專利名稱：作為c-Met抑制劑的新型稠環(huán)雜環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列作為C-Met抑制劑的新型稠環(huán)喹唑啉衍生物及其制備方法與其治療c-Met調(diào)節(jié)失調(diào)的用途。特別地，本發(fā)明涉及作為c-Met抑制劑的稠環(huán)雜環(huán)衍生物及其制備方法與其治療c-Met調(diào)節(jié)失調(diào)的用途。
背景技術(shù)：
因?yàn)樾碌姆肿影邢蛟噭┲委熍c信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的疾病產(chǎn)生的潛在利益，使相關(guān)人員得對(duì)正常狀態(tài)和病理狀態(tài)下的這些通路的研究具有相當(dāng)大的興趣。
受體酪氨酸激酶(RTKs)是催化細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的酪氨酸殘基自身磷酸化及C-末端的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶。這將產(chǎn)生結(jié)合位點(diǎn)，該結(jié)合位點(diǎn)是為了募集下游蛋白質(zhì)和隨后的涉及包括生長、增殖和生存在內(nèi)的大量細(xì)胞性活動(dòng)的信號(hào)傳播。比較一般的擺脫調(diào)節(jié)的激酶信號(hào)是多元化的病理狀態(tài)，包括免疫學(xué)、炎癥性疾病、心血管疾病和神經(jīng)退化性疾病。已知的受體酪氨酸激酶包括20個(gè)家族，并且很多受體酪氨酸激酶與癌癥相關(guān) (Blume-Jensen P et al, 2001. Nature 411355-365)。c_Met 是受體酪氨酸激酶的亞族，該受體酪氨酸激酶(RTKs)包括巨噬細(xì)胞刺激蛋白受體(Ron)相關(guān)的蛋白質(zhì)及它的雞同源受體(Sea)。內(nèi)源性配體是生長和運(yùn)動(dòng)遺傳基因肝細(xì)胞生長因子(HGF又稱擴(kuò)散因子)。C-Met 和HGF的表達(dá)相互關(guān)聯(lián)，盡管他們的表達(dá)通常僅限于上皮細(xì)胞和間質(zhì)起源的細(xì)胞組織。相反，腫瘤細(xì)胞常常表達(dá)于激活的c-Met。
現(xiàn)在，有越來越多的來源于動(dòng)物研究和癌癥患者的、令人信服證據(jù)表明在惡性腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展中，HGF-Met信號(hào)起了重要作用，并且與入侵型的惡性腫瘤特別相關(guān)。在很多癌癥患者中，c-Met和HGF相對(duì)于周圍組織高表達(dá)，并且它們的表達(dá)與病人預(yù)后不佳相關(guān)，(Jiang, W et al. 1999 Crit. Rev. Oncol, -hematol. , 29, 209-248.)。c-Met 激酶結(jié)構(gòu)域的激活位點(diǎn)突變涉及偶發(fā)性和遺傳性的乳狀腎癌科(Danilkovitch-Miagkova, A et al 2002.1 J. Clin.1nvest. 109，863-867) · c-Met 是癌癥和惡性腫瘤的標(biāo)記，并且 c-Met-HGF 信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑可能改善相關(guān)癌癥的疾病進(jìn)展。發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已知一種新型的`稠環(huán)喹唑啉衍生物是c-Met的有效抑制劑，本發(fā)明的目的是提供一種能夠抑制c-Met活性的新型化合物。該化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示
權(quán)利要求
1.式(I)所示的調(diào)節(jié)C-Met激酶活性的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是6-18元環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是5-8元環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是5或12元環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，A是12元雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述12元雜環(huán)包含1、2、3或4個(gè)氧原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，所述12元雜環(huán)包含4個(gè)氧原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A是
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R1選自氫、鹵素、取代或未取代的(V5烷基、取代或未取代的c2_5烯基、取代或未取代的c2_5炔基、CV5烷酸基、C1^燒氧基擬基、C^5燒基亞硫酸基、C1^燒基橫酸基、C^5燒氧基、C2_5稀氧基、C2_5塊氧基、C1^5烷硫基、N-((V5烷基)氨基磺?；, N- 二(Ci_5烷基)氨基磺?；?、C1^5烷酸酯基、CV5烷酰胺基、C3_6炔酰胺基、N-(Ci_5烷基)氨基磺?；騈，N- 二(Q_5烷基)氨基磺酰基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R1選自氫、鹵素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、芳基磺?；?、氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基或氨基?；?。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R1選自氫或鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R1是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述m是0-2的整數(shù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述m是O。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述A2是=N-。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述A1是=C(R2)-，A2 是=N_0
17.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述A1是=01_，A2是=Ν_ ο
18.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述A1和A2均為=C (R2) _。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述A1和A2均為=CH-O
20.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述A3選自=N-或=C (H)-0
21.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述X選自NR2tl或CHR21, R20和R21獨(dú)立地選自H或CV3烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述X選自NR2tl或CHR21, R20 和 R21 均為 H0
