專利名稱：具有特定長寬比的棒狀磷灰石晶體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及長寬比≥5且基于全部晶體，氫氧根離子與氟離子的比例可簡單地改變的棒狀磷灰石晶體。此外，本發(fā)明還涉及包含所述棒狀磷灰石晶體的分散體以及制備該分散體或磷灰石晶體的方法。
牙釉質正像人骨一樣，主要由羥基磷灰石組成。由于牙齒上的機械應力(例如當吃東西的時候或者刷牙的時候)，牙釉質中產生溝和槽，這暴露出牙齒內部的孔。物質通過這些孔可迅速滲入牙齒內部并刺激牙神經，結果牙齒對甜、熱或冷變得敏感。而且，在細菌侵襲的情況下，在這些溝或這些孔中形成齲齒，它廣泛公知為非常危險的牙科疾病。
該問題為人所知已有較長時間，因此有眾多以不同方式治療孔形成的牙膏或牙齒凝膠。微粒狀的分散的磷酸鈣晶體(直徑＞5μm)常用作構成羥基磷灰石的鈣離子和磷酸根離子供應體，結果牙齒表面的溝和不平坦應該又變好了。然而，最經常使用含氟化合物如氟化鈣，因為通過氟化，牙釉質的羥基磷灰石向顯著更硬的氟磷灰石的轉化得以促進。氟磷灰石對細菌侵襲和由蛋白質引起的侵襲沒有純羥基磷灰石那么敏感。因此，牙釉質通過氟磷灰石得以強化和平整，并且牙齒內部的孔更好地得以密封。此外，還有已經含有羥基磷灰石(晶體)和/或氟磷灰石(晶體)的牙膏。然而，氟化物一般不能以任何所需的較大量加入，因為一定濃度的呈游離形式的氟化物會使牙齒變色。
此外還已知的是扁平的，尤其棒狀羥基磷灰石晶體較好地吸附在牙齒表面上并通過可在較大區(qū)域上密封溝和孔的自組織而形成片狀結構。棒狀晶體因而具有較好的吸附性，因為潛在的范德華力相互作用與(表面)面積呈正比。在施用后，由此在牙齒上迅速形成無機保護膜，這隨著時間的推移通過在口腔中的緩慢溶解變得與牙釉質一模一樣，而同樣含在牙膏中的含氟化合物的吸附使牙釉質變得光滑并有效地密封溝和/或孔。
然而，問題在于因改進的長寬比而可在牙齒表面上有效吸附的棒狀(羥基)磷灰石晶體的供應。至今已知的制備磷灰石晶體的方法通常產生粒度＞5μm的球形和不規(guī)則形狀的晶體。然而最近已公開了使用它們除了可生產不規(guī)則和球形晶體外，還可生產粒度在微米級別以下的棒狀磷灰石晶體的方法。
WO 00/37033描述了僅可稍微溶于水的鈣磷酸鹽、鈣氟化物和鈣氟磷酸鹽的懸浮體及其在護齒組合物中的用途。所述懸浮體中包含的鈣鹽通過在堿性介質中沉淀來制備，其中所述鈣鹽以厚度(直徑)為0.005-0.05μm且長度為0.01-0.15μm的晶體(初級粒子)形式獲得。為了穩(wěn)定懸浮體，鈣鹽的沉淀在附聚抑制劑如水溶性表面活性劑或水溶性聚合物保護膠體存在下進行。以此方式，還可制備羥基磷灰石晶體和氟摻雜的羥基磷灰石晶體的懸浮體。以此方式制備的鈣鹽晶體在某些情況下具有棒狀結構。然而，該方法中固有的缺點是，由于晶體長度值與寬度值的重疊，還產生其長寬比為1-2的在數值上大量的晶體，即這些晶體沒有顯著的棒狀形式或僅僅稍微呈顯著的棒狀形式。
