專利名稱：：用于4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺的穩(wěn)定劑——包括制備、穩(wěn)定方法和由它穩(wěn)...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定劑，用來(lái)穩(wěn)定可作為藥物的由化學(xué)式(Ⅰ)表示的4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己基酰胺，具體地是(±)-(E)-4-乙基-2-〔(E)-羥亞胺基〕-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類以及含有由上述化合物作為藥理活性成份的藥物，一種利用該穩(wěn)定劑的穩(wěn)定方法和含有這種穩(wěn)定劑并被其穩(wěn)定的藥物。由日本公開(kāi)特許公報(bào)No.59-152366可知作為藥物的(E)-4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類具有血管舒張藥物、抗凝血藥物、血管及類似疾病藥物的藥理活性，在上述文獻(xiàn)中表明這種化合物可以制成片劑、膠囊、丸劑、栓劑等形式的藥物，并且可將各種賦形劑用于它的制造中。通過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)上述化合物、特別是(±)-(E)-4-乙基-2-〔(E)-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類具有優(yōu)良的藥理活性。由于該化合物已由申請(qǐng)人命名為FK409，并且關(guān)于它的臨床應(yīng)用研究現(xiàn)在正在進(jìn)行中，由本發(fā)明的方法穩(wěn)定的化合物在下文中將用這一名稱表示。FK409穩(wěn)定性不好，例如當(dāng)在40℃下放置2個(gè)月時(shí)，即完全分解成一種深褐色熔體物質(zhì)并失去其藥理活性。當(dāng)以上述形式中的某一種方式制備藥物時(shí)它必須與合適的賦形劑混合，但當(dāng)它與賦形劑混合時(shí)穩(wěn)定性非常差，在40℃下放置1個(gè)月其活性成份含量就明顯減少。本發(fā)明就是為了改進(jìn)了這些缺陷，其目的是利用有效的穩(wěn)定劑防止FK409的分解，從而使它的藥理活性保持更長(zhǎng)的時(shí)間。本發(fā)明的另一目的是提供一種方法來(lái)穩(wěn)定FK409或含有由它作為藥理活性成份的藥物。本發(fā)明的再一目的是提供一種穩(wěn)定的FK409或含有它作為藥理活性成份的藥物。本發(fā)明穩(wěn)定劑的特征在于它由一種或多種多元酸、具有16-20個(gè)碳原子的脂肪酸、抗壞血酸、異抗壞血酸和核黃素等組成，本發(fā)明方法的特征在于通過(guò)將上述穩(wěn)定劑混合在含有FK409的藥物中而獲得穩(wěn)定性，使作為藥理活性成份的FK409的穩(wěn)定性得到明顯改進(jìn)，從而得到了具有較長(zhǎng)有效期的含有FK409的藥物。本發(fā)明者研究了各種化合物以觀察它們的穩(wěn)定效果，即觀察它們是否能有效地防止FK409的分解。結(jié)果發(fā)現(xiàn)從多元酸，具有16～20個(gè)碳原子的脂肪酸、抗壞血酸、異抗壞血酸和核黃素中選出的化合物有優(yōu)良的穩(wěn)定作用。所說(shuō)的多元酸可以是二元酸如酒石酸、天冬氨酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸和gultaric酸，可以是三元酸如檸檬酸或檸檬酸酐。當(dāng)上述的多元酸是象酒石酸、丙二酸或檸檬酸那樣具有不對(duì)稱碳原子時(shí)，D-型、L-型，或外消旋混合物都可以用。本發(fā)明所說(shuō)的含有16～20個(gè)碳原子的脂肪酸可以是飽和脂肪酸(如棕櫚酸，十七碳炔酸，硬酯酸、十九烷酸和花生酸)和不飽和脂肪酸(如十一烷酸，油酸和反油酸)。其中，穩(wěn)定效果最好的是象酒石酸和酒石酸酐這樣的含羥基二元羧酸、碳原子數(shù)為16～20的脂肪酸中的碳原子數(shù)為18的脂肪酸-硬酯酸、抗壞血酸(維生素C)、異抗壞血酸、核磺素(維生素B2)等等。FK409的鹽可以是藥學(xué)上可接受的鹽類，包括有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。