專利名稱：凍干栓及其制造工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用栓及其制法，特別適用于生物制品的栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓。
現(xiàn)在市場的栓劑是個實心體，由藥品、基質(zhì)組成。按基質(zhì)的不同，現(xiàn)有栓劑分為兩類一類為水溶性(或親水性)基質(zhì)栓，另一類為油溶性基質(zhì)栓，兩類栓劑雖然外形可以有許多不同，但栓體都是實心的，藥物均勻的分布在基質(zhì)中。對于水溶性基質(zhì)栓而言，其基質(zhì)是明膠和甘油的混合物，也可以是海藻膠或聚乙二醇和甘油的混合物。為了使栓在人體中迅速(1小時)溶解，栓的含水量要在50％以上，甘油起著保濕，以防止栓干燥變硬不能被體液迅速溶解的作用?，F(xiàn)有栓劑的藥品含量都較大，還沒有發(fā)現(xiàn)生物制品和抗生素等含量微小且含水量很小的栓劑，也沒有發(fā)現(xiàn)這方面的文獻報道。
干擾素是一種廣譜抗病毒、抗腫瘤的生物制品，它對于多種病毒性疾病具有良好的治療效果。慢性宮頸炎、宮頸糜爛的發(fā)病率約占已婚婦女的50％，應用干擾素治療慢性宮頸炎始于1972年，至今已有二十多年歷史，病例已達數(shù)千例，而局部外用干擾素可使藥物直接作用于患處靶細胞，作用直接，劑量小，療效確切，治愈率高(60-70％)，而且治療后復發(fā)率遠低于激光、冷凍等治療方法。但由于干擾素是一種水溶性生物制品，該制品在液體狀態(tài)下不穩(wěn)定、有效期短，臨床應用多先制成凍干品后，臨用前用水溶解，故多為粉針劑型，而作為外用藥局部用藥，這種粉劑溶解的方式難以為病人自我采用，其他劑形在生產(chǎn)上也因其穩(wěn)定性問題而難以規(guī)模生產(chǎn)和作為正式藥品商品化。
我們曾在94年1月27日向中國專利局提交了一份名為“硬質(zhì)多孔松泡體栓及其制造工藝”的發(fā)明專利申請，以解決將含水后不穩(wěn)定且用量微小藥品(比如生物制品，青霉素等抗生素)制成栓劑的難題。
本發(fā)明的目的在于提供另外一種凍干栓及其制造工藝，以解決將含水后不穩(wěn)定且用量微小藥品(比如生物制品，青霉素等抗生素)制成栓劑的難題。
本發(fā)明的凍干栓，特別是生物制品栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它有藥品在基質(zhì)中均勻分布的固體內(nèi)栓和外膜，其特征在于基質(zhì)為甘露醇，外膜為脂溶性物質(zhì)。
上述內(nèi)栓中還均勻分布有穩(wěn)定劑，甘露醇與穩(wěn)定劑的重量比例為1∶1--0.01。穩(wěn)定劑為人血白蛋白，山梨醇，海藻糖，葡聚糖、右旋糖酐、降解明膠、乳糖、葡萄糖酸鈣之一種或二種。
外膜的脂溶性物質(zhì)可以用半合成脂肪酸脂、可可豆油、烏柏脂，其中可加入適量的防腐劑、抗生素，表面活性劑，著色等添加劑，具有潤滑和隔離外界的作用，以保證用藥方便和內(nèi)栓在儲藥過程中不因吸水而使藥的穩(wěn)定性下降。
本發(fā)明的凍干栓制造工藝，特別適用于生物制品的栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它包括制備基質(zhì)，加入藥液、混合均勻，成形、干燥、掛膜、包裝，其特征在于所用的基質(zhì)為甘露醇，其水溶液的基質(zhì)含量為20-50％，成形方法為倒膜、凍結(jié)、起膜，凍結(jié)的溫度在-10℃以下，成形后進行低溫真空干燥，使栓充分脫水。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于凍結(jié)的溫度為-40——-30℃。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于低溫真空干燥時在抽真空狀態(tài)下從-70——-30℃開始，經(jīng)30-60小時升溫至30℃上述凍于栓制造工藝，其特征在于混合均勻前加入穩(wěn)定劑，甘露醇和穩(wěn)定劑兩者的重量比例為1∶1--0.01，兩者水溶液的含量為20-50％。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于甘露醇水溶液中甘露醇的含量為30-35％。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于藥液的加入溫度應在10-40℃。
