專利名稱：用二磷酸鹽預(yù)防與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失的制作方法
發(fā)明的概述本發(fā)明涉及為預(yù)防與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失，特別是當(dāng)該療法與器官移植結(jié)合使用時(shí)，二磷酸鹽特別是alendronate的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
患有需要器官或骨髓移植的各種疾病的患者，為了抑制身體抵抗該器官的趨勢(shì)需要各種藥物。這種情況一般要求患者服用一種或多種免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素等，經(jīng)常與腎上腺素皮質(zhì)類甾醇，如甲潑尼龍等共同使用。不幸的是，潛在癥狀、不活動(dòng)或活動(dòng)減少以及藥物治療的結(jié)合，使這些患者產(chǎn)生較高的骨損失。
而且，正在嘗試用各種免疫抑制劑作治療各種疾病的治療劑，這些疾病不一定包括器官移植而包括如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、腸炎和腎病綜合癥。這些患者也處在骨損失的高度危險(xiǎn)中。
人們希望能夠使正在進(jìn)行器官移植或正在接受與器官移植或其他潛在的醫(yī)療癥狀有關(guān)的免疫抑制療法的患者免除或預(yù)防骨損失癥。
發(fā)明的詳細(xì)描述按照本發(fā)明，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)以預(yù)防或治療有效量給藥時(shí)，二磷酸鹽能夠預(yù)防和治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失。特別是，alendronate(4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二磷酸鹽)或其藥物學(xué)上有效的鹽，當(dāng)以預(yù)防或治療有效量給藥時(shí)，能夠預(yù)防和治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失。
本發(fā)明的另一方面是通過將二磷酸鹽以有效量給藥預(yù)防或治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失，不管是否該療法伴隨器官移植，其中的二磷酸鹽選自于下列組中alendronate，etidronate(1-羥基-亞乙基-二磷酸)，帛米酸鹽(3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二磷酸鹽)，risedronate(2-(3-吡啶基)-1-羥基亞乙基-二磷酸)，氯甲雙磷酸鹽(二氯亞甲基-二磷酸)，tiludronate(氯代-4-苯基硫代亞甲基-二磷酸)，ibandronic acid(1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二磷酸)和上述任何一種酸的藥物學(xué)上可接受的鹽，以及這些酸中的任何一種和這些鹽中的任何一種的混合物。上述所有化合物在本領(lǐng)域中都是熟知的。
按照本發(fā)明，一般進(jìn)行免疫抑制療法的患者將接受環(huán)孢菌素或相似藥物。此外，該患者也可以同時(shí)接受強(qiáng)的松或其它皮質(zhì)類甾醇。
整個(gè)說明書和權(quán)利要求中，使用了下列定義“預(yù)防有效量”--alendronate用來預(yù)防或減少與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失的嚴(yán)重程度的所需之量，其中不管該免疫療法是否伴隨著器官移植。
“治療有效量”--alendronate用來治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失的所需之量，其中不管該免疫療法是否伴隨著器官移植。
本發(fā)明優(yōu)選方面，患者將接受alendronate。alendronate可以按照美國專利5,019,651、4,992,007和1994年8月4日遞交的美國申請(qǐng)流水號(hào)08/286,151中所描述的任何一種方法制備，本文將上列各種專利引用為參考文獻(xiàn)。alendronate藥物學(xué)上可接受的鹽包括堿金屬(如Na，K)堿土金屬(如Ca)鹽，無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，以及有機(jī)酸鹽如檸檬酸和氨基酸鹽。優(yōu)選鈉鹽形式，特別是三水合的單鈉鹽形式。
本發(fā)明的許多二磷酸鹽化合物都能夠以口服劑型給藥，這些口服劑型如片劑、膠囊(各包括持續(xù)釋放劑型或定時(shí)釋放劑型)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、糊劑、酊劑、懸浮液、糖漿和乳液。同時(shí)它們還可以靜脈內(nèi)(分次注射或輸注)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)方式給藥，所有這些使用方式對(duì)制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都是熟知的。有效而無毒性的二磷酸鹽化合物之量能夠用于預(yù)防骨損失。
使用所要求保護(hù)的方法的劑量范圍是按照各種因素來選擇的，這些因素包括類型、年齡、體重、性別和患者的醫(yī)療癥狀；癥狀的嚴(yán)重程度；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的具體化合物或其鹽。普通技術(shù)熟練的大夫或臨床人員能夠很容易地決定并開出預(yù)防和/或治療骨損失所需有效量的藥物。
當(dāng)alendronate是二磷酸鹽時(shí)，本發(fā)明的口服劑量將在每天每千克體重0.05mg(mg/kg/day)到約1.0mg/kg/day之間變化。人用的優(yōu)選口服劑量在有效治療期間每日總劑量約2.5-50mg/kg/day的范圍，優(yōu)選用量是5，10或20mg/天。
alendronate可以單一日劑量或分次劑量給藥。希望在沒有進(jìn)食的情況下，優(yōu)選飯前如早餐前大約30分鐘到2小時(shí)給藥，以使其能夠充分吸收。
