專利名稱：一種包含(s)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些用作過氧化物酶體增生體激活的受體(PPAR)激動劑的丙酸衍生物和雙胍類藥物的聯(lián)合藥物在治療胰島素抗性的疾病，包括2型糖尿病及相關(guān)的疾病中的用途。也詳細(xì)說明了新的聯(lián)合藥物組合物和它們的制備方法。
傳統(tǒng)上，2型糖尿病的治療一直“以糖中心為焦點”，即通過使用胰島素促分泌劑(如磺酰脲)并測量糖化(glycated)的血紅蛋白(HbAlc)或禁食的血糖水平(FPG)作為糖尿病控制的指標(biāo)來控制。在美國，2型糖尿病患者通常用飲食和一種磺酰脲化合物(當(dāng)需要時)進(jìn)行治療?？墒?，據(jù)估計最初用磺酰脲藥物進(jìn)行治療的患者大約30％響應(yīng)很差，在剩余的70％中，后來的失敗率每年大約為4-5％。在治療10年后，其它患者的失敗率估計更高，很少有患者具有治療響應(yīng)。使用這些藥物也要經(jīng)歷體重增加的相關(guān)治療。在FDA于1995年批準(zhǔn)甲福明二甲雙胍之前，對磺酰脲治療失敗的2型糖尿病患者的唯一治療選擇是胰島素。
盡管有更新的藥物引入，2型糖尿病的發(fā)生和流行在全球仍持續(xù)增加。在美國大約有一千六百萬人患糖尿病，其中90-95％為2型糖尿病。這代表一個巨大的衛(wèi)生保健負(fù)擔(dān)；1998年估計每年度直接或間接花費約980億美元的衛(wèi)生保健費用。最近，ADA和WHO皆修訂了糖尿病診斷的指導(dǎo)方針和主要按照病原學(xué)進(jìn)行糖尿病分類。降低了診斷的閾值(FPG＞126mg/dl)，并且現(xiàn)將術(shù)語“2型”用于描述成熟期發(fā)作的糖尿病。在1997年ADA執(zhí)行這些新的標(biāo)準(zhǔn)以后，在七個主要的藥物市場(法國、德國、意大利、日本、西班牙、英國和美國)，2型疾病的流行區(qū)增加了6百萬人。
除通常適度的急性癥狀之外，2型糖尿病也具有相當(dāng)大的發(fā)生該疾病的長期并發(fā)癥的危險性。這些包括，發(fā)生包括CHD和PVD的微血管疾病和包括視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病的微血管并發(fā)癥的4-5倍高的風(fēng)險性(與非糖尿病相比)。在許多個體中，明顯的2型糖尿病在胰島素敏感性降低(胰島素抗性)的階段之后出現(xiàn)，并伴隨一組其它的心血管危險因素，統(tǒng)稱為胰島素抗性綜合癥(IRS)。
據(jù)估計大約80％的2型糖尿病患者有肥胖癥，所述IRS的其它共有病態(tài)包括不良脂血癥、高胰島素血癥、動脈血壓升高、尿酸血癥和纖維蛋白溶解性降低癥。由于2型糖尿病在全世界的發(fā)生和流行的增加以及治療該疾病的長期并發(fā)癥的十分高的花費，因此開發(fā)出延緩或預(yù)防2型糖尿病發(fā)作的藥物以及那些降低與IRS有關(guān)的心血管并發(fā)癥的藥物是十分有意義的。這些行為導(dǎo)致胰島素致敏劑噻唑烷二酮(TZD)類藥物的引入，其能改善不良脂血癥，因此能恢復(fù)胰島素敏感性，從而改善血糖控制和降低HbAlc水平。
盡管認(rèn)識到作為代謝燃料的脂質(zhì)和碳水化合物之間的復(fù)雜的相互影響已有幾十年了，但僅僅在最近研究人員和臨床醫(yī)師才開始關(guān)注在2型糖尿病中觀察到的不良脂血癥的重要性。肌肉、肝臟和脂肪組織對胰島素的相對敏感性已了解了很多，可導(dǎo)致IRS的在脂肪組織中先期產(chǎn)生胰島素抗性情況一直在爭論中。一種代表性的不良脂血癥性動脈粥樣化的脂蛋白顯型(稱為B型)見于IRS，常包括2型糖尿病中的IRS，其特征在于LDL-C的適度升高、在VLDL-TG中更顯著增加和HDL的降低。顯然，VLDL-TG粒子的物理化學(xué)性質(zhì)的改變能導(dǎo)致血漿清除速率的減緩和低密度LDL粒子的產(chǎn)生。后者更容易滲透血管內(nèi)皮，并且更易于氧化和糖化(glycation)，而且認(rèn)為其在大脈管的動脈粥樣化形成中起到了關(guān)鍵的作用。雖然很難測量，但越來越認(rèn)為改善游離脂肪酸(IFFA)的流量在影響肌肉、肝臟、脂肪組織和胰腺的代謝的IRS中發(fā)揮重要的作用。
在1995年發(fā)現(xiàn)和公布推定的作用機(jī)制之前，第一代TZDs如曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮正在臨床開發(fā)中(PPARγ激活作用)。從這些第一代藥物的經(jīng)驗可見很難根據(jù)動物藥理學(xué)預(yù)言這些將用于臨床的藥物的安全性和有效性。因此，這類藥物作用的推定機(jī)制的知識加上對安全性的重視，提供識別治療2型糖尿病的非-TZD的PPAR激活劑的機(jī)會，并且成為本發(fā)明的目標(biāo)。另外，我們認(rèn)為對α和γPPAR具有雙重作用的藥物可具有另外降低糖尿病的共發(fā)病率的優(yōu)點，特別是甘油三酯的升高。此類藥物可用于治療2型糖尿病、IRS、不良脂血癥和降低心血管疾病的危險。