上述凍干栓制造工藝，其特征在于起模后繼續(xù)在凍結(jié)溫度下冷藏30小時以上，使之完全凍結(jié)，以使凍干時，栓中水份是一層層升華，而不會因栓內(nèi)外水份同時升華造成栓體收縮。
以下用藥品精制人白細胞干擾素為例對凍干栓及其制造工藝做進一步地描述。
精制人白細胞干擾素栓用來治療婦女慢性宮頸炎、宮頸糜爛，它以精制人白細胞干擾素為主藥，甘露酵為基質(zhì)，人血白蛋白為干擾素的保護劑(穩(wěn)定劑)，外膜用半合成混合脂肪酸脂。處方例如下甘露醇 795g精制人白細胞干擾素 6×107IU人血白蛋白 32g半合成脂肪酸脂(36型)500g水 加至2650g制造工藝1、制備基質(zhì)稱取795g甘露醇，加水溶解。滅菌后放冷至30℃。
2、加入藥液將精制人白細胞干擾素6×107IU和人血白蛋白32g，加入基質(zhì)中，補加水至2650g(甘露醇含量為30％)。
3、倒模將已處理干凈并涂有潤滑劑的栓模預冷后，將已混合均勻含藥基質(zhì)例入模中，放-30℃處凍結(jié)。
4、起模凍結(jié)后，用刀切去溢出部分，打開模具，將栓取出。
5、凍藏起模后的栓可以再放入-30℃處存放48小時。
6、凍干將冷藏后的栓放入干燥柜中，按凍干規(guī)程操作，使之干燥。
7、掛膜將已凍干珠栓外掛上半合成脂肪酸酯外膜。
8、包裝將完掛膜的栓包裝密封。
按以上處方和工藝制成精制人白細胞干擾素栓1000粒，每粒栓含干擾素6×104IU，其效價檢出率約為40％，栓的含水量＜10％，有適當?shù)挠捕瓤梢员ＷC在生產(chǎn)、運輸和使用中不破損，在陰道中1小時內(nèi)可完全溶解。初步試驗表明4-8℃條件下，1年內(nèi)各理化性質(zhì)及生物活性無顯著變化，溫度越低有效期越長。
處方說明精制人白細胞干擾素為方中的主藥，主要取其抗病毒作用。局部給藥方式可使它直接作用于靶細胞，起到抗病毒作用，最終達到治療婦女慢性宮頸炎、宮頸糜爛的效果。藥量可根據(jù)需要增大和減少。
甘露醇干擾素和卡那霉素是水溶性藥物，它對皮膚和粘膜無刺激性，病人用后無不適感，且能在冷凍干燥過程中充分脫水，成藥后有適當硬度，在體液中又能迅速溶解。
半合成脂肪酸脂半合成脂肪酸脂是一種最常用脂溶性基質(zhì)，也常用來制備多種栓劑，我們用這種基質(zhì)是將它包裹在以甘露醇為基質(zhì)制成的栓體(內(nèi)栓)的外面，使栓體外形成一層脂溶性的外膜，即可使栓體外表面光滑，患者便于使用，又可保持內(nèi)栓干燥，不會因吸潮而使藥物穩(wěn)定性下降，效期縮短。相同物質(zhì)還有可可豆油、烏柏脂等。
人血白蛋白作為干擾素的保護劑(穩(wěn)定劑)，可以在較高溫度下大大地延長干擾素的有效期，凍干干擾素栓無穩(wěn)定劑時需要在-10℃以下才能保存1年以上，加入穩(wěn)定劑后可以在4-8℃條件下保存1年以上，若在0℃可以保存921天。起相同作用還有海藻糖、山梨醇、葡聚糖、右旋糖酐、降解明膠、葡萄糖酸鈣、乳糖等。
水水在處方中的作用是先使甘露醇溶解，起到溶劑的作用；另一作用是調(diào)配比例。甘露醇水溶液的含量直接影響成品栓的硬度和栓中效價的檢出率，試驗表明，含量應在20-50％范圍內(nèi)，隨著甘露酸含量的增加其硬度上升而效價檢出率從60％降至30％，含量小于20％成品栓質(zhì)松易碎，含量高于50％雖然硬度很好但效價檢出率會大幅度下降。最好將含量控制在30％-35％，這時的硬度適當、效價檢出率在40％左右。
工藝說明1、制備基質(zhì)(1)甘露醇溶解市售的甘露醇一般為白色粉末，用來制備栓劑時，首先必須將基質(zhì)制成水溶液。
(2)滅菌市購甘露醇中由于多種多樣的原因，帶有大量的細菌，霉菌等病原微生物，為使產(chǎn)品最終的衛(wèi)生學指標達到要求，必須進行高壓蒸氣滅菌，保證衛(wèi)生學指標合格。滅菌條件為105℃，30分鐘。
(3)基質(zhì)滅菌后放冷至40℃以下是為了使加入藥液時，不因溫度過高而使精制人白細胞干擾素的活性下降而影響產(chǎn)品質(zhì)量。
2、加入藥液所加的藥品可以是各種生物制品或抗生素，將它們以水溶液的方式加人，也可以粉劑方式加入。藥品加入后補加水使基質(zhì)的含量達到20-50％。采用補加水的辦法可以消除每批藥品效價不等對基質(zhì)含量的影響，使甘露醇的含量準確達到20-50％中的某一個值。
有資料表明，生物制品的藥液溫度(或生產(chǎn)溫度)以60℃為上限，過高的溫度會使之失活嚴重影響藥性，因此本工藝的制栓過程中基質(zhì)水溶液的溫度應從溶解時的100℃左右降至60℃以下才可倒入藥液，為保險起見我們選擇為10-40℃，溫度越低越有利于保存藥品的活性，但低于10℃甘露醇溶液會凝固不利于藥液混合均勻。當取為30℃左右時各方面的效果可以較好的兼顧。