在WO 01/01930中，描述了包含水溶性較差的鈣鹽如鈣磷酸鹽和鈣氟磷酸鹽以及蛋白質組分的復合材料。這些鈣鹽—還包括羥基磷灰石、氟磷灰石和氟摻雜的羥基磷灰石—通過在蛋白質組分存在下將其在堿性介質中沉淀來制備。任選這些鈣鹽(至少部分)也具有棒狀結構，其中由于使用該方法所制備的鈣鹽晶體的長寬值同樣重疊，產生長寬比為1-2的在數值上大量的晶體。這些晶體沉積在所用的高分子量蛋白質組分的表面上，結果它們一定程度上呈現出蛋白質組分的空間結構。這些復合材料可用于“生物礦化”(蛋白質基質中的礦物結晶)，即將蛋白質和鈣鹽晶體引入牙齒或骨頭的蛋白質基質中。因此，復合材料的三維結構適于前述(牙齒)表面，而如上所述羥基磷灰石晶體在(牙齒)表面上形成層狀的二維層狀物。然而，生物礦化過程較慢，導致復合材料適用于其機械性能可能與純晶體大大不同的(牙齒)表面。
WO 98/18719描述了一種在懸浮體中加長棒狀羥基磷灰石晶體并調節(jié)或濃縮羥基磷灰石晶體在這些懸浮體中的固含量的方法。通過以限定時間間隔交替攪拌和過濾并使用限定攪拌速率，一方面可將晶體在0.01-0.02μm的恒定寬度下將0.05-0.1μm的初始晶體長度增加到0.1-0.5μm，另一方面可在懸浮體中建立羥基磷灰石晶體的7-96％的固含量。作為眾多攪拌和過濾步驟的結果，該方法復雜；而且，還僅限于羥基磷灰石晶體的懸浮體。另外，晶體長度看起來取決于懸浮體中的固含量。
本發(fā)明的目的在于提供棒狀磷灰石晶體，其與現有技術相比具有改進的長寬比，并且其中基于全部晶體，氫氧根離子與氟離子的比例可簡單地改變。同時，還提供具有可變固含量的棒狀磷灰石晶體的懸浮體。
該目的通過一種制備包含前述棒狀磷灰石晶體的分散體的方法來實現。本發(fā)明方法包括下列步驟a)在高壓釜中產生含有起始原料和水的混合物，b)在高壓釜內部產生至少100℃的溫度和＞1巴的壓力，并且將這些條件保持至少1小時，c)合適的話，在步驟b)之后，將至少一種含氟化合物加入以分散體存在于高壓釜中的混合物中，并與該分散體混合至少1小時。
純磷灰石晶體可在額外工藝步驟中通過將分散體干燥、尤其是噴霧干燥而從該分散體中分離。
本發(fā)明方案的優(yōu)點在于，提供了可制備僅呈棒狀的磷灰石晶體的新方法。而且，該方法不僅僅限于制備羥基磷灰石晶體，而且還可制備棒狀羥基磷灰石晶體與棒狀氟磷灰石晶體的混合物或者羥基磷灰石與氟磷灰石的棒狀混晶。
使用本發(fā)明方法制備的棒狀磷灰石晶體的長寬比≥5。這意味著在“最不利的”情況下晶體的長寬比為5，然而也存在大量長寬比顯著大于5，例如8-15的晶體。然而，在現有技術的大多數方法中，如前所述，產生長寬比為1-2的在數值上大量的晶體。
由于所有磷灰石晶體的長寬比都≥5，因此牙齒表面上的吸附和與之相關的自組織發(fā)揮作用，形成層狀結構，這顯著優(yōu)于用具有不利長寬比的磷灰石晶體所起的作用，因為本發(fā)明的磷灰石晶體也可特別緊密地填充。與那種其中將所用磷灰石晶體施用于蛋白質的表面并在生物礦化中與這些蛋白質一起引入牙齒或骨頭物質中的現有技術相比，這還是優(yōu)點。通過該方法引入的晶體不能在牙齒表面上填充得與通過本發(fā)明方法所生產的那些一樣緊。而且，蛋白質與磷灰石晶體的這些混合物的制備成本大大高于本發(fā)明方法的棒狀磷灰石晶體的制備成本，后者中蛋白質組分不是必要的。
