專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物。
背景技術(shù)：
藥物吸收促進(jìn)劑通常被添加到含有藥理活性物質(zhì)的藥物中以促進(jìn)藥理活性物質(zhì)的吸收(例如，參見Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，S.Muranishi，7卷，1-33頁，1990年等)。
然而，含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物具有副作用，即，損害小腸、大腸、直腸等的腸粘膜等(例如，參見E.S.Swenson，W.B.Milisen，W.Curatolo，Pharm.Res.，11卷(8期)，1132-1141頁，1994年等)。這些副作用是由藥物吸收促進(jìn)劑引起的。
為減少這種副作用的發(fā)生，藥物吸收促進(jìn)劑的量必須盡可能的低。然而，當(dāng)藥物吸收促進(jìn)劑的量減少時(shí)，其促進(jìn)藥理活性物質(zhì)吸收的作用也變?nèi)酢?br> 為試圖克服這種缺點(diǎn)，向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加精氨酸等氨基酸(參見Y.Kinouchi，N.Yata，Biol.Phar.Bull.，19卷(3期)，375-378頁，1996年)。
添加氨基酸在某種程度上可預(yù)防腸粘膜損害，然而其效果不令人滿意。因此，需要開發(fā)能進(jìn)一步抑制腸粘膜損害的藥物組合物。
已知多胺具有促進(jìn)嬰兒消化道成熟的作用(日本未審查專利申請(qǐng)1998-262607)，已知多胺通過抑制胃酸分泌而具有保護(hù)胃粘膜的作用(日本未審查專利申請(qǐng)1983-131914)。然而上述申請(qǐng)既未教導(dǎo)也未暗示多胺促進(jìn)分子量約為1000或更小的低分子量藥理活性物質(zhì)的吸收。進(jìn)一步地，時(shí)至今日也沒有報(bào)道關(guān)于使用多胺來促進(jìn)腸道中藥理活性物質(zhì)吸收的例子。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供基本上不引起腸粘膜損害的藥物組合物。
本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)通過向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加牛磺酸化合物或多胺可完成上述目的。也就是說，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)?；撬峄衔锟梢种苹蝾A(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑的副作用所引起的腸粘膜損害。本發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)多胺促進(jìn)吸收劑的藥物吸收促進(jìn)作用，因此藥物吸收促進(jìn)劑和多胺并用可減少所需的藥物吸收促進(jìn)劑的量，因此，由藥物吸收促進(jìn)劑的副作用所引起的腸粘膜損害可被抑制或預(yù)防。基于該發(fā)現(xiàn)而完成本發(fā)明。
1.本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含(1)藥理活性物質(zhì)，(2)藥物吸收促進(jìn)劑和(3)?；撬峄衔锘蚨喟贰?br> 2.本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和?；撬峄衔?。
3.本發(fā)明提供第二項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥理活性物質(zhì)是選自茶堿、西洛他唑(Cilostazol)、格帕沙星(Grepafloxacin)、卡替洛爾(Carteolol)、丙卡特羅(Procaterol)、瑞巴匹特(Rebamipide)、阿立哌唑(Aripiprazole)、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸(Diclofenac)、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶(Nifedipine)、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)(Vesnarinone)、那氟沙星(Nadifloxacin)、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉(Cefazolin)、丁丙諾啡(Buprenorphine)、普羅布考(Probucol)、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀鈉(Mevalotin)、樂松(Loxonin)、必洛斯(Blopress)、倍欣(Basen)、達(dá)克普隆(Takepron)、泛司博林(Pansporin)、Certa、馬尼地平二鹽酸鹽(Calslot)、絡(luò)活喜(Norvasc)、阿伐他丁(Lipitor)、多沙唑嗪甲磺酸鹽(Cardenalin)、萬艾可(Viagra)、可樂必妥(Cravit)、噻氯匹定(Panaldine)、法莫替丁(Gaster)、哈樂(Harnal)、尼卡地平(Perdipine)、施維舒(Selbex)、維生素K2(Glakay)、愛憶欣(Aricept)、辛伐他汀(Lipovas)、氯沙坦鉀(Nu-Lotan)、依拉普利馬來酸鹽(Renivace)、頭孢卡品(Flomox)、氟氧頭孢鈉(Flumarin)、頭孢克洛(Kefral)、甲哌噻庚酮(Zaditen)、療霉舒(Lamisil)、重組人紅細(xì)胞生成素(Epogin)、頭孢狄尼(Cefzon)、色甘酸鈉(Intal)和尼伐地爾(Nivadil)的至少一種。