23.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，所述X選自氧或硫。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述X是氧。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R2選自-H、鹵素、三鹵甲基、-CN、-NO2或-NH2。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R2選自-H或鹵素。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R2選自氟或氫。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R2選自-0R5、-NR5R6、-S (O) 0_2R5、-SO2NR5R6、-CO2R5、-C (O) NR5R6、-N (R3) SO2R5、-N (R5) C (O) R6、-N (R5) CO2R6 或-C (O)R5。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R2選自取代的低級(jí)燒基、_CN、-NO2或-NH2。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R3選自取代或未取代的CV5烷基、取代或未取代的c2_5烯基、取代或未取代的c2_5炔基、CV5烷?；?、取代或未取代的Cu燒氧基擬基、C^5燒基亞硫酸基、C^5燒基橫酸基、C1^燒氧基、C2_5稀氧基、C2_5炔氧基、C1^5烷硫基、N-((V5烷基)氨基磺?；, N- 二(Ci_5烷基)氨基磺?；1^5烷酸酯基、CV5烷酰胺基、C3_6炔酰胺基、N-(Ci_5烷基)氨基磺?；騈，N- 二(Cu烷基)氨基磺酰基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R3選自取代或未取代的CV3烷基、取代或未取代的c2_3烯基、取代或未取代的c2_3炔基、CV3烷?；?、取代或未取代的Cu燒氧基擬基、C^3燒基亞硫酸基、C^3燒基橫酸基、C^3燒氧基、C2_3稀氧基、C2_3炔氧基、C1^3烷硫基、N-((V3烷基)氨基磺?；?、N, N- 二(Cu烷基)氨基磺?；?、C1^3烷酸酯基、CV3烷酰胺基、N-(Cu烷基)氨基磺?；4_6炔酰胺基或N，N- 二(Cu烷基)氨基磺?；?br> 32.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R3選自取代或未取代的Cu燒氧基擬基、C^3燒基亞硫酸基、C^3燒基橫酸基、C^3燒氧基、C2_3稀氧基、C2_3塊氧基或Cu燒硫基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R3是氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述Q1是CH2。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述Q2是取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基或取代或未取代的雜環(huán)烷基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，所述Q2選自鹵代苯基。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，所述Q2是氟代苯基。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述Q2選自取代或未取代的Cu烷基芳基、取代或未取代的CV5烷基雜環(huán)芳基或取代或未取代的Cu烷基雜環(huán)燒基。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述B1和B2—起形成5-10元取代或未取代的雜環(huán)芳基，或取代或未取代的雜環(huán)烷基。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，所述Q3選自取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環(huán)芳基。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述所述Q3選自取代或未取代的苯基。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述Q3選自苯基或鹵代苯基。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述Q3選自氟代苯基。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述X1選自NR8。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述X1選自NCp6燒基。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述X1是NCH3。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述RpRi^PR11獨(dú)立地選自氫、鹵素或取代或未取代的Cu燒基。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R7、R8和R11獨(dú)立地選自取代或未取代的C2_5烯基、取代或未取代的C2_5炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)芳基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、C1^5烷?；?、CV5烷氧基羰基、N-(C1^5烷基)氨基?；?、N，N-二((V5烷基)氨基?；?、CV5烷酸酯基、芳基磺?；⑶杌?、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基、氨基酰基、C1^5烷氧基、C2_5烯氧基、C2_5炔氧基、CV5烷硫基、C1^5烷酰胺基、C3_5炔酰胺基、N- (C1^5烷基)氨基磺?；, N- 二((V5烷基)氨基磺?；?、取代或未取代的CV5烷基芳基、取代或未取代的(；_5烷基雜環(huán)芳基，或取代或未取代的Cu烷基雜環(huán)烷基。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述RpRi^PR11是氫。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R7是CV6烷基。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R7是_CH3。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R7選自苯基或鹵代苯基。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R7選自氟代苯基。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R8是氫。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R5和R6獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的Cu烷基、取代或未取代的c2_6烯基或取代或未取代的c2_6炔基。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R5和R6均為氫。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R5和R6獨(dú)立地選自Cu烷?；?、CV5烷氧基羰基、C1^5烷基亞硫?；駽i_5烷基磺酰基。
58.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R5和R6獨(dú)立地選自氰基、硝基、羥基、胺基、羧基、氧代基或氨基?；?。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R5和R6獨(dú)立地選自氰基、硝基、羥基或胺基。