本發(fā)明方法的另一優(yōu)點可見于氟離子濃度調節(jié)的簡單處理。在第一工藝部分，已經產生呈棒狀形式的羥基磷灰石晶體，在第二工藝部分，限定量的氫氧根離子可在離子交換過程中被氟離子替代，而在該過程中棒狀形式的晶體不發(fā)生改變。通過該方法—其中產生了純氟磷灰石晶體和氟磷灰石與羥基磷灰石的混晶，制備全部磷灰石晶體，其含有限定的且可自由調節(jié)量的氟離子。這在使用磷灰石晶體中特別重要，因為施用于牙齒表面以密封孔或溝的磷灰石晶體形成無機保護膜，該膜由于氟離子的引入而更迅速地固結，因而也更迅速地變得與牙釉質一模一樣。結果，牙齒表面上的孔和溝特別有效且迅速地得以密封，并且形成齲齒的危險在這些位點處不再存在。
本發(fā)明方法適合在高壓釜中進行，尤其在攪拌的高壓釜中進行。而且，還可使用其它本領域熟練技術人員公知的且在升高的壓力下耐受反應條件的容器或裝置。
在本發(fā)明方法的第一步驟(a)中，在高壓釜中由起始原料和水生產例如呈懸浮體形式的混合物。
合適的原料是作為含鈣組分的氫氧化鈣和作為含磷組分的磷酸。任選還可向反應中加入添加劑，例如氯化鈣、硝酸鈣(四水合物)、磷酸二氫銨或磷酸氫二銨。氫氧化鈣和磷酸特合適，后者優(yōu)選以85重量％的濃度使用。在本發(fā)明方法中，水應理解為特別指完全去離子的水，然而水任選還可具有高殘余離子含量，例如高氫氧根離子和/或質子含量。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，將完全去離子的水加入高壓釜中，并將氫氧化鈣在室溫和攪拌下加入高壓釜中。將如此得到的懸浮體溫熱至40-50℃，并使磷酸—其任選用完全去離子的水稀釋—在攪拌下在合適的時間內流入高壓釜中。
在本發(fā)明方法的第二步驟(b)中—其也可認為是水熱處理，在高壓釜內部產生至少100℃的溫度和＞1巴的壓力，并且將這些條件保持至少1小時，優(yōu)選5-16小時。優(yōu)選第二工藝步驟在1.5-6巴的壓力下進行，特別優(yōu)選在2-5巴的壓力下進行。優(yōu)選的溫度范圍是105-150℃，特別優(yōu)選110-130℃。合適的話，也可使用溫度梯度，其中溫度變化還導致壓力變化。在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實施方案中，在攪拌下將第二工藝步驟的條件保持10-14小時。合適的話，第二工藝步驟還可在少于1小時內進行。
通過第二工藝步驟，得到包含棒狀羥基磷灰石晶體且優(yōu)選呈均相的分散體。這些分散體的固含量為5-70重量％、優(yōu)選10-40重量％、特別優(yōu)選15-30重量％的羥基磷灰石晶體；合適的話，固含量還可＜5重量％。以此方式制備的羥基磷灰石晶體(幾乎總是)具有棒狀形狀，(各個)晶體的長寬比≥5，但僅在異常情況下＞20。優(yōu)選長寬比為8-15，特別優(yōu)選為9-12。尤其可制備長度為0.1-0.2μm且寬度為0.01-0.02μm的棒狀羥基磷灰石晶體，其中每種情況下都基于各個晶體。在其它優(yōu)選的實施方案中，晶體的厚度(即第三維)對應于它們的寬度。因此，顯而易見的是，在“最不利的”情況下，通過本發(fā)明方法制備的晶體的長度-寬度(或厚度)比只為5。該情形在晶體長度為0.1μm且晶體寬度或厚度為0.02μm的情況下發(fā)生。然而，長寬比例如也可最高為20(長0.2μm，寬0.01μm)。各個晶體的長寬比可通過第二工藝步驟中的壓力、溫度和反應時間參數來控制。