4.本發(fā)明提供第2項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是選自膽汁酸堿金屬鹽和C6-20脂肪酸堿金屬鹽的至少一種。
5.本發(fā)明提供第2項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是選自膽汁酸堿金屬鹽和C6-13脂肪酸堿金屬鹽的至少一種。
6.本發(fā)明提供第4項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是選自牛磺膽酸堿金屬鹽和月桂酸堿金屬鹽的至少一種。
7.本發(fā)明提供第2項(xiàng)所述的藥物組合物，其中?；撬峄衔锸桥；撬?。
8.本發(fā)明提供一種與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的腸粘膜保護(hù)劑，該腸粘膜保護(hù)劑含有?；撬峄衔?。
9.本發(fā)明提供第8項(xiàng)所述的腸粘膜保護(hù)劑，其中?；撬峄衔锸桥；撬帷?br> 10.本發(fā)明提供一種用于抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加?；撬峄衔?。
11.本發(fā)明提供一種用于抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括將含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有牛磺酸化合物的腸粘膜保護(hù)劑一同給藥。
12.本發(fā)明提供一種用于抑制或預(yù)防由給用含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括對(duì)需要抑制或預(yù)防這樣的腸粘膜損害的患者給用?；撬峄衔?。
13.本發(fā)明提供牛磺酸化合物在制造與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的腸粘膜保護(hù)劑中的應(yīng)用。
14.本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和多胺。
15.本發(fā)明提供第14項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是增溶劑。
16.本發(fā)明提供第14項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥理活性物質(zhì)是選自茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉、丁丙諾啡、普羅布考、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀鈉、樂松、必洛斯、倍欣、達(dá)克普隆、泛司博林、Certa、馬尼地平二鹽酸鹽、絡(luò)活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸鹽、萬艾可、可樂必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈樂、尼卡地平、施維舒、維生素K2、愛憶欣、辛伐他汀、氯沙坦鉀、依拉普利馬來酸鹽、頭孢卡品、氟氧頭孢鈉、頭孢克洛、甲哌噻庚酮、療霉舒、重組人紅細(xì)胞生成素、頭孢狄尼、色甘酸鈉和尼伐地爾的至少一種。
17.本發(fā)明提供第14項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是膽汁酸堿金屬鹽。
18，本發(fā)明提供第17項(xiàng)所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是選自?；悄懰釅A金屬鹽和牛磺脫氧膽酸堿金屬鹽的至少一種。
19.本發(fā)明提供第14項(xiàng)所述的藥物組合物，其中多胺是精胺。
20.本發(fā)明提供一種與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收增強(qiáng)劑，該藥物吸收增強(qiáng)劑含有多胺。
21.本發(fā)明提供第20項(xiàng)所述的藥物增強(qiáng)劑，其中藥物吸收促進(jìn)劑是增溶劑。
22.本發(fā)明提供第20或21項(xiàng)所述的藥物吸收增強(qiáng)劑，其中所述的多胺是精胺。
23.本發(fā)明提供一種與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的腸粘膜保護(hù)劑，該腸粘膜保護(hù)劑含有多胺。
24.本發(fā)明提供第23項(xiàng)所述的腸粘膜保護(hù)劑，其中藥物吸收促進(jìn)劑是增溶劑。
25.本發(fā)明提供第23或24項(xiàng)所述的腸粘膜保護(hù)劑，其中多胺是精胺。
26.本發(fā)明提供一種用于改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法，該方法包括向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺。
27.本發(fā)明提供一種用于抑制或預(yù)防腸粘膜損害的方法，該方法包括向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺。
28.本發(fā)明提供一種用于改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法，該方法包括將含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑并用。
29.本發(fā)明提供一種用于抑制或預(yù)防腸粘膜損害的方法，該方法包括將含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑并用。