在2型糖尿病，尤其是2型糖尿病并發(fā)癥的治療中存在大量的難于滿足的要求。11年來，The Universiyy Group Diabetes Program(UGDP)經(jīng)過跟蹤研究1,027例2型糖尿病病人的治療，發(fā)現(xiàn)為了預(yù)防2型糖尿病而采用胰島素、雙胍或磺酰脲進(jìn)行治療所帶來的改進(jìn)的葡萄糖控制并沒帶來益處。UKPD的研究表明對微脈管系統(tǒng)并發(fā)癥產(chǎn)生一定的效果。但是，所得到的數(shù)據(jù)表明對于肥胖2型糖尿病，甲福明可預(yù)防m(xù)acrovascular events.
具有PPARα和PPARγ激動劑活性的化合物為(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及其任一種的任何溶劑合物。我們相信這些化合物與“雙胍”藥物一起用于聯(lián)合療法時，可具有協(xié)同特性。術(shù)語“雙胍”是指在文獻(xiàn)中稱為雙胍的一類結(jié)構(gòu)類似的藥物，如甲福明、苯乙雙胍和丁福明。該類藥物可降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和提高外周胰島素敏感性。
特定的協(xié)同作用將有效地降低禁食血漿的葡萄糖水平和HbAlc水平，并對不良脂血癥具有全面的積極作用。所用的術(shù)語協(xié)同作用是指通過藥物的聯(lián)合使用，在提高藥效或減少副作用方面產(chǎn)生超過加合的作用。應(yīng)該意識到，當(dāng)聯(lián)合用藥時，作為協(xié)同給藥的結(jié)果，可以使用一種或兩種活性藥物的較低劑量。還期望可降低各種藥物的副作用。
因此，作為本發(fā)明的一個特征，我們提供一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及其任一種的任何溶劑合物和雙胍類藥物。
顯然，對于2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的治療，本發(fā)明的聯(lián)合藥物可與其它存在的治療藥物平行使用，這些治療藥物包括胰島素(合成胰島素類似物，胰島淀粉樣多肽)和口服抗高血糖藥(這些藥物分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α葡糖苷酶抑制劑)。α葡糖苷酶抑制劑的實例為阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑的一個實例為瑞格列奈或那格列奈。另外，本發(fā)明的聯(lián)合藥物可與另一種PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于噻唑啉-2，4-二酮，如曲格列酮、環(huán)格列酮、羅西格列酮、吡格列酮。另外，本發(fā)明的聯(lián)合藥物可以與磺酰脲聯(lián)合使用，磺酰脲如格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、chloropropamide、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列吡脲(glycopyramide)、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、美他己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列環(huán)脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。所述磺酰脲優(yōu)選為格列美脲或格列本脲。更優(yōu)選的磺酰脲為格列美脲。因此本發(fā)明包括結(jié)合一種、兩種或多種在本段落所述的現(xiàn)有治療藥物給予本發(fā)明的聯(lián)合藥物。用于治療2型糖尿病及其相關(guān)的并發(fā)癥的其它現(xiàn)有的治療藥物的劑量在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，并已通過管理部門(例如FDA)批準(zhǔn)使用，可在FDA發(fā)行的黃皮書(Orange Book)中發(fā)現(xiàn)。另外，由于聯(lián)合用藥所帶來的益處，可以使用較小的劑量。