60.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R9和Rltl獨(dú)立地選自取代或未取代的Cu烷基或取代或未取代的c6_12芳基。
61.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R9和Rltl獨(dú)立地選自鹵代c6_12芳基或未取代的(V6烷基。
62.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R9和Rltl獨(dú)立地選自甲基或鹵代苯基。
63.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述R9和Rltl獨(dú)立地選自甲基或氟代苯基。
64.選自下述結(jié)構(gòu)的化合物 5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7，8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1，3-二氮雜-環(huán)十二燒[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺； 1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7，8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1，3-二氮雜-環(huán)十二燒[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；1-[2- (4-氟-苯基)-乙?；鵠環(huán)丙燒羧酸[3-氟-4- (7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9，12，15-四氧-1，3- 二氮雜-環(huán)十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；3- (4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4- (7，8，10, 11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧-1，3- 二氮雜-環(huán)十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺； 2-(4-氟-苯基)-1· 5- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7，8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1，3-二氮雜-環(huán)十二燒[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；2-(4-氣-苯基氛基)-5-[5-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6, 9, 12, 15-四氧-1, 3- 二氮雜-環(huán)十二烷[b]萘-4-氧基)_吡啶-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-[5-([1，3] 二氧[4，5-g]喹唑啉-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-(2, 2-二氟-[1，3] 二氧[4，5-g]喹唑啉_8_氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-3-羧酸[4-([1，3] 二氧[4，5-g]喹唑啉-8-氧基)-3-氟-苯基]-酰胺； 5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1-氮雜 _ 環(huán)十二燒[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺； 1-(4-氟-苯基)-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1-氮雜 _ 環(huán)十二燒[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺； 2-(4-氟-苯基)-1，5- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氫-1H-吡唑-4-羧酸[3-氟-4-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1-氮雜 _ 環(huán)十二燒[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；1-[2- (4-氟-苯基)-乙?；鵠環(huán)丙燒羧酸[3-氟-4- (7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9，12，15-四氧-1-氮雜-環(huán)十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺；3- (4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟-4- (7，8，10, 11，13，14-六氫-6，9，12，15-四氧-1-氮雜-環(huán)十二烷[b]萘-4-氧基)-苯基]-酰胺5-[5-(2, 2-二氟-[1，3] 二氧[4，5-g]喹唑啉_8_氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-(2，2-二氟-[1，3] 二氧[4，5-g]喹唑啉 _8_ 氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1-氮雜-環(huán)十二燒[b]萘-4-氨基)-苯基]-酰胺； 5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1-氮雜 _ 環(huán)十二燒[b]萘-4-疏基)-苯基]-酰胺； 3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2，5，7，10-四氧-14，16- 二氮雜-三環(huán)[9.8.0.013，18]十九烷-1 (11)，12，14，16，18-五烯基-17-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-([8, 9] 二氫-7H-6, 10- 二氧-1, 3- 二氮雜-環(huán)庚燒[b]萘 ~4~ 氧基)-批啶-2-基]-2- (4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8，9，10，11-四氫-7H-6，12-二氧-1，3，9-三氮雜-環(huán)壬烷[b]萘-4-氧基)_吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7，8，10，11-四氫 _6，9，12-三氧 _1，3_ 二氮雜-環(huán)壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-(8, 9- 二氫-7H-6，10- 二氧-1-氮雜-環(huán)庚烷[b]萘 _4_ 氧基)-吡啶-2-基]-2- (4-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(9-甲基-8，9，10，11-四氫-7H-6，12-二氧-1，9- 二氮雜-環(huán)壬烷[b]萘-4-氧基)_吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；2-(4-氟-苯基氨基)-3-甲基-5-[5-(7，8，10，11-四氫-6，9，12-三氧-1-氮雜-環(huán)壬烷[b]萘-4-氧基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；3-甲基-2-苯基氨基-5-[5-(2，5，7，10-四氧-14-氮雜-三環(huán)[9. 