30.本發(fā)明提供一種用于抑制或預(yù)防由給用含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括對(duì)需要抑制或預(yù)防這樣的腸粘膜損害的患者給用多胺以減少藥物吸收促進(jìn)劑的劑量。
31.本發(fā)明提供多胺在制造與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。
32.本發(fā)明提供一種含有難溶性藥理活性物質(zhì)和多胺但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物。
33.本發(fā)明提供第32項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的藥物吸收促進(jìn)劑是增溶劑。
34.本發(fā)明提供第32項(xiàng)所述的藥物組合物，其中難溶性藥理活性物質(zhì)是選自西洛他唑、瑞巴匹特、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶的至少一種。
35.本發(fā)明提供第32項(xiàng)所述的藥物組合物，其中多胺是精胺。
36.本發(fā)明提供一種與含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收改善劑，該藥物吸收改善劑含有多胺。
37.本發(fā)明提供一種通過向含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺而改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法。
38.本發(fā)明提供一種通過對(duì)需要給用難溶性藥理活性物質(zhì)的患者給用多胺而改善難溶性藥理活性物質(zhì)吸收的方法。
39.本發(fā)明提供多胺在制造與含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收改善劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物組合物包含(1)藥理活性物質(zhì)、(2)藥物吸收促進(jìn)劑和(3)牛磺酸化合物或多胺。在本說明書中，藥物吸收促進(jìn)劑是促進(jìn)藥理活性物質(zhì)吸收的化合物。
含有?；撬峄衔锏乃幬锝M合物含有?；撬峄衔锏乃幬锝M合物描述如下。
本發(fā)明的藥物組合物含有藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和?；撬峄衔铩?br> 藥理活性物質(zhì)只要可以通過腸粘膜吸收，其不受限制，可以廣泛使用已知的藥理活性物質(zhì)?？捎玫乃幚砘钚晕镔|(zhì)的實(shí)例包括通常用于各類藥物制劑諸如呼吸系統(tǒng)藥物、胃腸藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、周圍神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗生素、化療藥物、抗腫瘤劑、血小板凝聚抑制劑、抗過敏藥、維生素制劑、診斷制劑等中的藥理活性物質(zhì)。
這些藥理活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉、丁丙諾啡、普羅布考、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀鈉、樂松、必洛斯、倍欣、達(dá)克普隆、泛司博林、Certa、馬尼地平二鹽酸鹽、絡(luò)活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸鹽、萬艾可、可樂必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈樂、尼卡地平、施維舒、維生素K2、愛憶欣、辛伐他汀、氯沙坦鉀、依拉普利馬來酸鹽、頭孢卡品、氟氧頭孢鈉、頭孢克洛、甲哌噻庚酮、療霉舒、重組人紅細(xì)胞生成素、頭孢狄尼、色甘酸鈉和尼伐地爾等。
其中，優(yōu)選的藥理活性物質(zhì)包括例如茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉、丁丙諾啡、普羅布考、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸等。
尤其優(yōu)選的藥理活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅等。
這些藥理活性物質(zhì)可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
只要藥物吸收促進(jìn)劑促進(jìn)藥理活性物質(zhì)的吸收，對(duì)它們沒有限制，可以廣泛使用已知的藥物吸收促進(jìn)劑。這些藥物吸收促進(jìn)劑的實(shí)例包括，膽汁酸鹽、中鏈脂肪酸鹽、長鏈脂肪酸鹽、表面活性劑、環(huán)糊精、烷基糖類、螯合劑、氨基甲酸烷基酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯等。
膽汁酸鹽的實(shí)例包括膽汁酸諸如膽酸、甘膽酸、牛磺膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸等的堿金屬鹽。膽汁酸鹽的實(shí)例包括膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c等。
中鏈脂肪酸鹽的實(shí)例包括含6-13個(gè)碳原子的脂肪酸的鹽(尤其是堿金屬鹽)，尤其是己酸、辛酸、月桂酸、十二烷基硫酸的堿金屬鹽等(鈉鹽、鉀鹽等)。
長鏈脂肪酸鹽的實(shí)例包括含14-20個(gè)碳原子的脂肪酸的鹽(尤其是堿金屬鹽)，尤其是肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸的堿金屬鹽等(鈉鹽、鉀鹽等)。