棒狀羥基磷灰石還可從分散體中分離出來。分散劑可通過簡單蒸發(fā)除去，合適的話借助真空來除去。此外，還可將分散體進行冷凍干燥以分離磷灰石晶體。優(yōu)選的是，利用本發(fā)明方法制備的棒狀羥基磷灰石晶體通過噴霧干燥而從分散體中分離，為此必需的裝置和進行噴霧干燥的方法對本領域熟練技術人員而言是公知的。分離的羥基磷灰石晶體可不成問題地再次分散于水中得到均相分散體。合適的話，還可用有機化合物如水溶性的低級醇和二醇、聚乙二醇、甘油和前述有機化合物相互之間和/或與水的混合物替代水而作為分散劑用于再分散中。
在第三工藝步驟(c)中，可將根據本發(fā)明制備的羥基磷灰石晶體中的氫氧根離子用氟離子(部分)替代。為此，將至少一種含氟化合物加入在第二工藝步驟中制備的分散體中。合適的含氟化合物是氟化鈉、氟化鈣、氟化鉀和氟化銨，優(yōu)選氟化鈉。將如此得到的混合物混合至少1小時，優(yōu)選10-14小時。優(yōu)選這在室溫下攪拌，合適的話，也可使用更高的溫度值和/或少于1小時的混合時間。第三工藝步驟大概基于離子交換機理。
基于額外的第三工藝步驟，可制備包含式Ca5(PO4)3(OH)xFy的棒狀磷灰石晶體的本發(fā)明分散體，其中x+y＝1。若x或y≠0，則全部晶體作為各個羥基磷灰石晶體與氟磷灰石晶體(即在該晶體中，氫氧根離子已經被氟離子完全替代)的混合物和/或以氟磷灰石與羥基磷灰石的混晶存在，其中基于全部晶體，(1-x)·100％的y為0時所存在的氫氧根離子被氟離子替代。
如果第三工藝步驟中使用不含作為陽離子的鈣離子或者不只含有鈣離子的含氟化合物或含氟化合物的混合物，則棒狀磷灰石晶體的鈣離子可部分被衍生自含氟化合物的陽離子替代。在下面的內容中，那些其中鈣離子被衍生自含氟化合物的陽離子部分替代的棒狀磷灰石晶體應該也包括在式Ca5(PO4)3(OH)xFy內。
作為氫氧根離子被氟離子替代的結果，以及合適的話，作為部分鈣離子被替代的結果，磷灰石晶體的形狀或尺寸和分散體中的固含量都未改變，即對于羥基磷灰石晶體(x＝1)關于此給出的詳細情況也適于式Ca5(PO4)3(OH)xFy的磷灰石晶體。還應當再次特別提及的是，通過本發(fā)明方法，可制備式Ca5(PO4)3(OH)xFy的棒狀磷灰石晶體，其中該晶體的長寬比≥5，優(yōu)選為8-15，特別優(yōu)選為9-12。此外，還優(yōu)選的是晶體的厚度對應于它們的寬度。
對于y，可設定0-1之間的任何所需值；這通過第三工藝步驟中含氟化合物的添加量、溫度值和混合過程的持續(xù)時間來控制。優(yōu)選制備這樣的棒狀磷灰石晶體，其中基于全部晶體，0.01-30％、特別優(yōu)選0.5-20％的y為0時所存在的氫氧根離子被氟離子替代。式Ca5(PO4)3(OH)xFy的棒狀磷灰石晶體以類似于對其中x＝1(羥基磷灰石晶體)的情形所描述的詳細情況那樣從分散體中分離。
