專利名稱：異補(bǔ)骨脂查爾酮治療神經(jīng)炎性疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮的新用途，具體涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮治療和/或預(yù)防神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)免疫炎性相關(guān)疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病的新用途。
背景技術(shù)：
小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的免疫防御細(xì)胞。近年來，許多資料表明，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在帕金森病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病等疾病的病理發(fā)展中占有重要地位，是上述疾病中造成神經(jīng)損傷的主要病因之一(J. Leukoc. Biol. 2009,85:352-370)。在病理狀態(tài)下，微環(huán)境的微小變化即可激活小膠質(zhì)細(xì)胞。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著上調(diào)許多細(xì)胞因子、炎性因子的分泌水平，其中少部分如GDNF 促進(jìn)神經(jīng)元存活，而大部分如TNF a、IL-1P、一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)等具有神經(jīng)元損害作用，導(dǎo)致繼發(fā)性腦損害。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，平衡其分泌的各種促炎因子，可以有效預(yù)防和治療帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病(Nat.Neurosci. 200710:1387-1394 ；Curr Alzheimer Res. 6(6):554-563)。綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活是帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等疾病病理發(fā)展過程中造成神經(jīng)損傷的主要病因之一，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，可以有效防治上述腦部炎性相關(guān)疾病。以往的文獻(xiàn)或?qū)＠脖砻髂承┪镔|(zhì)可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化防治腦部炎癥相關(guān)疾病。這些物質(zhì)例如納洛酮(naloxone, J Pharmacol Exp Ther 2000,293:607-617)、右美沙芬(dextromethorphan, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305 :212-218)、四氧異喧琳衍生物(CN101553229A，中國專利申請?zhí)?00780045274. 0，
公開日2009年10月7日)、雷公藤氯內(nèi)酯醇T4(CN101332200A，中國專利申請?zhí)?00810071485. 8，
公開日2008年12月31日)
坐寸o然而，本領(lǐng)域仍然期待有新的方法來治療和/或預(yù)防神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)免疫炎性相關(guān)疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為臨床提供治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，尤其是治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的方法，例如治療和/或預(yù)防例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫炎性疾病的方法。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，異補(bǔ)骨脂查爾酮對小膠質(zhì)細(xì)胞具有令人期待的作用，其可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，并期待可用于預(yù)防和/或治療帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病或病癥。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。概括地講，本發(fā)明第一方面提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的異補(bǔ)骨脂查爾酮或包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物。具體而言，本發(fā)明第一方面提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。 本發(fā)明第一方面還提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明第一方面還提供了異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計(jì)為0. orioomg/kg體重，優(yōu)選為0. Of 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、
0.02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以異補(bǔ)骨脂查爾酮單體的形式提供。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物的形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20% (w/w)以上、30% (w/w)以上、40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為制劑形式。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊齊U、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液(包括小容量注射液和大容量注射液)等。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為單位劑量的制劑形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmglOOOmg的異補(bǔ)骨脂查爾酮；或者包含0. 001mg^5000mg的范圍中任一子范圍的異補(bǔ)骨脂查爾酮；優(yōu)選包含0. Olmg 2500mg、
0.Olmg 1000mg、0. Img 500mg、或0. Img 500mg的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計(jì)為0.0fl00mg/kg體重，優(yōu)選為 0. 01 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、CL 02 2. 5mg/kg 體重、CL 02 lmg/kg 體重、或 CL 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計(jì)為0. 0ri00mg/kg體重，優(yōu)選為0. Of 75mg/kg體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、0. 02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或 95%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的異補(bǔ)骨脂查爾酮。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一項(xiàng)所具有的特征同樣適用其它任一方面或該其它任一方面的任一項(xiàng)，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可對相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。在本發(fā)明中，例如，提及“本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)”時(shí)，該“任一項(xiàng)”是指本發(fā)明第一方面的任一子方面或者任一實(shí)施方案；在其它方面以類似方式提及時(shí)，亦具有相同含義。下面對本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
根據(jù)本發(fā)明，異補(bǔ)骨脂查爾酮，別名補(bǔ)骨脂乙素，英文名Isobavachalcone，化學(xué)名(E) -I- [2，4- 二羥基-3- (3-甲基-2- 丁烯基)苯基]-3- (4-羥基苯基)_2_丙烯-I-酮；英文化學(xué)名(E)-I-[2，4-Dihydroxy-3- (3-methyl-2-butenyl) phenyl] -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propen-l-on e,分子式C20H2004,分子量:324. 4，CAS 登記號:20784-50-3,其具
有如下式I的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.異補(bǔ)骨脂查爾酮的制藥用途，用于制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物；或者用于制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物；或者用于制備治療和/或預(yù)防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的用途，其特征在于 所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾?。? 所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷??；和/或 所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物給予受試者的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計(jì)為0. 01 100mg/kg體重。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其特征在于 其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以異補(bǔ)骨脂查爾酮單體的形式提供； 其中所述異補(bǔ)骨脂查爾酮是以包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物的形式提供； 所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根莖；和/或 所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
5.用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的異補(bǔ)骨脂查爾酮、或者包含異補(bǔ)骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中 所述植物選自補(bǔ)骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根莖；和/或 所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮，優(yōu)選包含5%(w/w)以上的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征是 其為制劑形式； 其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液； 其為單位劑量的制劑形式；和/或 其為單位劑量的制劑形式，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmglOOOmg的異補(bǔ)骨脂查爾酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者的每日劑量以異補(bǔ)骨脂查爾酮計(jì)為0. 0ri00mg/kg體重。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、 古迦雷病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示異補(bǔ)骨脂查爾酮治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的用途。具體地，本發(fā)明涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，特別涉及異補(bǔ)骨脂查爾酮在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)異補(bǔ)骨脂查爾酮具有以下新功能能明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性介質(zhì)NO的產(chǎn)生及表達(dá)，明顯減輕激活小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的細(xì)胞毒性。因此，異補(bǔ)骨脂查爾酮可以應(yīng)用于帕金森病等腦部免疫炎性相關(guān)疾病的防治。
文檔編號A61P25/00GK102772393SQ20121022969
公開日2012年11月14日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月4日
發(fā)明者康立源, 王少峽, 王虹, 胡利民, 郭虹, 高秀梅 申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)