表面活性劑的實(shí)例包括陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑等。非離子型表面活性劑的具體實(shí)例包括甘油單硬脂酰酯、甘油三癸酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油單十一碳烯酸酯、四甘油五硬脂酸酯等的中鏈脂肪酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚等。
環(huán)糊精的實(shí)例包括二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精等。
烷基糖類的實(shí)例包括羧基熒光黃、月桂基麥芽糖苷等。
螯合劑的實(shí)例包括EDTA等的多氨基羧酸；檸檬酸等的羥基羧酸；二甲基乙二肟等的肟等。
氨基甲酸烷基酯的實(shí)例包括氨基甲酸的C1-C4烷基酯，尤其是氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸丁酯等。
失水山梨糖醇脂肪酸酯的實(shí)例包括失水山梨糖醇單月桂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯等。
優(yōu)選的藥物吸收促進(jìn)劑包括膽汁酸鹽、中鏈脂肪酸鹽、長鏈脂肪酸鹽等。
更優(yōu)選的藥物吸收促進(jìn)劑包括膽汁酸鹽、中鏈脂肪酸鹽等。
這些藥物吸收促進(jìn)劑可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
在本發(fā)明中，有必要向上述含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的組合物中添加牛磺酸化合物。牛磺酸化合物具有保護(hù)腸粘膜的作用。
在本發(fā)明中，?；撬峄衔锍ǔ；撬嶂?，還包括N-酰化?；撬?例如N-C2-24酰化?；撬岬?、N-烷基化?；撬?例如N-C2-24烷基化牛磺酸等)、?；撬猁}(例如鈉、鉀等的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽等)等。
優(yōu)選的牛磺酸化合物包括?；撬岬取?br> 這些?；撬峄衔锟梢詥为?dú)使用或兩種或多種并用。
未限制?；撬峄衔锏牧?，然而考慮到保護(hù)腸粘膜的作用、經(jīng)濟(jì)等因素，以1重量份藥物吸收促進(jìn)劑為基準(zhǔn)，?；撬峄衔锏牧客ǔ?.001-100重量份、優(yōu)選為0.05-100重量份、更優(yōu)選為0.05-50重量份、尤其優(yōu)選0.1-10重量份。
未限制組合物中藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的含量，它們可以是通常的含量。
未限制藥物吸收促進(jìn)劑的量，然而考慮到促進(jìn)藥物吸收的作用，以1重量份藥理活性物質(zhì)為基準(zhǔn)，推薦藥物吸收促進(jìn)劑的量通常為0.01-1000重量份、優(yōu)選0.05-100重量份、更優(yōu)選0.1-50重量份、最優(yōu)選0.1-10重量份。
通常通過將上述的藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和?；撬峄衔锱c各種載體諸如賦形劑、粘合劑、崩解劑等混合而將本發(fā)明的藥物組合物制成藥物制劑。
可廣泛使用已知的賦形劑，包括例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各種糖類；馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉等的各種淀粉；結(jié)晶纖維素等的各種纖維素；無水磷酸氫鈣、碳酸鈣等的各種無機(jī)鹽等。
可使用各種已知的粘合劑，包括結(jié)晶纖維素、茁霉多糖、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可廣泛使用已知的崩解劑，包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、海藻酸鈉等。
未限制本發(fā)明的藥物組合物的劑型，例如其可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑及各種其它劑型。?；撬峄衔锞哂幸种苹蝾A(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的作用，因此優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑是可在腸道諸如小腸、大腸、直腸等處崩解的藥物制劑形式。
推薦?；撬峄衔锏膭┝客ǔＪ敲刻烀壳Э梭w重為0.2-1000mg、優(yōu)選0.2-100mg、更優(yōu)選2-50mg。
本發(fā)明提供用于抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加?；撬峄衔?。
含有?；撬峄衔锏哪c粘膜保護(hù)劑如上所述，?；撬峄衔锉Ｗo(hù)腸粘膜。因此本發(fā)明提供含有?；撬峄衔锏哪c粘膜保護(hù)劑。
在本發(fā)明中，?；撬峄衔锍ǔ；撬嶂膺€包括N-?；；撬?例如N-C2-24?；；撬岬?、N-烷基化牛磺酸(例如N-C2-24烷基化?；撬岬?、?；撬猁}(例如鈉、鉀等的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽等)等。
未限制腸粘膜保護(hù)劑中?；撬峄衔锏暮?，可在寬范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇。
這些?；撬峄衔锟蓡为?dú)使用或兩種或多種并用。
未限制藥物制劑中?；撬峄衔锏牧?，可在寬范圍內(nèi)進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇。例如，推薦藥物制劑中?；撬峄衔锏牧客ǔ?.01-80wt％、優(yōu)選0.1-50wt％、更優(yōu)選1-20wt％。