在本發(fā)明的方法中，活性成分一般是與適當(dāng)藥物稀釋劑、賦型劑或載體(這里統(tǒng)稱“載體物質(zhì)”)混合給藥，這些物質(zhì)適當(dāng)?shù)奶暨x則視給藥形式而定，即口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，還要與常規(guī)藥物學(xué)實(shí)踐相容。例如，對(duì)以片劑或膠囊形式口服來說，該活性成分能夠與一種口服的、無毒性的藥物學(xué)上可接受的惰性載體，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等結(jié)合；對(duì)以液體形式口服來說，該口服藥物組分可與任何口服的、無毒性藥物學(xué)上可接受的惰性載體如乙醇、丙三醇、水等結(jié)合。而且，當(dāng)需要或必要時(shí)，也能把適當(dāng)?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到活性成分和惰性載體物質(zhì)的混合物中。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ矸邸⒚髂z、天然糖，如葡萄糖、無水乳糖、自由流動(dòng)的乳糖、β乳糖和玉米甜味劑、天然和合成膠如阿拉伯膠、黃蓍膠、或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。在美國專利5,358,941中描述了特別優(yōu)選的alendronate片劑，本文把該專利引用為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明方法中所用的化合物也可以與可溶性聚合物偶合，作為標(biāo)靶藥物載體。這類聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基-甲基丙烯酰胺等。
經(jīng)受免疫抑制療法的患者，可以是任何年齡的男性或女性。婦女可以是絕經(jīng)前或絕經(jīng)后。
下列非限定性的實(shí)施例是用來更好地說明本發(fā)明的。實(shí)施例1alendronate對(duì)環(huán)孢菌素誘發(fā)的骨損失的預(yù)防和治療在臨床研究中選擇了220名男子和婦女來評(píng)價(jià)alendronate對(duì)預(yù)防和治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失的效果。所有患者正在接受器官移植；多數(shù)是接受心臟、肺或肝臟移植。把患者隨機(jī)分為5組，在移植后一周內(nèi)開始讓他們或者服用安慰劑，或者服用2.5，5，10或20mg/天的alendronate服用一年。除了標(biāo)準(zhǔn)用量的環(huán)孢菌素和甾體類，如強(qiáng)的松外，所有患者也每天服用1000mg鈣和每天250IU的維生素D。
監(jiān)控脊柱和髖部的骨質(zhì)密度并記錄所有骨折發(fā)生率。
一年以后，服用alendronate(以任何劑量)的患者比服用安慰劑的患者其脊柱和髖部的BMD值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著性增高，而且骨折也減少。從下面兩層意義上可觀察到該結(jié)果可以看到開始有低BMD值的患者BMD增加。也觀察到開始BMD不低的患者保留了BMD。所以，alendronate能夠預(yù)防和治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失的方法，該方法包括給經(jīng)受過免疫抑制療法的患者服用有效量的一種二磷酸鹽，該二磷酸鹽選自于下列組中alendronate，etidronate(1-羥基-亞乙基-二磷酸)，帛米酸鹽(3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-二磷酸鹽)，risedronate(2-(3-吡啶基)-1-羥基亞乙基-二磷酸)，氯甲雙磷酸鹽(二氯亞甲基-二磷酸)，tiludronate(氯代-4-苯基硫代亞甲基-二磷酸)，ibandronic acid(1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-二磷酸)，上述任何一種酸的藥物學(xué)上可接受的鹽及其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中患者正在接受與器官移植有關(guān)的免疫抑制療法。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，它包括施用alendronate或其藥物可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中alendronate是三水合單鈉鹽形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中alendronate是以預(yù)防有效量給藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中alendronate是口服的。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中alendronate可以每天2.5到50mg的劑量給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中alendronate可以每天5mg，10mg或20mg的劑量給藥。
9.一種治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失的方法，它包括給經(jīng)受過免疫抑制療法的患者服用治療有效量的alendronate或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中alendronate是三水合單鈉鹽形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中alendronate可以口服。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中alendronate可以每天2.5到50mg的劑量給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中alendronate可以每天5mg，10mg或20mg的劑量給藥。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中該免疫抑制療法與器官移植有關(guān)。
全文摘要
二磷酸鹽特別是alendronate能夠預(yù)防和治療與免疫抑制療法有關(guān)的骨損失,無論該免疫抑制療法與器官移植有關(guān)與否。
文檔編號(hào)A61K31/66GK1187130SQ96194562
公開日1998年7月8日 申請(qǐng)日期1996年6月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月3日
發(fā)明者A·G·戴弗蒂斯, A·J·雅特斯 申請(qǐng)人:麥克公司