氯甲烷中。將含0.4克2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽及0.9克三乙胺的20毫升二氯甲烷加入該溶液中，且在室溫下攪拌過液。接著以水洗滌，有機(jī)相以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，殘留物以二氯甲烷/乙醇20∶1進(jìn)行硅膠柱色層純化。產(chǎn)量理論值的73％，C32H32F3N3O3(M＝563.62)計(jì)算值分子峰(M+H)+564實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+564類似于上述實(shí)施例可制備下列化合物(1)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸乙酰胺(2)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸正丁酰胺(3)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸甲酰胺(4)9-[4-(4-苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸二甲酰胺(5)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-N-乙基甲酰胺(6)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸環(huán)己酰胺(7)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2-甲氧羰基乙基)-酰胺(8)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-N-甲氧羰基甲酰胺(9)9-(4-{4-[2-苯基-2-羥基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺(10)9-(4-{4-[(4-咪唑基)乙?；鵠-哌嗪基}-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺實(shí)施例29每片含5毫克活性物質(zhì)的片劑組成活性物質(zhì)5.0毫克乳糖單水合物70.8毫克微晶纖維素 40.0毫克羧甲基纖維素鈉，不溶性交聯(lián) 3.0毫克硬脂酸鎂1.2毫克制備活性物質(zhì)與乳糖單水合物、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉于適宜擴(kuò)散混合機(jī)中混合15分鐘。添加硬脂酸鎂并與其他物質(zhì)再混合3分鐘。
完成的混合物于壓片機(jī)壓制成刻痕面的圓形平面片劑。
片劑直徑7毫米片劑重量120毫克實(shí)施例30每膠囊含50毫克活性物質(zhì)的膠囊組成活性物質(zhì) 50.0毫克乳糖單水合物 130.0毫克玉米淀粉 65.0毫克高度分散的二氧化硅 2.5毫克硬脂酸鎂 2.5毫克制備使部分玉米淀粉在適量熱水中泡脹制備玉米淀粉糊。接著使糊冷卻至室溫。
活性物質(zhì)于適宜混合機(jī)中與乳糖單水合物及玉米淀粉預(yù)混合15分鐘。加入淀粉糊并使混合物與足量水混合以得濕的均質(zhì)物質(zhì)。該濕的均質(zhì)物質(zhì)通過目眼大小1.6毫米的網(wǎng)篩。過篩的顆粒在約55℃的架上干燥12小時(shí)。
干燥顆粒接著通過目眼大小分別為1.2及0.8毫米的網(wǎng)篩。高度分散的二氧化硅與顆粒于適宜混合機(jī)中混合3分鐘。添加硬脂酸鎂并再混合3分鐘。
最終混合物使用膠囊充填機(jī)，填入1號(hào)空的硬明膠制的膠囊殼中。實(shí)施例31每片劑含200毫克活性物質(zhì)的片劑組成活性物質(zhì) 200.0毫克乳糖單水合物 167.0毫克微晶纖維素80.0毫克羥丙基甲基纖維素，2910型 10.0毫克聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮，不溶性交聯(lián)20.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克制備HPMC分散于熱水中。冷卻后，混合物成為透明溶液。
活性物質(zhì)于適宜混合機(jī)中與乳糖單水合物及微晶纖維素混合5分鐘。添加HPMC溶液及繼續(xù)混合至獲得均質(zhì)的濕組合物。濕組合物通過目眼大小為1.6毫米的網(wǎng)篩。過篩的顆粒在55℃架上干燥12小時(shí)。
干燥顆粒接著通過目眼大小分別為1.2及0.8毫米的網(wǎng)篩。將聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮與顆粒于適宜混合機(jī)中混合3分鐘。添加硬脂酸鎂并再混合3分鐘。
完成的混合物在壓片機(jī)壓制成長(zhǎng)圓形片劑(16.2×7.9毫米)。
片劑重量480毫克
權(quán)利要求
1.一種通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物， n代表2、3、4或5，X代表碳-碳鍵、氧原子、亞甲基、亞乙基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基，Ya代表羰基或磺?；?，Yb代表-(CH2)m-基，其中m代表2或3及其中氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換或以鍵結(jié)到氮原子的亞甲基經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-6-烷氧基-、苯基-C1-3-烷氧基或氨基，其中氨基可經(jīng)C1-3-烷基-、苯基-C1-4-烷基或苯基單或二取代且取代基可相同或不同，苯基-、萘基、四氫萘基、苯氧基或雜芳基、必要時(shí)經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧羰基或C1-4-烷羰基氧基取代的C1-9-烷基，其在烷基部分可經(jīng)C1-3-烷基、經(jīng)一或兩個(gè)苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基、萘羰基、四氫萘羰基、苯氧羰基或雜芳羰基、視情況在烷基部分經(jīng)一或兩個(gè)苯基、經(jīng)萘基、芴基、苯氧基、雜芳基或C3-7-環(huán)烷基取代的C1-9-烷羰基、或經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷羰基，其中Ra所述的所有苯基、萘基及雜芳基部分可經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C2-4-烯基、苯基、羥基、C1-4-烷氧基、苯基-C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧基羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