至于上述化合物作為穩(wěn)定劑所加入的量是沒(méi)有限制的，但不少于FK409重量的0.1%較好，最好是FK409重量的0.3～5%。本發(fā)明的藥用組合物可以由適合于外用、口服或非口服的有機(jī)、無(wú)機(jī)載體或賦形劑混合而成，以便于制成含有本發(fā)明有效物質(zhì)的固體、半固體或液體醫(yī)療制劑。發(fā)明的有效物質(zhì)(成份)可以與任何醫(yī)用的、適于制備片劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液等的普通無(wú)毒性載體混合。這種載體可以是水、右旋葡萄糖，阿拉伯樹(shù)脂膠、凝膠、甘露糖醇、淀粉糊、硅酸鎂、滑石粉、玉米淀粉、角朊、硅膠，土豆淀粉和尿素等，它們可以是固體、半固體或液體形式以適合于藥物的制造，還可以加入輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、顏料和香料。還可以以任何給定的形式利用防腐劑或抑菌劑來(lái)穩(wěn)定地保持藥物或它的有效成份的活性。本發(fā)明的藥用組合物也適用于制備各種形式的持久性藥物。上述藥物還可以作為各種形式的長(zhǎng)效藥物使用。當(dāng)FK409與制備藥物的賦形劑混合時(shí)，其的穩(wěn)定性不好，當(dāng)混合物存放于高溫倉(cāng)庫(kù)時(shí)，F(xiàn)K409的活性很快就失去，但當(dāng)上述化合物中的一種作為最終制劑的穩(wěn)定劑加入時(shí)，F(xiàn)K409的分解就會(huì)明顯地被制止。即藥物在藥理活性的耐久性方面得到高度改善。如果要達(dá)到所希望的治療效果，本發(fā)明藥物中KF409的含量可以根據(jù)疾病的輕重、醫(yī)囑藥量和它的形式來(lái)決定。當(dāng)將本發(fā)明藥物用于人類時(shí)，它可以制成各種形式，以適用于靜脈或肌肉注射、皮膚給藥(這時(shí)為膏劑或栓劑)或口服給藥。劑量取決于疾病的輕重和患者的年齡。但通常FK409的有效劑量是大約每天0.1～100mg/kg，平均來(lái)說(shuō)一般每次劑量是10mg，50mg，100mg或250mg。實(shí)施例本發(fā)明藥物的組成和效果將參照下面引用的實(shí)例詳細(xì)描述，但必須說(shuō)明本發(fā)明不只限于下面所描述的實(shí)例。首先，研究當(dāng)與賦形劑混合貯存時(shí)和與作為穩(wěn)定劑的酒石酸混合貯存時(shí)，保存在膠囊中的FK409的穩(wěn)定性(FK409的殘留百分?jǐn)?shù))。在實(shí)驗(yàn)中，每個(gè)樣品放在一個(gè)瓶子中，然后密封裝有樣品的瓶子，保持在恒定的溫度下，貼上予定時(shí)間的標(biāo)鑒，剩余FK409的百分?jǐn)?shù)利用液相色譜來(lái)測(cè)定。并算出它與最初含量的比例。各個(gè)樣品的組成列于表1，結(jié)果列于表2。表1</tables>從表1和表2可以看到，F(xiàn)K409不管是原始粉末(配方1)或與賦形劑(配方2)混合，在40℃存放1個(gè)月后就喪失其全部藥理活性，但當(dāng)加入適當(dāng)劑量的酒石酸(作為穩(wěn)定劑)時(shí)，就明顯防止了FK409的分解。它的剩余百分?jǐn)?shù)大大增加。下面表3顯示了各種化合物對(duì)FK409原始粉末的穩(wěn)定效果。表3以克表示的穩(wěn)定劑劑量是以每克FK409的原始粉末為基準(zhǔn)的。如表3所示，在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中所用的化合物對(duì)FK409都有良好的穩(wěn)定作用，尤其是DL-酒石酸，硬脂酸、維生素C和異抗壞血酸。在該實(shí)驗(yàn)中的貯存條件是相當(dāng)惡劣，在50℃下貯存1個(gè)月相當(dāng)于大約在室溫下貯存12個(gè)月。從這一點(diǎn)考慮，本發(fā)明的效果是相當(dāng)杰出的。下面，將研究酒石酸對(duì)FK409作為活性成份的藥片的穩(wěn)定效果。將表4所表示的配方成份混合(除了硬脂酸鎂以外)，40ml向混合物(大約135g)中加入40ml水，并均勻攪拌濕性混合物，真空干燥制成粒狀。將予定量的硬脂酸鎂加入到粒狀物中，混合以后，將該混合物用制片機(jī)制成直徑為7mm的片劑。