因此，本發(fā)明另外獨立的方面包括以下內(nèi)容(1)一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其任一種的溶劑合物和甲福明；
(2)一種聯(lián)藥物合，該聯(lián)合藥物包含3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其任一種的溶劑合物和甲福明。
所述“聯(lián)合藥物”可通過將該聯(lián)合藥物中的每種成分藥物以單獨的劑型一起或先后分別給予患者而獲得。另外，所述“聯(lián)合藥物”可以一起在同一個單位劑型中。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種藥用組合物，該組合物包含一種如上所述的聯(lián)合藥物及藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明的獨立方面包括含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或任一種的溶劑合物，和甲福明以及藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑的藥用組合物。
本發(fā)明的組合物可為適宜口服使用的形式(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水溶性或油溶性懸浮劑、乳劑、可分散性散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用的形式(例如作為乳霜劑、藥膏劑、凝膠劑或水溶性或油溶性的溶液劑或懸浮劑)、通過吸入給藥的形式(例如作為分散均勻的散劑或液體氣霧劑)、通過噴射給藥的形式(例如作為一種分散均勻的散劑)或胃腸外給藥的形式(例如作為無菌的水溶性或油溶性溶液劑供靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)給藥或作為栓劑供直腸給藥)。
可通過常規(guī)方法，使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)的藥用賦形劑獲得所述丙酸的組合物。因此，用于口服的組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
例如，對于片劑制劑而言，適宜的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括惰性稀釋劑(如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣)，制粒劑和崩解劑(如玉米淀粉或藻酸)；粘合劑(如淀粉)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉)；防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)和抗氧化劑(如抗壞血酸)。片劑制劑可不包衣，或者使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)包衣劑和方法進(jìn)行包衣以改善以下任何一種情況，改善它們的崩解性和活性成分隨后在胃腸道內(nèi)的吸收，或者以改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀。
口服使用的組合物可以為硬明膠膠囊的形式，其中將所述活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或為軟明膠膠囊的形式，其中將所述活性成分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水溶性懸浮液一般含有細(xì)粉形式的活性成分與一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑，如卵磷脂或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七烷乙烯氧十六醇)，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸及己糖醇的衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(如十七烷乙烯氧十六醇)，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸及己糖醇衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸及己糖醇酐衍生的部分酯的縮合產(chǎn)物(如聚乙烯山梨糖醇單油酸酯)。所述水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可通過將所述活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中配制油性懸浮液。該油性懸浮液也可含有增稠劑(如蜂蠟、硬石蠟或十六醇)。也可加入甜味劑(如上所述)和矯味劑，以提供美味的口服制劑?？梢酝ㄟ^加入抗氧化劑(如抗壞血酸)保護(hù)這些組合物。
