專(zhuān)利名稱(chēng)：硝酸銀軟膏的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外科用藥，特別涉及含銀離子親水性軟膏及其配制方法。
用銀及其鹽類(lèi)處理外科創(chuàng)面，古今中外均有記載。硝酸銀是銀鹽的一種，高濃度的硝酸銀例如硝酸銀棒具有腐蝕作用，早有人用于小面積的肉芽過(guò)度增生的創(chuàng)面；低濃度的硝酸銀例如0.5%水溶液具有抗菌收斂作用，用其治療大面積燒傷曾風(fēng)行一時(shí)，大量的實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐證明，使用0.5%硝酸銀溶液濕敷，的確可以防治燒傷創(chuàng)面敗血癥，達(dá)到提高治愈率降低死亡率和致殘率的目的。存在的問(wèn)題是1、遇光變成黑色，妨礙創(chuàng)面觀察；2、滲透壓低，擾亂水和電解質(zhì)平衡；3、游離銀離子迅速與滲出液的蛋白結(jié)合，殺菌作用難以持久；4、不易穿透到深部組織；5、硝酸銀代謝偶爾引起正血紅蛋白癥。正因如此，硝酸銀水溶液便被磺胺嘧啶銀軟膏所代替。美國(guó)專(zhuān)利3761590(1975年)中國(guó)專(zhuān)利CN88101699A(1988年)就是這一類(lèi)外用藥。它克服了硝酸銀水溶液存在的諸多問(wèn)題，所以自1968年以來(lái)，該軟膏在燒傷外用藥中一直占有舉足輕重的地位。但是磺胺嘧啶銀也有一些缺點(diǎn)，例如1、局部或全身的過(guò)敏反應(yīng)時(shí)有發(fā)生；2、耐藥菌株日益增加；3、局部有刺激性，外敷時(shí)病人會(huì)感到灼熱和刺疼；4、有效濃度時(shí)對(duì)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)會(huì)產(chǎn)生抑制作用；5、磺胺嘧啶從創(chuàng)面吸收后，對(duì)腎功能有一定的負(fù)影響。所以近10年來(lái)，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家一直在努力尋找磺胺嘧啶銀的代用品。
本發(fā)明的目的在于通過(guò)劑型的改變和基質(zhì)的改進(jìn)研制出一種能保持和發(fā)揚(yáng)原硝酸銀水溶液和磺胺嘧啶銀軟膏的優(yōu)點(diǎn)，克服它們各自的缺點(diǎn)，研制出一種療效好、毒性低、使用方便、價(jià)格便宜的防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染的新藥。
本發(fā)明的目的采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，確定硝酸銀軟膏中主藥硝酸銀的含量為0.1～0.2%，同時(shí)選用5種常用的水溶性基質(zhì)加適量的二甲基硅油制成的軟膏，按細(xì)菌實(shí)驗(yàn)篩選出如下適當(dāng)配方并確定了生產(chǎn)工藝。
(一)硝酸銀軟膏配方(重量%)A.主藥硝酸銀0.1～0.2B.輔藥β-環(huán)糊精2.0羧甲基纖維素鈉3.8明膠2.0二甲基硅油3.0硝酸鉀0.005甘油15.00檸檬黃0.005C.水余量A+B+C=100重量%(二)工藝1、取明膠加溫水40毫升，浸泡膨脹后加熱80℃，使其溶化成膠漿；2、取甘油加入明膠漿中，攪拌均勻得甘油明膠基質(zhì)；3、取羧甲基纖維素鈉二甲基硅油，加入甘油明膠基質(zhì)中，攪拌均勻；4、取β-環(huán)糊精加水20毫升，加熱60℃溶解；
5、取硝酸銀、硝酸鉀加水5毫升，溶解后加入β-環(huán)糊精液中，再加入甘油明膠基質(zhì)中攪拌均勻；6、取檸檬黃加入余量水溶解后加入上述基質(zhì)中攪拌均勻；7、將均勻的軟膏置真空室中抽去氣泡；8、將包裝瓶洗凈，低溫干燥滅菌；9、將軟膏抽樣化驗(yàn)，定量灌裝、封口、貼標(biāo)簽、裝箱入庫(kù)。
對(duì)本發(fā)明的硝酸銀軟膏進(jìn)行了藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)(一)主要藥效學(xué)試驗(yàn)1、體外抑菌試驗(yàn)硝酸銀軟膏對(duì)燒傷患者常見(jiàn)的感染細(xì)菌，均有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)綠膿桿菌的最低抑菌濃度(MIC)為16微克/毫升，對(duì)金葡萄球菌為31微克/毫升。
2、體內(nèi)抑菌試驗(yàn)對(duì)家兔和大鼠燙傷感染治療試驗(yàn)，空白組或?qū)φ战M與給藥組的焦痂下細(xì)菌計(jì)數(shù)的結(jié)果有明顯差異，證明本軟膏抑菌效果顯著。