將40片如此制備的藥片放入3＃瓶中，密封后在室溫(25℃)或40℃下存放予定的時(shí)間，然后研究FK409的剩余百分?jǐn)?shù)。結(jié)果示于表5，從表中所列數(shù)據(jù)可以明顯看出，即使是FK409制成片劑時(shí)，酒石酸對(duì)它也有良好的穩(wěn)定作用。表4</tables>ECG505羧甲基纖維素鈣(分散劑)Ac-Di-Sol交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(分散劑)Tc-5E羥丙基甲基纖維素(粘合劑)硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑)權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定劑，用于穩(wěn)定由化學(xué)式(Ⅰ)所表示的4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其鹽類和含有由化學(xué)式(Ⅰ)所表示的化合物作為藥理活性成份的藥物，其中所說(shuō)的穩(wěn)定劑是從多元酸、含有16～20個(gè)碳原子的脂肪酸、抗壞血酸、異抗壞血酸和核黃素中選出的一種或多種化合物。2.按照權(quán)利要求1所述的穩(wěn)定劑，其中所說(shuō)的4-乙基-2-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺是(±)-(E)-4-乙基-2-〔(E)-羥亞胺基〕-5-硝基-3-己烯酰胺。3.按照權(quán)利要求1和2所述的穩(wěn)定劑，其中所說(shuō)的多元酸是含羥基的二元羧酸。4.按照權(quán)利要求3所述的穩(wěn)定劑，其中所說(shuō)的含羥基二元羧酸是酒石酸。5.按照權(quán)利要求2所述的穩(wěn)定劑，其中所說(shuō)的碳原子數(shù)為16～18的脂肪酸是飽和脂肪酸。6.按照權(quán)利要求5所述的穩(wěn)定劑，其中所述的飽和脂肪酸是硬脂酸。7.一種穩(wěn)定化學(xué)式(Ⅰ)所表示的化合物及其可藥用鹽的方法，其特征在于將權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)所述的穩(wěn)定劑與化學(xué)式(Ⅰ)所表示的化合物或其可藥用鹽混合在一起。8.按照權(quán)利要求7的穩(wěn)定方法，其中所述的穩(wěn)定劑是酒石酸。9.按照權(quán)利要求7和8的穩(wěn)定方法，其中所述穩(wěn)定劑的加入量為每份由化學(xué)式(Ⅰ)代表的化合物或其可藥用鹽中不少于0.1份穩(wěn)定劑。10.按照權(quán)利要求9的穩(wěn)定方法，其中所述的穩(wěn)定劑的加入量是0.3～5份。11.一種穩(wěn)定的藥物，其特征在于它是由權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)所述的穩(wěn)定劑和由化學(xué)式(Ⅰ)所代表的化合物或其可藥用鹽混合而成的。12.按照權(quán)利要求11的穩(wěn)定藥物，其中所說(shuō)的穩(wěn)定劑是酒石酸。13.一種按照權(quán)利要求11或12的穩(wěn)定藥物，其中所述穩(wěn)定劑的加入量不少于0.1份/1份由化學(xué)式(Ⅰ)所示的化合物或其可藥用鹽。14.一種按照權(quán)利要求13所述的藥物，其中所說(shuō)的穩(wěn)定劑的加入量是0.3～5份。全文摘要一種穩(wěn)定劑，用于穩(wěn)定由化學(xué)式(I)表示的4-乙基-2-羥亞胺基-5硝基-3-己烯酰胺及其可藥用鹽，還可以穩(wěn)定含有由化學(xué)式(I)表示的化合物作為藥理活性成分的藥物，尤其是可以作為(±)-(E)-4-乙基-2(E)-羥亞胺基-5-硝基-3-己烯酰胺及其可藥用鹽類的穩(wěn)定劑。一種使用此穩(wěn)定劑的穩(wěn)定方法和含有這種穩(wěn)定劑并由此而穩(wěn)定的藥物。文檔編號(hào)A61K31/16GK1055355SQ91102029公開(kāi)日1991年10月16日申請(qǐng)日期1991年3月27日優(yōu)先權(quán)日1990年3月28日發(fā)明者上田芳雄,大西偏夫,安村滿,沖本和人申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社