適宜通過加入水配制為水性懸浮液的可分散性散劑和顆粒劑一般含有所述活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。通過以上所述舉例說明了適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑。也可以存在其它的賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可以為水包油型乳劑。該油相可為植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液體石蠟，或這些油的混合物。適宜的乳化劑可為如天然存在的樹膠如阿拉伯樹膠或黃芪膠、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或部分酯(例如山梨聚糖單油酸酯)和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。所述乳化劑也可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖配制，并且也可含有粘滑劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
所述藥用組合物也可為一種無菌的注射性水溶性或油溶性懸浮液形式，所述懸浮液可根據(jù)已知的方法用一種或多種以上所述的適宜的分散劑或濕潤劑及懸浮劑配制。無菌的可注射性制劑也可為在一種無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射性的溶液劑或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液。
栓劑可通過將所述活性成分與適宜的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在普通溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此在直腸內(nèi)融化釋放出藥物。適宜的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。
通?？赏ㄟ^使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法調(diào)配，將所述活性成分與常規(guī)的局部可接受的介質(zhì)或稀釋劑制成局部給藥制劑，如乳霜劑、軟膏劑、凝膠劑和水溶性或油溶性溶液劑或懸浮劑。
吸入給藥的組合物可為常規(guī)的壓力氣霧劑的形式，該氣霧劑被設(shè)計或以含有研細(xì)固體的氣霧劑或者以液滴的形式分發(fā)給予所述活性成分。
可使用常規(guī)的氣霧劑推進(jìn)劑如揮發(fā)性的氟化烴或烴，并且按常規(guī)裝配氣霧劑裝置，以便定量分散活性成分。
關(guān)于制劑的另外的資料，讀者可參閱Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pegamon Press1990的第5卷25.2章。
與一種或多種賦形劑混合以制備單一劑型的活性成分的量將必須根據(jù)所治療的主體及給藥的具體途徑而改變。關(guān)于給藥途徑和給藥方案的另外的資料，讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pegamon Press 1990的第5卷25.3章。
用于治療或預(yù)防目的劑量大小將必須根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動物或患者的年齡和性別及給藥途徑以及根據(jù)熟知的醫(yī)學(xué)原則而變化。指導(dǎo)性建議每天使用的劑量為0.5至25mg，優(yōu)選每天1至10mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg或5mg的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或任一種的溶劑合物。甲福明的建議劑量為每天250至2500mg、優(yōu)選每天500至1700mg。