腸粘膜保護(hù)劑可含有上述的藥物吸收促進(jìn)劑和牛磺酸化合物。當(dāng)腸粘膜保護(hù)劑中藥物吸收促進(jìn)劑的含量增加時(shí)，與腸粘膜保護(hù)劑并用的含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中藥物吸收促進(jìn)劑的含量可相應(yīng)減少。
通常通過將?；撬峄衔锱c賦形劑、粘合劑、崩解劑等的載體一起混合而將本發(fā)明的腸粘膜保護(hù)劑制成藥物制劑。
作為賦形劑，可使用各種已知的的賦形劑，諸如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的糖類；馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉等的淀粉；結(jié)晶纖維素等的纖維素；無水磷酸氫鈣、碳酸鈣等的無機(jī)鹽等。
在本發(fā)明中可使用各種已知的粘合劑，例如結(jié)晶纖維素、茁霉多糖、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
在本發(fā)明中可使用各種已知的崩解劑，例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、海藻酸鈉等。
未限制本發(fā)明的腸粘膜保護(hù)劑的劑型，例如其可是片劑、膠囊劑、顆粒劑及各種其它劑型。因?yàn)榕；撬峄衔锞哂幸种苹蝾A(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的作用，因此優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑用作在小腸、大腸、直腸等處溶解的腸道崩解藥物制劑。
本發(fā)明的腸粘膜保護(hù)劑與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用。
當(dāng)腸粘膜保護(hù)劑與藥物組合物并用時(shí)，兩者可同時(shí)給用。也可先給用腸粘膜保護(hù)劑，間隔一段時(shí)間，然后給用藥物組合物，或先給用藥物組合物然后給用腸粘膜保護(hù)劑。
推薦每天每千克體重的?；撬峄衔锏膭┝客ǔ?.2-1000mg、優(yōu)選0.2-100mg，更優(yōu)選2-50mg。
本發(fā)明提供用于抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的方法，其中含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有牛磺酸化合物的腸粘膜保護(hù)劑并用。
本發(fā)明提供用于抑制或預(yù)防由給用含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括對(duì)需要抑制或預(yù)防這樣的腸粘膜損害的患者給用?；撬峄衔?。
本發(fā)明提供?；撬峄衔镌谥圃炫c含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的腸粘膜保護(hù)劑中的應(yīng)用。
含有多胺的藥物組合物A含有多胺的藥物組合物如下所述。
本發(fā)明的藥物組合物含有藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和多胺。多胺增強(qiáng)藥物吸收促進(jìn)劑的作用。
只要藥理活性物質(zhì)可通過腸粘膜吸收，則其不受限制，可使用各種已知的藥理活性物質(zhì)。這些藥理活性物質(zhì)的實(shí)例包括通常使用的藥理活性物質(zhì)諸如呼吸系統(tǒng)藥物、胃腸藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗生素、化療藥物、抗腫瘤劑、血小板凝聚抑制物、抗過敏劑、維生素制劑、診斷制劑等。
這些藥理活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉、丁丙諾啡、普羅布考、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀鈉、樂松、必洛斯、倍欣、達(dá)克普隆、泛司博林、Certa、馬尼地平二鹽酸鹽、絡(luò)活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸鹽、萬艾可、可樂必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈樂、尼卡地平、施維舒、維生素K2、愛憶欣、辛伐他汀、氯沙坦鉀、依拉普利馬來酸鹽、頭孢卡品、氟氧頭孢鈉、頭孢克洛、甲哌噻庚酮、療霉舒、重組人紅細(xì)胞生成素、頭孢狄尼、色甘酸鈉和尼伐地爾等。
例如優(yōu)選的藥理活性物質(zhì)包括茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉、丁丙諾啡、普羅布考、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸等。
尤其優(yōu)選的藥理活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅等。
這些藥理活性物質(zhì)可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
在藥物吸收促進(jìn)劑中，一些化合物起到促進(jìn)上述藥理活性物質(zhì)溶解的作用，因此可使用難溶性藥理活性物質(zhì)作為本發(fā)明的藥理活性物質(zhì)。在本說明書中，作為藥物吸收促進(jìn)劑并起到藥理活性物質(zhì)溶解促進(jìn)劑作用的化合物被稱為“增溶劑”。
本文中，難溶性藥理活性物質(zhì)是指在水中具有不大于10mg/ml的溶解度的藥理活性物質(zhì)。例如，藥物的溶解度符合日本藥典第13版中規(guī)定的“極難溶”和“幾乎不溶”類別的藥物相當(dāng)于難溶性藥理活性物質(zhì)。