3、成形倒模后迅速放至-30℃使栓快速凍結(jié)，保證干擾素活性。一般工藝在室溫或冷處(0-5℃)放置，基質(zhì)凝固后就可起模，但制備生物制品栓時，即使已經(jīng)凝固但栓體由于含有大量的水，起模后不會成形，故必須放置在-10℃以下快速凍結(jié)，一方面保證生物制品的活性，另一方面使栓體起膜不易破損。凍結(jié)溫度越低，栓體凍結(jié)的時間就越短，試驗表明-10℃凍結(jié)時間3小時，-20℃凍結(jié)時間1.5小時，-30℃凍結(jié)時間40分鐘，考慮到縮短生產(chǎn)周期和成本，凍結(jié)溫度取為-40——-30℃較好，凍結(jié)好的栓起膜。
4、凍干凍干工藝是本發(fā)明的特有工藝之一，其目的在于除去栓體中的水份，使其最終含水控制在10％以內(nèi)，這樣，生物制品的活性穩(wěn)定，產(chǎn)品可以長期保存。凍干的起始溫度為-70——-30℃，溫度越低栓體凍結(jié)的時間就越短，產(chǎn)品質(zhì)量越好，但取為-50℃左右比較合適。凍干的升溫速度以30-60℃升至30℃為準。
凍干之前還可以將栓體在-30℃以下凍存30小時以上，使之完全凍結(jié)，以使凍干時栓中水份是一層層升華，而不會因栓內(nèi)外水份同時升華造成栓體收縮。
權利要求
1.一種凍干栓，特別是生物制品栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它有藥品在基質(zhì)中均勻分布的固體內(nèi)栓和外膜，其特征在于基質(zhì)為甘露醇，外膜為脂溶性物質(zhì)。
2.如權利要求1所述的凍干栓，其特征在于內(nèi)栓中還均勻分布有穩(wěn)定劑，甘露醇與穩(wěn)定劑的重量比例為1∶1--0.01。
3.如權利要求2所述的凍干栓，其特征在于穩(wěn)定劑為人血白蛋白，山梨醇，海藻糖，葡聚糖、右旋糖酐、降解明膠、乳糖、葡萄糖酸鈣之一種或二種。
4.如權利要求1、2、3所述的凍干栓，其特征在于脂溶性物質(zhì)為半合成脂肪酸脂、可可豆油、烏柏脂。
5.一種凍干栓制造工藝，特別是生物制品栓制造工藝，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它包括制備基質(zhì)，加入藥液、混合均勻，成形、干燥、掛膜、包裝，其特征在于所用的基質(zhì)為甘露醇，其水溶液的基質(zhì)含量為20-50％，成形方法為倒膜、凍結(jié)、起膜，凍結(jié)的溫度在-10℃以下，成形后進行低溫真空干燥，使栓充分脫水。
6.如權利要求5所述的凍干栓制造工藝，其特征在于凍結(jié)的溫度為-40——-30℃。
7.如權利要求6所述的凍干栓制造工藝，其特征在于低溫真空干燥時在抽真空狀態(tài)下從-70——-30℃開始，經(jīng)30-60小時升溫至30℃。
8.如權利要求7所述的凍干栓制造工藝，其特征在于混合均勻前加入穩(wěn)定劑，甘露醇和穩(wěn)定劑兩者的重量比例為1∶1--0.01，兩者水溶液的含量為20-50％。
9.如權利要求5、6、7、8所述的凍干栓制造工藝，其特征在于甘露醇水溶液中甘露醇的含量為30-35％。
10.如權利要求9所述的凍干栓制造工藝，其特征在于藥液的加入溫度應在10-40℃。
11.如權利要求10所述的凍干栓制造工藝，其特征在于起模后繼續(xù)在凍結(jié)溫度下冷藏30小時以上，使之完全凍結(jié)后再進行冷凍干燥。
全文摘要
一種凍干栓及其制造工藝，特別是生物制品栓，如天然的和基因工程生產(chǎn)的α、β、γ型干擾素栓，它有藥品在基質(zhì)中均勻分布的固體內(nèi)栓和外膜，其特征在于基質(zhì)為甘露醇，外膜為脂溶性物質(zhì)。其制造工藝包括制備基質(zhì)、加入藥液、混合均勻、成型、干燥、掛膜、包裝，其特征在于所用的基質(zhì)為甘露醇，其水溶液的基質(zhì)含量為20—50％，成型方法為倒膜、凍結(jié)、起膜、凍結(jié)的溫度在-10℃以下，成型后進行低溫真空干燥，使栓充分脫水。
文檔編號A61K38/21GK1124617SQ94107669
公開日1996年6月19日 申請日期1994年7月2日 優(yōu)先權日1994年7月2日
發(fā)明者王春生, 程漢強, 王開芬, 吳晶, 馬作雄, 張淑勇, 魏巍, 羅雪源, 彭潤民, 苗立憲, 丁朝盛 申請人:武漢中科康益生物制藥廠