因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防糖尿病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的如上定義的聯(lián)合藥物。本發(fā)明提供一種治療胰島素抗性綜合癥的方法，該方法包括給予需要治療的患者治療有效量的如上定義的聯(lián)合藥物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥劑盒，該藥劑盒包含(i)一個裝有(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的容器；和(ii)一個裝有如甲福明的雙胍類藥物的容器；以及藥用說明書，用以說明將所述其中一種丙酸和胰島素連續(xù)、單獨或同時給予患者的方法，對于患者此種給藥方法是必須的或有利的。
本發(fā)明的另一方面也涉及一種藥劑盒，該藥劑盒包含(i)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的雙胍類藥物，如甲福明；其中所述丙酸和雙胍類藥物，如甲福明，各自以適宜與另一種協(xié)同給藥的形式提供。
“協(xié)同給藥”的方式包括在相關(guān)疾病的治療過程中同時、分別或相繼給予含有任一種丙酸和如甲福明的雙胍類藥物的獨立制劑，所述疾病可為急性的或慢性的疾病。詳細(xì)地說，該術(shù)語包括在相關(guān)疾病的治療過程中在時間上十分接近地給予(任選重復(fù))兩種制劑，因為對患者而言這比在相同的治療過程中單獨給予兩種制劑之一(任選重復(fù))而缺乏另一種制劑更為有益。優(yōu)選將兩種制劑同時或相繼給藥，例如在15分鐘到12小時間隔的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1到8小時間隔的范圍內(nèi)給藥。
本發(fā)明還提供(1)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和如甲福明的雙胍類藥物(該制劑此后稱為“聯(lián)合制劑”)；和(2)一種包含以下組分的藥劑盒(a)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的雙胍類藥物，如甲福明；其中組分(a)和(b)各自以適宜與另一種協(xié)同給藥的形式提供。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備如上定義的藥劑盒的方法，該方法包括將如上定義的組分(a)與如上定義的組分(b)組合，從而使所述兩種組分適宜協(xié)同給藥。
將兩種組分彼此“組合”，包括可將藥劑盒的組分(a)和(b)(i)作為單獨的制劑(即彼此獨立的)提供，所述制劑在聯(lián)合療法中彼此相繼協(xié)同使用；或(ii)作為“聯(lián)合藥物組”中的單獨組分一起包裝和提供，以供在聯(lián)合療法中彼此協(xié)同使用。
因此，本發(fā)明還提供包含以下組分的藥劑盒(I)如上定義的組分(a)和(b)中的一種；和(II)該組分與兩種組分中另一種協(xié)同使用的說明書。
為了提供重復(fù)給藥，此處所述藥劑盒可包含有多個含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，和/或多個含適宜質(zhì)量/劑量的如甲福明的雙胍類藥物的制劑。如果存在一個以上制劑(含有任一種活性成分)，此類制劑在(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或雙胍類藥物，如甲福明的劑量、化學(xué)組合物和/或物理形式方面，可以相同或不相同。
本發(fā)明明確地要求保護(hù)特定固定劑量的聯(lián)合藥物，其中將規(guī)定的任意劑量的試驗化合物與規(guī)定的任意劑量的雙胍類藥物，如甲福明聯(lián)合使用，包括按照前述限度范圍所規(guī)定的劑量。
現(xiàn)在將通過實施例的方式詳細(xì)描述本發(fā)明。此后使用的試驗化合物意指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
現(xiàn)在將通過實施例的方式詳細(xì)描述本發(fā)明。此后使用的試驗化合物意指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