在上述的藥理活性物質(zhì)中，西洛他唑、瑞巴匹特、阿立哌唑、環(huán)孢菌素和硝苯吡啶是難溶性藥理活性物質(zhì)。在這些難溶性藥理活性物質(zhì)中，瑞巴匹特、環(huán)孢菌素和硝苯吡啶是具有低吸收的藥理活性物質(zhì)。本文中，具有低吸收的藥理活性物質(zhì)是指吸收率小于40％的藥理活性物質(zhì)。例如，吸收率的確定及其測定方法的描述參見Walter E.，JanichS.，Roessler B.J.，Hilfinger J.H.，Amidon G.，1996年；J.Pharm.Sci.，85卷，1070-1076頁。
只要藥物吸收促進(jìn)劑是可增強(qiáng)上述藥理活性物質(zhì)吸收的化合物，不限制它們，可以使用各種已知的吸收促進(jìn)劑。具體地說，可以使用含有牛磺酸化合物的藥物組合物題目下所例舉的藥物吸收促進(jìn)劑。在這些藥物吸收促進(jìn)劑中，例如，具有輔助藥理活性物質(zhì)溶解的作用并能用作增溶劑的化合物是膽汁酸鹽、中鏈脂肪酸鹽、長鏈脂肪酸鹽、表面活性劑、環(huán)糊精等。
作為膽汁酸鹽，例如，膽酸、甘膽酸、?；悄懰?、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、?；敲撗跄懰岬鹊哪懼岬膲A金屬鹽可作為膽汁酸鹽的示例。膽汁酸鹽的具體實(shí)例包括膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c等。
中鏈脂肪酸鹽的實(shí)例包括含6-13個(gè)碳原子的脂肪酸的鹽(尤其是堿金屬鹽)，尤其是己酸、辛酸、月桂酸、月桂烷硫酸酯的堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)等。
長鏈脂肪酸鹽的實(shí)例包括含14-20個(gè)碳原子的脂肪酸的鹽(尤其是堿金屬鹽)，尤其是肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸的堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)等。
表面活性劑的實(shí)例包括陰離子表面活性劑、非離子型表面活性劑等。非離子型表面活性劑的具體實(shí)例包括甘油單硬脂酰酯、甘油三癸酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油單癸烯酸酯、四甘油五硬脂酸酯等的中鏈脂肪酸甘油酯、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯羊毛脂、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚等環(huán)糊精的實(shí)例包括二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精等。
例如優(yōu)選的藥物吸收促進(jìn)劑是膽汁酸鹽、中鏈脂肪酸鹽、脂肪酸鹽等。
例如更優(yōu)選的藥物吸收促進(jìn)劑是膽汁酸鹽、中鏈脂肪酸鹽等。
這些藥物吸收促進(jìn)劑可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
在本發(fā)明中，有必要向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑(增溶劑)的組合物中添加多胺。
未限制多胺，可廣泛使用已知的多胺。多胺的具體實(shí)例包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨基丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
更優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺等。
這些多胺可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
未限制多胺的量，然而考慮到增強(qiáng)吸收的作用、經(jīng)濟(jì)等因素，以1重量份的藥物吸收促進(jìn)劑為基準(zhǔn)，推薦多胺的量通常為0.001-5000wt％、優(yōu)選0.005-1000wt％、更優(yōu)選0.05-1000wt％、進(jìn)一步更優(yōu)選0.1-500wt％。
未限制本發(fā)明的藥物組合物中藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的含量，因此它們可以以常用量使用。然而，多胺具有促進(jìn)藥理活性物質(zhì)從腸道吸收的作用或具有增強(qiáng)藥物吸收促進(jìn)劑的藥理活性物質(zhì)吸收促進(jìn)作用的作用，因此可減小藥物吸收促進(jìn)劑的量。例如，使用有效量的藥理活性物質(zhì)，并且以藥理活性物質(zhì)為基準(zhǔn)，推薦使用的藥物吸收促進(jìn)劑的量為0.01-1000wt％、優(yōu)選0.05-500wt％、更優(yōu)選0.1-500wt％、尤其優(yōu)選0.1-100wt％。
通過將上述藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和多胺及各種載體諸如賦形劑、粘合劑、崩解劑等混合將本發(fā)明的藥物組合物制成藥物制劑。
可使用各種已知的賦形劑，包括乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各種糖類；馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉等的各種淀粉；結(jié)晶纖維素等的各種纖維素；無水磷酸氫鈣、碳酸鈣等的各種無機(jī)鹽等。
可使用各種已知的粘合劑，例如結(jié)晶纖維素、茁霉多糖、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各種已知的崩解劑，包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、海藻酸鈉等。