8. 0.013, 18]十九烷-1 (11)，12，14，16，18-五烯基-17-氧基)_吡啶_2_基]-3H-嘧啶-4-酮；5-[5-(2, 2-二氟-[1，3] 二氧[4，5-g]喹唑啉_8_氧基)-吡啶-2-基]-2-(2-氟-苯基氨基)-3-甲基-3H- 嘧啶-4-酮；5-[5-(2，2-二氟-[1，3] 二氧[4，5-g]喹唑啉 _8_ 氧基)-吡啶-2-基]-2-(苯基氨基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1，3-二氮雜-環(huán)十二燒[b]萘-4-氨基)-苯基]-酰胺； 5-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，4- 二氫-吡啶-3-羧酸[3-氟-4-(7, 8, 10, 11, 13, 14-六氫-6，9, 12, 15-四氧-1，3-二氮雜-環(huán)十二燒[b]萘-4-疏基)-苯基]-酰胺；5-[5-(2, 5，8，11，14，17-六氧-21-氮雜-三環(huán)[16. 8. O. 020，25] 二十六燒-1 (18), 19, 21, 23, 25-五稀基-24-氧基)-卩比唳~2~基]-3-甲基_2_苯基氛基-3H-喃啶-4-酮。
65.一種藥物組合物，包含至少一種權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)所述的化合物及至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物與所述輔料的重量比為 O. 0001-10。
67.權(quán)利要求65或66所述藥物組合物制備藥物的應(yīng)用。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的制備藥物的應(yīng)用，用于治療或預(yù)防癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂。
69.根據(jù)權(quán)利要求67所述的制備藥物的應(yīng)用，用于延緩或預(yù)防癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進(jìn)展。
70.根據(jù)權(quán)利要求67所述的制備藥物的應(yīng)用，用于治療或延緩癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進(jìn)展或發(fā)病。
71.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)所述的至少一種化合物制備藥物的應(yīng)用。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的制備藥物的應(yīng)用，用于治療或預(yù)防癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂。
73.根據(jù)權(quán)利要求71所述的制備藥物的應(yīng)用，用于延緩或預(yù)防癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進(jìn)展。
74.根據(jù)權(quán)利要求71所述的制備藥物的應(yīng)用，用于治療或延緩癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂的病情進(jìn)展或發(fā)病。
75.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)所述的至少一種化合物用于治療癌癥、預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移或治療心血管疾病、免疫紊亂或視覺紊亂。
76.使用權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)所述的至少一種化合物制備的藥物用作c-Met抑制劑。
77.治療蛋白激酶活性調(diào)節(jié)紊亂的病癥患者的方法，包括為患者施用有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1飛4任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶為KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、Ab1、Aurora A、c_Src、IGF-1R、ALK、c_MET、RON、ΡΑΚΙ、PAK2 或 TAKl。
79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶活性調(diào)節(jié)紊亂的病癥是癌癥。
80.根據(jù)權(quán)利要求79所述的方法，其特征在于，所述癌癥是實(shí)體瘤、肉瘤、纖維肉瘤、骨瘤、惡性黑色素瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、畸胎、造血惡性腫瘤或惡性腹水。
81.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制備藥物的應(yīng)用。
82.權(quán)利要求1-64任一項(xiàng)所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療癌癥的應(yīng)用。
83.向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效治療劑量的權(quán)利要求f64任一項(xiàng)所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以治療該哺乳動(dòng)物的癌癥的一種方法，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌癥、遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌、兒童肝癌和胃癌。
84.向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用有效治療劑量的權(quán)利要求f64任一項(xiàng)所述的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以治療該哺乳動(dòng)物的癌癥的一種方法，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、大腸癌、腎癌、胰腺癌、頭癌、頸部癌癥、遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌、兒童肝癌和胃癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種作為c-Met抑制劑的新型的稠環(huán)喹唑啉衍生物(如式I所示)及其合成及治療c-Met調(diào)節(jié)紊亂的應(yīng)用。特別地，本發(fā)明涉及一種作為c-Met抑制劑的稠雜環(huán)衍生物及其合成方法及治療c-Met調(diào)節(jié)紊亂的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4741GK103052641SQ201180005362
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月14日
發(fā)明者胡邵京, 王飛, 龍偉, 沈曉燕, 譚芬來, 王印祥 申請(qǐng)人:浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司