在本發(fā)明的另一實施方案中，包含在分散體中的式Ca5(PO4)3(OH)xFy的棒狀磷灰石晶體可被一種或多種表面改性劑包圍。表面改性劑應理解為指物理粘附于晶體表面但不與之發(fā)生化學反應的物質。表面改性劑特別應理解為指分散劑；后者還例如以術語“乳化劑”、“保護膠體”、“潤濕劑”或“洗滌劑”為本領域熟練技術人員所公知。合適的表面改性劑例如如WO 01/01930中所述。此外，抗過敏和/或抗炎的活性化合物也可用作表面改性劑。在通過本領域熟練技術人員公知的方法制備本發(fā)明的棒狀磷灰石晶體的過程之后，將表面改性劑施用于棒狀磷灰石晶體的表面。
使用本發(fā)明方法制備的式Ca5(PO4)3(OH)xFy的磷灰石晶體適于以單獨形式和/或以分散體形式用作牙齒和/或骨頭的再礦化組分。磷灰石晶體既可以存在于清潔和護理制劑中，又可存在于治療牙齒和骨頭缺陷的制劑中。尤其可提及牙齒凝膠、牙膏(或牙霜)、漱口劑(或口腔沖洗劑)和口香糖。此外，本發(fā)明的磷灰石晶體還用作誘導或促進骨組織新生長和包被植入物的制劑的組分。
本發(fā)明額外還借助以下實施例來闡述。
實施例1將16.0kg完全去離子的水加入55升的(攪拌)高壓釜中。在用錨式攪拌器以90rpm速率攪拌下向其中加入5.925kg氫氧化鈣(Schfer熟石灰水合物(Weiβkalkhydrat)，Precal 54)，并將由此得到的懸浮體加熱至45℃。
在該溫度下在120分鐘內，將5.534kg用10.390kg完全去離子的水稀釋的85％濃度的磷酸流入上述懸浮體中。
然后將高壓釜密封，并將溫度升至100℃。在于100℃下攪拌20分鐘后，將溫度升至120℃，并建立2.3巴的壓力。
將混合物在這些條件下攪拌12小時，然后冷卻至室溫。
在冷卻后，測得如此得到的分散體的固含量為21.6％，Ca/P比為1.69。對該分散體取樣，然后通過在120℃和約10毫巴下干燥從其中除去分散劑。干燥的晶體在X-射線衍射圖中顯示純羥基磷灰石的衍射反射(Beugungsreflexe)。
所得羥基磷灰石由寬度和厚度為0.01-0.02μm且長度為0.1-0.2μm的橫截面為棱形的桿狀晶體構成。比表面積為49.4m2/g。
實施例2實施例2以與實施例1相似的方式進行。在將包含羥基磷灰石的分散體冷卻至室溫后，將0.168kg氟化鈉加入高壓釜中，并將分散體在室溫下再攪拌12小時。
然后將懸浮體從高壓釜中取出。干燥試樣的X-射線衍射圖表明，基于全部晶體約20mol％氫氧根離子被氟離子替代。與實施例1的晶體相比，該晶體的形狀和尺寸未改變。比表面積為49.4m2/g。
實施例3重復實施例2的程序，不同的是將反應內容物在100℃下加熱20分鐘后加熱至150℃，并將在該溫度下的反應時間減少為4小時。在這些條件下的壓力為4.5巴。在將包含羥基磷灰石的分散體冷卻至室溫后，加入0.067kg氟化鈉。
干燥試樣的X-射線衍射圖表明，基于全部晶體約8mol％氫氧根離子被氟離子替代。比表面積為46.8m2/g，Ca/P比為1.65，并且這些晶體的形狀和尺寸相對于實施例1中那些晶體。
對比例C1將16.0kg完全去離子的水加入55升的攪拌容器中，并在用錨式攪拌器以90rpm速率攪拌下向其中加入5.925kg氫氧化鈣(Schfer熟石灰水合物，Precal 54)，并將由此得到的懸浮體加熱至70℃。