、苯基-C1-3-烷氨基、N-(C1-3-烷基)-苯基-C1-3-烷氨基、C1-3-烷羰基氨基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基、C1-3-烷基磺酰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基磺酰基氨基及R2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-4-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基可部分經(jīng)3個(gè)氯或溴原子或經(jīng)3至5個(gè)氟原子取代，Rb代表羧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷氧羰基-C1-3-烷羰基、C3-7-環(huán)烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中可相同或不同的R3及R4代表氫原子、其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基及C1-3-烷氨基的C1-3-烷基部分可經(jīng)羧基或C1-3-烷氧羰基取代或于2或3位置也可經(jīng)氨基、C1-3-烷氨基或二-(C1-3-烷基)氨基取代、C3-7-環(huán)烷基、吡啶基、吡啶基-C1-3-烷基、苯基、萘基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基、C1-3-烷氧基、羧基、C1-3-烷氧羰基、氨羰基、C1-3-烷氨基羰基、N，N-二-(C1-3-烷基)氨羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)氨基取代，或R3與R4與其間的氮原子一起代表3-至7-員環(huán)亞烷基亞氨基，其中在6或7-員環(huán)亞烷基亞氨基的4位置的亞甲基又可經(jīng)氧或硫原子、經(jīng)亞硫酰基、磺酰基、亞氨基或N-(C1-3-烷基)-亞氨基置換，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述通式I中的三環(huán)基還可經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基單-或二取代，且取代基可相同或不同，上述雜芳基是指含1、2或3個(gè)氮原子的6-員雜芳基，含有視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基、氧原子或硫原子的5-員雜芳基，或視情況經(jīng)C1-3-烷基取代的亞氨基及1或2個(gè)氮原子，或氧原子或硫原子及氮原子，其中在上述雜芳基上苯環(huán)可通過亞乙烯基稠合，及其中上述基定義中的羧基可被可于活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基或經(jīng)在生理?xiàng)l件下為負(fù)電荷的基置換，及含有2上以上碳原子的所有飽和烷基及烷氧基部分可以是直鏈或支鏈，除非另有說明，其異構(gòu)體及其鹽。
2.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物，其中X、Ya、Yb及Ra至Rc如權(quán)利要求1所定義及n代表3、4或5的值，其異構(gòu)體及其鹽。
3.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物，其中n代表3或4，X代表碳-碳鍵或氧原子，Ya代表羰基或磺酰基，Yb代表-(CH2)m基，其中m代表2或3及其中氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換或以鍵結(jié)至氮原子的亞甲基經(jīng)羰基置換，Ra代表C1-4-烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基，經(jīng)C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或苯基單取代或經(jīng)C1-3-烷基及苯基-C1-3-烷基或苯基二取代的氨基，其中烷基部分可以是直鏈或支鏈，苯基、萘基、1，2，3，4-四氫-1-萘基、1，2，3，4-四氫-2-萘基、苯氧基或雜芳基，C1-5-烷基，經(jīng)C5-7-環(huán)烷基、苯基、苯氧基、1-萘基、2-萘基、芴-9-基或雜芳基取代的C1-3-烷基，經(jīng)兩個(gè)苯基或經(jīng)苯基及羥基、C1-3-烷氧羰基或C1-3-烷基羰氧基取代的C1-3-烷基，經(jīng)苯基取代的C3-7-環(huán)烷基，苯羰基或萘羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨(dú)立經(jīng)R1及R2基取代，且Ra所述的所有萘基及雜芳基部分可經(jīng)R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基、C1-3-烷基、C3-4-鏈烯基、苯基、羥基、C1-3-烷氧基、硝基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、C1-3-烷羰基氨基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷羰基氨基及R2代表氫、氟、氯或溴原子、C1-3-烷基、羥基或C1-3-烷氧基，其中R1及R2基的上述烷基及烷氧基部分的氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代，或R1與R2一起代表亞甲基二氧基，或其中Ra中所述的所有苯基部分可經(jīng)3個(gè)氯原子或經(jīng)3至5個(gè)氟原子取代，Rb代表C1-3-烷氧羰基、C1-3-烷氧羰基-C1-3-烷羰基或R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子或C1-3-烷基，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基-C1-3-烷基或吡啶基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其中上述雜芳基意指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吲哚基或苯并咪唑基，其視情況在碳骨架上可經(jīng)C1-3-烷基取代，其中鍵結(jié)至氮原子的氫原子可經(jīng)C1-3-烷基置換且其中含有至少一個(gè)亞氨基的5-員單環(huán)或苯并稠合雜芳基是通過碳原子或氮原子鍵結(jié)，其中上述通式I中的三環(huán)基可再經(jīng)氟或氯原子、經(jīng)甲基或甲氧基取代，及含有2個(gè)以上碳原子的所有上述飽和烷基及烷氧基部分可為直鏈或支鏈，除非另有說明，其異構(gòu)體及其鹽。