(二)毒理學(xué)試驗(yàn)1、急性毒性試驗(yàn)完整皮膚的急性毒性試驗(yàn)及壞損皮膚急性毒性試驗(yàn)，均證明硝酸銀軟膏無(wú)急性毒性作用。
2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)連續(xù)給藥45天，高劑量組為人用量的5倍，未見(jiàn)任何毒性反應(yīng)，認(rèn)為本品安全無(wú)毒。
3、皮膚刺激試驗(yàn)4只家兔，無(wú)論是給藥后當(dāng)時(shí)觀察，還是24小時(shí)至一周后追訪，其施藥的局部均未見(jiàn)紅斑，水腫等現(xiàn)象。
4、皮膚過(guò)敏試驗(yàn)根據(jù)每組動(dòng)物出現(xiàn)皮膚發(fā)紅或水腫的動(dòng)物數(shù)，除以受試動(dòng)物總數(shù)，計(jì)算致敏率，各給藥組及空白基質(zhì)組致敏率均為零。
5、對(duì)人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)的影響觀察
用0.1%、0.5%硝酸銀軟膏及2%磺胺嘧啶組軟膏與空白組對(duì)比證明0.1%硝酸銀軟膏對(duì)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)沒(méi)有抑制作用。
三、有關(guān)硝酸銀軟膏質(zhì)量研究(一)理化常數(shù)硝酸銀軟膏為黃色或黃褐色水溶性軟膏，均勻、細(xì)膩、易于涂布、易于清洗、PH值6.5～6.8呈弱酸性，有適宜的HLB值和水值。
(二)硝酸銀含量測(cè)定采用碘離子選擇電極測(cè)定剩余碘離子濃度，從而間接測(cè)定銀離子濃度法。
(三)硝酸銀軟膏穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)硝酸銀軟膏在采用避光和密封性能良好的聚丙烯塑料瓶中，包裝后進(jìn)行試驗(yàn)，在20±5℃穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，存放6個(gè)月后不變色。在40℃加速條件下，幾乎無(wú)分解，60℃條件下2個(gè)月后稍有分解，本品暫定有效期二年。
通過(guò)上述一系列的研究和近100例的初步臨床觀察說(shuō)明，低濃度0.1-0.2%硝酸銀軟膏像0.5%硝酸銀水溶液和2%磺胺嘧啶銀一樣，具有廣譜的、很強(qiáng)的抗菌能力，吸收后對(duì)人體無(wú)毒，適用于治療大面積燒傷以及其它感染性外科疾病，與0.5%硝酸銀水溶液對(duì)比，它可以緩慢地釋放銀離子，不變黑色，作用時(shí)間長(zhǎng)，不易引起水和電解質(zhì)紊亂，而且用藥濃度從0.5%減到0.1～0.2%，進(jìn)一步減緩了局部和全身的毒副作用。該藥與磺胺嘧啶銀軟膏對(duì)比，也有明顯優(yōu)點(diǎn)，例如局部刺激性小，不會(huì)引起疼痛，不抑制表皮細(xì)胞生長(zhǎng)，不易過(guò)敏，不易產(chǎn)生耐藥菌株，并且避免了磺胺嘧啶可能引起的腎功能損害，達(dá)到發(fā)揚(yáng)原硝酸銀水溶液和磺胺嘧啶銀軟膏的優(yōu)點(diǎn)，克服它們各自存在的缺點(diǎn)，療效好，毒性低，使用方便，價(jià)格便宜，能防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染新藥的設(shè)計(jì)目的。
下面結(jié)合實(shí)施例和對(duì)比例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1稱(chēng)取明膠2克，加溫水40毫升，浸泡膨脹后加熱80℃，使其熔化成膠漿，取甘油15克加入明膠漿中，攪拌均勻得甘油明膠基質(zhì)，取羧甲基纖維素鈉3.8克，二甲基硅油3.0克加入到甘油明膠基質(zhì)中，攪拌均勻，取β-環(huán)糊精加水20毫升，加熱60℃溶解備用，取硝酸銀0.1克，硝酸鉀0.005克，加水5毫升溶解后加入到β-環(huán)糊精液中，再加入到甘油明膠基質(zhì)中攪拌均勻，取檸檬黃0.005克加余量水溶解后加入以上述基質(zhì)中攪拌均勻，將均勻的軟膏置于真空室中抽去氣泡，即可灌裝，將包裝瓶洗凈，低溫干燥滅毒，將軟膏抽樣化驗(yàn)，定量灌裝，封口，貼標(biāo)簽，裝箱入庫(kù)。
實(shí)施例2除了硝酸銀為0.2克(含量0.2%)之外，其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例3除了硝酸銀為0.5克(含量0.5%)之外，其余同實(shí)施例1。
對(duì)比例1軟膏基質(zhì)除了不加硝酸銀，其它同實(shí)施例1。
對(duì)比例2采用市售燒燙寧軟膏，該軟膏中含有2%磺胺嘧啶銀。