在該溫度下在30分鐘內，將5.534kg用10.39kg完全去離子的水稀釋的85％濃度的磷酸流入上述懸浮體中，同時冷卻并將該溫度保持恒定。
將反應混合物在70℃下再攪拌2小時，然后冷卻至室溫。
在冷卻后，測得如此得到的分散體的固含量為21.3％。從分散體中分離出來的晶體的X-射線衍射圖顯示出羥基磷灰石的衍射反射。羥基磷灰石呈直徑為0.4-5μm的不規(guī)則球形。
權利要求
1.一種式Ca5(PO4)3(OH)xFy的棒狀磷灰石晶體，其中a)該晶體的長寬比至少≥5，并且b)x+y＝1，其中若x或y≠0，則全部晶體作為各個羥基磷灰石晶體與氟磷灰石晶體的混合物和/或作為混晶存在，使得基于全部晶體，(1-x)·100％的y為0時所存在的氫氧根離子被氟離子替代。
2.如權利要求1所述的棒狀磷灰石晶體，其中若y≠0，則鈣離子被其它陽離子，尤其是鈉離子、鉀離子和/或銨離子部分替代。
3.如權利要求1或2所述的棒狀磷灰石晶體，其中晶體的長寬比為5-20，優(yōu)選8-15，特別優(yōu)選9-12。
4.如權利要求1-3任一項所述的棒狀磷灰石晶體，其中基于全部晶體，0.01-30％、尤其是0.5-20％的y為0時所存在的氫氧根離子被氟離子替代。
5.如權利要求1-4任一項所述的棒狀磷灰石晶體，其中各個晶體的厚度大致對應于它們的寬度。
6.如權利要求1-5任一項所述的棒狀磷灰石晶體，其中晶體的寬度和厚度為0.01-0.02μm且晶體的長度為0.1-0.2μm。
7.一種包含權利要求1-6任一項所述的棒狀磷灰石晶體的分散體，其中磷灰石晶體的固含量為5-70重量％，優(yōu)選10-40重量％，特別優(yōu)選15-30重量％。
8.一種制備如權利要求7所述的分散體的方法，包括如下步驟a)在高壓釜中產生含有起始原料和水的混合物，b)在高壓釜內部產生至少100℃的溫度和＞1巴的壓力，并且將這些條件保持至少1小時，c)合適的話，在步驟b)之后，將至少一種含氟化合物加入以分散體存在于高壓釜中的混合物中，并與該分散體混合至少1小時。
9.如權利要求8所述的方法，其中所用起始原料為氫氧化鈣和磷酸。
10.如權利要求8或9所述的方法，其中所述含氟化合物是氟化鈉、氟化鈣、氟化鉀和/或氟化銨。
11.如權利要求8-10任一項所述的方法，其中在高壓釜內部產生的壓力為1.5-6巴，尤其為2-5巴。
12.一種制備權利要求1-6任一項所述的棒狀磷灰石晶體的方法，其中通過權利要求8-11任一項所述的方法制備分散體，并然后通過噴霧干燥將棒狀磷灰石晶體從分散體中分離。
13.權利要求1-6任一項所述的棒狀磷灰石晶體和/或權利要求7所述的分散體在以下制劑中作為牙齒和/或骨頭的再礦化組分的用途清潔和護理制劑，治療牙齒和骨頭缺陷的制劑，尤其是牙齒凝膠、牙膏、漱口劑和口香糖，以及誘導或促進骨組織新生長和包被植入物的制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ca
文檔編號A61K8/24GK1518522SQ02812453
公開日2004年8月4日 申請日期2002年6月20日 優(yōu)先權日2001年6月22日
發(fā)明者R·內倫貝格, H-J·施特策爾, V·科赫, ┨夭叨, R 內倫貝格 申請人:巴斯福股份公司