未限制本發(fā)明的藥物組合物的劑型，例如，其可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、液體制劑、栓劑及各種其它劑型。通常，本發(fā)明的藥物組合物為口服給藥。因?yàn)楸景l(fā)明的藥物組合物中含有的藥理活性物質(zhì)通過腸粘膜吸收，因此優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑是可在腸道諸如小腸、大腸、直腸等處崩解的藥物制劑形式。
每天每千克體重的多胺的劑量通常為0.0001-100mg，優(yōu)選0.005-20mg，更優(yōu)選0.05-20mg，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5-20mg。
本發(fā)明提供通過向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺而改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法。
本發(fā)明提供通過向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺而抑制或預(yù)防腸粘膜損害的方法。
多胺改善藥理活性物質(zhì)的吸收。因此，藥物組合物中藥物吸收促進(jìn)劑的量可以減小，因此，可抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害。
本發(fā)明提供用于抑制或預(yù)防由給用含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括對(duì)需要抑制或預(yù)防這樣的腸粘膜損害的患者給用多胺，以因此減少藥物吸收促進(jìn)劑的劑量。
含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑如上所述，多胺增強(qiáng)藥物吸收促進(jìn)劑的藥理活性物質(zhì)吸收促進(jìn)作用。因此，本發(fā)明提供含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑。
未限制多胺，可使用各種已知的多胺。多胺的具體實(shí)例包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨基丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨丙基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨丙基尸胺、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
更優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺等。
這些多胺可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
未限制多胺的使用量，可在寬范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇多胺。例如，推薦藥物制劑中多胺的量通常為0.01-80wt％，優(yōu)選0.1-50wt％，更優(yōu)選1-20wt％。
通常通過將多胺與各種載體諸如賦形劑、粘合劑、崩解劑等混合將本發(fā)明的藥物吸收增強(qiáng)劑制成藥物制劑。
本發(fā)明可使用各種已知的賦形劑，包括乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各種糖類；馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉等的各種淀粉、結(jié)晶纖維素等的各種纖維素；無水磷酸氫鈣、碳酸鈣等的各種無機(jī)鹽等。
可使用各種已知的粘合劑，包括結(jié)晶纖維素、茁霉多糖、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各種已知的崩解劑，包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、海藻酸鈉等。
未限制本發(fā)明的藥物吸收增強(qiáng)劑的劑型，例如，其可是片劑、膠囊劑、顆粒劑、液體制劑、栓劑以及各種其它劑型。通常，本發(fā)明的藥物組合物為口服給藥。因?yàn)槎喟房捎行в糜谝种苹蝾A(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害，優(yōu)選本發(fā)明的藥物吸收增強(qiáng)劑是可在腸道諸如小腸、大腸、直腸等處崩解的藥物制劑形式。
本發(fā)明的藥物吸收增強(qiáng)劑與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用。
當(dāng)藥物吸收增強(qiáng)劑與藥物組合物并用時(shí)，兩者可同時(shí)給藥。也可先給用藥物吸收增強(qiáng)劑，間隔一段時(shí)間，然后給用藥物組合物，或先給用藥物組合物，然后給用藥物吸收增強(qiáng)劑。
每天每千克體重的多胺的劑量通常為0.0001-100mg，優(yōu)選0.005-20mg，更優(yōu)選0.05-20mg，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5-20mg。
本發(fā)明提供多胺在制造與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。
含有多胺的腸粘膜保護(hù)劑如上所述，多胺增強(qiáng)藥物吸收促進(jìn)劑的藥理活性物質(zhì)吸收促進(jìn)作用。因此，可減少藥物吸收促進(jìn)劑的使用量。這使得其可抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑的副作用所引起的腸粘膜損害。因此，本發(fā)明提供含有多胺的腸粘膜保護(hù)劑。