4.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物，其中n代表4，X代表碳-碳鍵，Ya代表羰基，Yb代表-(CH2)2-基，Ra代表苯基-C1-3-烷氨基，經(jīng)苯基或芴-9-基取代的直鏈或支鏈C1-3-烷基，苯羰基，其中Ra所述的所有苯基部分可獨(dú)立地經(jīng)R1及R2基取代，其中R1代表氫、氟、氯或溴原子、氰基或其中全部或部分氫原子可經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基，及R2代表氫、氟、氯或溴原子，Rb代表R3NR4-CO基，其中R3代表氫原子，及R4代表其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，其中上述苯基在各例中可經(jīng)氟、氯或溴原子、或經(jīng)其中氫原子可全部或部分經(jīng)氟原子取代的C1-3-烷基、經(jīng)羥基或C1-3-烷氧基取代，及Rc代表氫原子或C1-3-烷基，其異構(gòu)體及其鹽。
5.如權(quán)利要求1的通式I的經(jīng)取代的哌嗪衍生物如下(1)9-[4-(4-苯基乙?；哙夯?-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(2)9-(4-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(3)9-{4-[4-(4-溴苯基乙酰基)-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(4)9-{4-[4-(苯甲基氨基甲?；?-哌嗪基]-丁基}-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(5)9-(4-{4-[2-苯基丁?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(6)9-[4-(4-氯苯基乙酰基哌嗪基)-丁基]-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(7)9-(4-{4-[(4-氟苯基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(8)9-(4-{4-[苯基乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸苯甲酰胺，(9)9-(4-{4-[(3-氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(10)9-(4-{4-[2-氧代-2-苯基乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(11)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(12)9-(4-{4-[(2，3-二氟苯基)-乙?；鵠-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(13)9-(4-{4-[(芴-9-基)-乙酰基]-哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，(14)9-(4-{4-[(2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(S)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及(15)9-(4-{4-[2，4-二氯苯基)-乙?；鵠-(R)-2-甲基哌嗪基}-丁基)-9H-芴-9-羧酸-(2，2，2-三氟乙基)-酰胺，及其鹽。
6.一種按權(quán)利要求1至5的化合物的生理上可接受的鹽。
7.一種藥物，含有權(quán)利要求1～5中的至少一種化合物或權(quán)利要求6的鹽并必要時(shí)和一種或多種惰性載體和/或稀釋劑一起。
8.按權(quán)利要求1～5中的至少一種化合物或權(quán)利要求6的鹽的用途，它用于制備具有降低致動(dòng)脈粥樣化脂蛋白的血漿含量的效果的藥物。
9.一種制備權(quán)利要求7的藥物制劑的方法，其特征為使權(quán)利要求1～5中之一的化合物或權(quán)利要求6的鹽通過非化學(xué)方法摻入一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
10.一種制備權(quán)利要求1～6的化合物的方法，其特征為，a.使通式II化合物和通式III化合物反應(yīng) 式(II)中Rb、Rc、X、Yb及n如權(quán)利要求1所定義，Ra-Ya-Z1，(III)式(III)中Ra及Ya如上述定義，及Z1代表羥基、親核體離去基，或若Ya代表羰基，則Z1和相鄰Ra基中的NH基的氫原子一起代表另一個(gè)碳-氮鍵，或b.為了制備其中Rb代表C1-6-烷氧基羰基、C3-7-環(huán)烷基羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基或R3NR4-CO基，其中R3及R4如權(quán)利要求1所定義的式I化合物，使通式IV化合物與通式V化合物反應(yīng) 式(IV)中Ra、Rc、X、Ya、Yb及n如權(quán)利要求1所定義H-Rb′ ，(V)式(V)中Rb′代表C1-6-烷氧基、C3-7-環(huán)烷氧基或苯基-C1-3-烷氧基或R3NR4基，其中R3及R4如權(quán)利要求1所定義，或與其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，若需要，所得的含有氨基或烷氨基的通式I化合物可通過?；磻?yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基化合物，及/或所得的含有硝基的通式I化合物可通過還原轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基化合物，及/或若需要，反應(yīng)期間用以保護(hù)反應(yīng)基的任何保護(hù)基可予以斷裂，及/或所得通式I化合物可解析成為其立體異構(gòu)體，及/或所得通式I化合物通過無機(jī)或有機(jī)酸或堿轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是轉(zhuǎn)化成藥物使用的其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明有關(guān)一種下式的取代的哌嗪衍生物，其中R
文檔編號(hào)A61P3/06GK1414956SQ00817889
公開日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月27日
發(fā)明者阿明·赫克爾, 索爾斯坦·萊曼－林茨, 利奧·托馬斯, 邁克爾·馬克 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪公司