下面進(jìn)一步對(duì)比本發(fā)明的軟膏與2.0%磺胺嘧啶銀的效果化學(xué)分析表明，硝酸銀軟膏(0.1～0.5%)水溶性強(qiáng)，其有效成分銀離子離解度大，為550～650PPM。0.1%硝酸銀軟膏中的Ag+為597PPM，而2%磺胺嘧啶銀(AgSD)中的Ag+為270PPM(200～300PPM)，前者是后者的約2.21倍。
1、體外抑菌圈試驗(yàn)表1.體外抑菌圈試驗(yàn)結(jié)果(毫米) 從表1可見(jiàn)，0.1%硝酸銀軟膏抑菌明顯大于2%磺胺嘧啶銀軟膏(P＜0.05)。
2、體內(nèi)抑菌試驗(yàn)取健康白色家兔，去毛，用98%熱水局部深度燙傷，以0.5毫升金黃色葡萄球菌(1×109/毫升)均勻涂布于創(chuàng)面，第四天取創(chuàng)面中部焦痂及其下組織檢查細(xì)菌數(shù)，列于表2。
表2.燙傷家兔焦痂下金黃色葡萄球菌數(shù)比較
從表2可見(jiàn)，用本發(fā)明的軟膏使細(xì)菌數(shù)明顯低于空白基質(zhì)，也低于2%磺受嘧啶銀軟膏。
3、對(duì)人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)的影響采用人表皮細(xì)胞培養(yǎng)及3H-TdR摻入法，觀察對(duì)人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)的影響，結(jié)果列于表3。
表3.表皮細(xì)胞計(jì)數(shù) 從表3可知，實(shí)施例的AgNO3軟膏對(duì)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)不抑制，而2%磺胺嘧啶銀使細(xì)胞非常明顯下降。
4、2%磺胺嘧啶銀布于病人燒傷創(chuàng)面有灼熱刺痛感，而使用0.1～0.2%硝酸銀對(duì)病人不僅無(wú)刺激而且還能緩和創(chuàng)面固有的疼痛。
5、0.1～0.2%硝酸銀避光保存在兩年內(nèi)基本不變色。
6、0.1～0.2%硝酸銀不引起全身毒性及過(guò)敏反應(yīng)，而磺胺嘧啶銀有全身毒性及過(guò)敏反應(yīng)。
綜上所述，本發(fā)明的軟膏它綜合了0.5%水溶性硝酸銀水溶液及2.0%磺胺嘧啶銀的優(yōu)點(diǎn)，克服了它們的缺點(diǎn)。是一種療效好，毒性低，使用方便，價(jià)格便宜的防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染的新藥。
權(quán)利要求
1.一種硝酸銀軟膏，以硝酸銀為主藥，輔以二甲基硅油、β-環(huán)糊精、羧甲基纖維素鈉、明膠、甘油、硝酸鉀、檸檬黃、水，本發(fā)明的配方(重量%)為A.主藥硝酸銀0.1～0.2B.輔藥β-環(huán)糊精2.0羧甲基纖維素鈉3.8明膠2.0二甲基硅油3.0硝酸鉀0.005甘油15.00檸檬黃0.005C.水余量A+B+C=100重量%
2.一種制取權(quán)利要求1的軟膏的工藝為(1)取明膠加溫水40毫升，浸泡膨脹后加熱80℃，使其溶化成膠漿，(2)取甘油加入明膠漿中，攪拌均勻得甘油明膠基質(zhì)，(3)取羧甲基纖維素鈉，二甲基硅油，加入甘油明膠基質(zhì)中，攪拌均勻，(4)取β-環(huán)糊精加水20毫升，加熱60℃溶解，(5)取硝酸銀，硝酸鉀加水5毫升溶解后加入β-糊精液中，再加入甘油明膠基質(zhì)中攪拌均勻，(6)取檸橫黃加入余量水溶解后加入上述基質(zhì)中攪拌均勻，(7)將均勻的軟膏置真空室中抽去氣泡，(8)將包裝瓶洗凈，低溫干燥滅菌，(9)將軟膏抽樣化驗(yàn)，定量灌裝，封口，貼標(biāo)簽，裝箱入庫(kù)。
全文摘要
一種硝酸銀軟膏屬含銀離子親水軟膏，該軟膏以0.1～0.2％硝酸銀為主藥，輔以15％甘油，3.0％二甲基硅油，2.0％明膠，3.8％羧甲基維生素鈉，2.0％β-環(huán)糊精，0.005％檸檬黃，0.005％硝酸鉀及余量水組成。該軟膏比市售含2.0％磺胺嘧啶軟膏具有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)刺疼，不抑制表皮細(xì)胞生長(zhǎng)，殺菌性能強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn)，是一種療效好，毒性低，使用方便，價(jià)格便宜的防治燒傷和其它外科創(chuàng)面感染的新藥。
文檔編號(hào)A61K33/38GK1110557SQ9411984
公開(kāi)日1995年10月25日 申請(qǐng)日期1994年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月14日
發(fā)明者趙瑩, 林勇 申請(qǐng)人:趙瑩