通過對遺傳性肥胖癥和糖尿病的動物(例如Wistar雄性老鼠、fa/faZucker大鼠或ob/ob小鼠)給予a)對照物、b)一種試驗化合物、c)甲福明和d)試驗化合物和甲福明的聯(lián)合藥物，然后測量血漿葡萄糖水平、類脂水平或胰島素抗性綜合癥的其它指標(biāo)，例如糖血癥參數(shù)(禁食血漿葡萄糖(FPG)、胰島素、胰島素原、C-肽)；脂質(zhì)參數(shù)(甘油三酸酯、總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、總/HDL-膽固醇比率、LDL/HDL-膽固醇比率、Apo Al、Apo B、ApoB/Apo Al比率、游離的脂肪酸)；血栓癥/血管標(biāo)記物(PAI-1、纖維蛋白原、尿白蛋白/肌氨酸酐比率)，可證明本發(fā)明的優(yōu)點。將每種化合物獲得的結(jié)果分別與聯(lián)合藥物獲得的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析可顯示出協(xié)同作用。
另外，將試驗化合物加到單獨用甲福明很難控制的2型糖尿病患者的治療中，進(jìn)行一個26周隨機(jī)的、雙盲、多通道、安慰劑對照研究，以評估試驗化合物的功效。
比較三個劑量的試驗化合物與安慰劑的效果。在安慰劑進(jìn)行期間用甲福明療法加上飲食/鍛煉治療很難控制的2型糖尿病患者中(即FPG為126-240mg/dL)，對患者的血糖控制和不良脂血癥的改善情況作出評價。所述研究包括篩選周期(≥2周)、甲福明滴定周期(≤周)、安慰劑加甲福明試行周期(4周，單盲，甲福明加安慰劑加飲食/鍛煉)、治療周期(26周，雙盲)和治療后周期(3周)。在開始篩選調(diào)查時，要求停用除甲福明單一療法外的所有口服抗糖尿病藥物。在甲福明滴定周期期間，考慮到禁食血漿葡萄糖水平和/或安全性/可耐受量，將患者滴定至最佳效果?？墒菫榱朔侠^續(xù)研究的條件，患者必須至少每日達(dá)到2.0g甲福明。患者進(jìn)入安慰劑平行周期；在安慰劑平行期間具有FPG≥126mg/dL和≤240mg/dL的患者符合進(jìn)入治療周期的條件。根據(jù)患者以前的治療及其性別將其分組。對這些組中每名成員獨立地隨機(jī)化進(jìn)行試驗。在整個治療周期內(nèi)，強(qiáng)化勸告患者改變飲食。在連續(xù)調(diào)查時，要求將任何FPG≥270mg/dL的患者退出研究。在治療周期結(jié)束時，符合條件的患者可進(jìn)入長期公開標(biāo)記的延長研究中。
符合研究的標(biāo)準(zhǔn)如果患者滿足以下標(biāo)準(zhǔn)，即可進(jìn)入到研究中已經(jīng)診斷患2型糖尿病(禁食葡萄糖≥126mg/dL)。如果患者也一直用單一的或多種口服藥物治療，則他們是符合條件的；但是在篩選調(diào)查時，要求終止所有抗糖尿病藥的藥物治療。在安慰劑進(jìn)行期間，要求患者具有≥126mg/dL和≤240mg/dL的禁食血漿葡萄糖水平。
篩選調(diào)查30到80歲的男性和女性。
女性患者必須是絕經(jīng)后的(即沒有月經(jīng)的時期≥6個月)、外科手術(shù)不育的或使用激素避孕藥或子宮內(nèi)裝置的患者。服用激素避孕藥的女性患者也必須使用另外的控制生育的屏障方法.
在篩選和安慰劑進(jìn)行時期，通過≥0.8ng/mL的禁食C-肽水平證明內(nèi)源性胰島素產(chǎn)生。
在安慰劑進(jìn)行時，禁食的甘油三酯濃度必須在彼此的40％之內(nèi)，在計算中使用較高值作為分母(低/高＞0.6)。簽字表示同意參加。
排除的標(biāo)準(zhǔn)如果患者滿足以下一個或多個標(biāo)準(zhǔn)，則從將其從研究中排除在篩選的6個月內(nèi)，從前未使用藥物，或長期用胰島素或采用噻唑烷二酮(TZD；glitazone)治療的糖尿病患者。用甲福明、磺酰脲、氯茴苯酸或α葡萄糖苷酶抑制劑治療的患者是符合登記條件的；可是，在篩選調(diào)查時，必須停止他們的抗糖尿病藥物治療(磺酰胺或甲福明除外)。
在篩選和安慰劑進(jìn)行周期期間的任何調(diào)查的時刻，禁食的甘油三酯＞600mg/dL或LDL-C＞250mg/dL的患者。
未控制的高血壓的患者(平均收縮血壓≥170mm Hg或平均舒張血壓≥100mm Hg)。除非醫(yī)學(xué)上指明，否則用噻嗪類利尿劑、α腎上腺素阻斷劑或β腎上腺素阻斷劑進(jìn)行抗高血壓治療的患者在研究登記前應(yīng)該服用恒定劑量的所述藥物至少一個月，并且在整個研究中必須保持恒定劑量。
在篩選調(diào)查的1個月內(nèi)，用fibrates或其它降脂藥物治療的患者。允許使用HMG-CoA還原酶抑制劑，條件是在篩選調(diào)查前至少3個月開始該治療，并且在篩選調(diào)查前≥3個月該劑量一直沒有改變。
篩選時體重指數(shù)(BMI)＞40kg/m2。
在篩選調(diào)查的3個月內(nèi)患活動性動脈疾病如不穩(wěn)定性絞痛、心肌梗塞形成、瞬時局部缺血發(fā)作(TIA)、腦血管傷害(CVA)、冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)或血管成形術(shù)的患者。
患紐約心臟學(xué)會級別(New York Heart Association Class)III或IV級心力衰竭的患者。
在篩選期間或安慰劑平行周期期間的任何時間點，患有由ALT或AST升高≥正常高限的1.5倍所定義的活動性肝疾病或肝功能不良的患者。
此前在服用曲格列酮、吡格列酮或羅西格列酮時，經(jīng)歷過肝酶升高(＞正常高限的2.5倍)或肝功能不良的患者。
在篩選期間或安慰劑平行周期期間的任何時間點，患根據(jù)血清肌氨酸酐水平＞1.4mg/dL定義的腎損傷的患者。
在篩選期間或安慰劑平行周期期間的任何時間點，患根據(jù)男性Hgb＜11g/dL而女性Hgb＜10g/dL定義的血紅蛋白病或貧血病的患者。
在最近5年內(nèi)具有惡性病史的患者，排除成功治療的基底細(xì)胞或鱗狀細(xì)胞皮膚癌。
懷孕或哺乳期。
患嚴(yán)重的或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)或心理學(xué)疾病的患者，即按照研究人員的意見，在本試驗中將危及患者的安全或成功參與的疾病。
根據(jù)身體檢查篩選、實驗室試驗篩選或心電圖篩選所確定的具有臨床上顯著異常的患者，即研究人員判斷將妨礙安全完成該研究的患者。
在最近5年內(nèi)具有濫用酒精或藥物病史的患者。
以3個月的變化＞3kg作為指標(biāo)，在篩選前具有不穩(wěn)定的體重的患者。
結(jié)果所述試驗化合物與甲福明的聯(lián)合使用對血糖的控制作用，可通過與胰島素+安慰劑相比HbAlc中基線的平均變化測定。
另外用以下參數(shù)比較在甲福明+試驗化合物組與甲福明+安慰劑組中基線的平均變化血糖參數(shù)(禁食的血漿葡萄糖(FOG)、胰島素、胰島素原、C-肽)；脂質(zhì)參數(shù)(甘油三酯、總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、總/HDL-膽固醇比率、LDL/HDL-膽固醇比率、Apo Al、Apo B、ApoB/Apo Al比率、游離的脂肪酸)；血栓形成/血管標(biāo)記物(PAI-1、纖維蛋白原、尿白蛋白/肌氨酸酐比率)。
另外，評估以下內(nèi)容對HbAkc(基線水平減少至少0.7％和1％的患者的比例)；FPG(基線水平減少至少30mg/dL的患者的比例)；和TG(基線水平減少至少20％和40％的患者的比例)的響應(yīng)分析；達(dá)到HbAlc(≤8％和≤7％)；FPG(≤126mg/dL)；和TG(≤200和≤150mg/dL)的靶向目標(biāo)的患者的比例。
HOMA胰島素敏感性和β-細(xì)胞功能的基線變化百分率。
臨床安全性和耐受性，通過身體檢查、生命體征、體重、臨床實驗室試驗(包括乳酸)的不良的體驗和心電圖進(jìn)行評估。
以開放標(biāo)記式使患者接受磺酰脲作為背景治療。對每種背景治療采用試驗化合物的三個劑量兩個高劑量和一個開始劑量，在26周期間每天給藥一次。在6個月試驗期間如果最高劑量增加了任何安全性問題，則可利用第二高劑量繼續(xù)進(jìn)行。另外，使用安慰劑作為對照。
預(yù)期結(jié)果分析將證明以下一個或多個結(jié)論與基線和安慰劑相比，試驗化合物與甲福明的聯(lián)合使用能顯著改善糖血癥的控制；與基線和與安慰劑相比，所述試驗化合物與甲福明的聯(lián)合使用能改善脂質(zhì)；在與甲福明的聯(lián)合用藥中，大多數(shù)患者對血糖和甘油三酯的控制產(chǎn)生響應(yīng)；在與甲福明的聯(lián)合用藥中，大多數(shù)患者將達(dá)到控制血糖和脂質(zhì)的目的；對于與甲福明聯(lián)合使用的試驗化合物，無論基線BMI、年齡、性別、種族或疾病的嚴(yán)重性如何都能有效地控制血糖和脂質(zhì)；沒有臨床上相應(yīng)的體重增加。
也預(yù)期上述結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析將證明所述試驗化合物與胰島素的聯(lián)合使用能對一種或多種所測量的生理學(xué)響應(yīng)具有增效的作用。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及其任一種的溶劑合物和雙胍類藥物。
2.權(quán)利要求1的聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及任一種的溶劑合物和甲福明。
3.權(quán)利要求1的聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包括3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及任一種的溶劑合物和甲福明。
4.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及其任一種的溶劑合物，和甲福明以及藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
5.一種治療或預(yù)防糖尿病的方法，該方法包括給予患者有效量的權(quán)利要求1所定義的聯(lián)合藥物。
6.一種治療胰島素抗性綜合癥的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效量的權(quán)利要求1所定義的聯(lián)合藥物。
7.一種藥劑盒，該藥劑盒包含(i)一個裝有(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的容器；和(ii)一個裝有雙胍類藥物的容器以及藥用說明書，用于說明將所述其中一種丙酸和胰島素連續(xù)、單獨或同時給予患者的方法，對于患者此種給藥方法是必須的或有利的。
8.一種藥劑盒，該藥劑盒包含(i)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的雙胍類藥物；其中所述丙酸和雙胍類藥物各自以適宜與另一種協(xié)同給藥的形式提供。
9.一種聯(lián)合制劑，該聯(lián)合制劑包含(1)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽和雙胍類藥物；和(2)一種包含以下組分的藥劑盒(a)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)一種藥用制劑，該制劑含有與藥學(xué)上可接受的輔佐劑、稀釋劑或載體相混合的雙胍類藥物；其中組分(a)和(b)各自以適宜與另一種協(xié)同給藥的形式提供。
10.一種制備如上定義的聯(lián)合制劑的方法，該方法包括將如上定義的組分(a)與如上定義的組分(b)組合，從而使所述兩種組分適宜協(xié)同給藥。
11.權(quán)利要求10的方法，其中藥劑盒中(a)和(b)可(i)作為彼此獨立的單獨的制劑提供，所述制劑在聯(lián)合療法中彼此相繼協(xié)同使用；或(ii)作為“聯(lián)合藥物組”中的單獨組分一起包裝和提供，以供在聯(lián)合療法中彼此協(xié)同使用。
12.一種藥劑盒，該藥劑盒包含(I)如上定義的組分(a)和(b)中的一種；和(II)該組分與兩種組分中另一種協(xié)同使用的說明書。
13.權(quán)利要求7、8或12中任一項的藥劑盒，為了提供重復(fù)給藥，該藥劑盒包含多個含(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸或者3-{4-[2-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的制劑，和/或多個含適宜質(zhì)量/劑量的雙胍類藥物的制劑。
14.權(quán)利要求1、2或3中任一項的聯(lián)合藥物，或權(quán)利要求4的藥用組合物，或權(quán)利要求5、6、10或11中任一項的方法，或權(quán)利要求7、8、12或13中任一項的藥劑盒，或權(quán)利要求9的聯(lián)合藥劑，它們另外還包含一種或多種治療2型糖尿病及其相關(guān)的并發(fā)癥的其它現(xiàn)有的治療藥物。
15.權(quán)利要求1的聯(lián)合藥物，或權(quán)利要求5、6、10或11中任一項的方法，或權(quán)利要求7、8、12或13中任一項的藥劑盒或權(quán)利要求9的聯(lián)合制劑，其中所述雙胍類藥物為甲福明。
全文摘要
一種聯(lián)合藥物，該聯(lián)合藥物包含(S)－2－乙氧基－3－[4－(2－{4－甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或者3－{4－[2－(4－叔丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}－(S)－2－乙氧基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽及任一種的任何溶劑合物和雙胍類藥物。
文檔編號A61K31/255GK1535144SQ02814939
公開日2004年10月6日 申請日期2002年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月1日
發(fā)明者P·厄曼, P 厄曼 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司