未限制多胺種類，可使用各種已知的多胺。多胺的具體實(shí)例包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨基戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homospermidine、caldohexamine等。
更優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺等。
這些多胺可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
未限制多胺的使用量，可在寬范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇多胺。例如，藥物制劑中多胺的量通常為0.01-80wt％，優(yōu)選0.1-50wt％，更優(yōu)選1-20wt％。
通常通過將多胺與賦形劑、粘合劑、崩解劑等的各種載體混合將本發(fā)明的腸粘膜保護(hù)劑制成藥物制劑。
可使用各種已知的賦形劑，例如包括乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各種糖類；馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉等的各種淀粉；結(jié)晶纖維素等的各種纖維素；無水磷酸氫鈣、碳酸鈣等的各種無機(jī)鹽等。
可使用各種已知的粘合劑，例如結(jié)晶纖維素、茁霉多糖、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各種已知的崩解劑，包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、海藻酸鈉等。
未限制本發(fā)明的腸粘膜保護(hù)劑的劑型，例如其可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、液體制劑、栓劑及各種其它劑型。通常，本發(fā)明的藥物組合物為口服給藥。因?yàn)槎喟房捎行в糜谝种苹蝾A(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害，優(yōu)選本發(fā)明的腸粘膜保護(hù)劑是可在腸道諸如小腸、大腸、直腸等處崩解的藥物制劑形式。
本發(fā)明的腸粘膜保護(hù)劑與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用。
當(dāng)腸粘膜保護(hù)劑與藥物組合物并用時(shí)，兩者可同時(shí)給藥。也可先給用腸粘膜保護(hù)劑，間隔一段時(shí)間，然后給用藥物組合物，或先給用藥物組合物然后給用腸粘膜保護(hù)劑。
每天每千克體重的多胺的劑量通常為0.0001-100mg，優(yōu)選0.005-20mg，更優(yōu)選0.05-20mg，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5-20mg。
多胺改善藥理活性物質(zhì)的吸收。因此，可減小藥物組合物中藥物吸收促進(jìn)劑的量，因此，可抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害。
本發(fā)明提供用于抑制或預(yù)防由給用含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括對(duì)需要抑制或預(yù)防這樣的腸粘膜損害的患者給用多胺以減少藥物吸收促進(jìn)劑的劑量。
含有多胺的藥物組合物B含有多胺的藥物組合物如下所述。
多胺具有增強(qiáng)藥理活性物質(zhì)吸收的作用。因此，本發(fā)明提供含有難溶性藥理活性物質(zhì)和多胺、但不含藥物吸收促進(jìn)劑(增溶劑)的藥物組合物。
本文中，難溶性藥理活性物質(zhì)是指在水中具有不大于10mg/ml溶解度的藥理活性物質(zhì)。例如，藥物的溶解度符合日本藥典第13版中規(guī)定的“極難溶”和“幾乎不溶”類別的藥物相當(dāng)于是難溶性藥理活性物質(zhì)。
只要難溶性藥理活性物質(zhì)可從腸粘膜吸收，未限制它們，可使用各種已知的難溶性藥理活性物質(zhì)?？捎玫乃幚砘钚晕镔|(zhì)的實(shí)例包括通常用于呼吸系統(tǒng)藥物、胃腸藥物、循環(huán)系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、周圍神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抗生素、化療藥物、抗腫瘤劑、血小板凝聚抑制物、抗過敏劑、維生素制劑、診斷制劑等中的難溶性藥理活性物質(zhì)。
這些難溶性藥理活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括西洛他唑、瑞巴匹特、阿立哌唑、環(huán)孢菌素和硝苯吡啶。在這些難溶性藥理活性物質(zhì)中，瑞巴匹特、環(huán)孢菌素和硝苯吡啶是具有低吸收的藥理活性物質(zhì)。本文中，具有低吸收的藥理活性物質(zhì)是指吸收率小于40％的藥理活性物質(zhì)。例如，吸收率的確定及其測定方法參見Walter E.，Janich S.，Roessler B.J.，Hilfinger J.H.，Amidon G.，1996年，J.harm.Sci.，85卷，1070-1076頁。
這些難溶性藥理活性物質(zhì)可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
未限制多胺的類別，可在寬范圍內(nèi)使用已知的多胺。多胺的具體實(shí)例包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等。
更優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺等。
這些多胺可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
未限制多胺的量，然而考慮到增加吸收的作用、經(jīng)濟(jì)等因素，以1重量份的藥物吸收促進(jìn)劑為基準(zhǔn)，推薦多胺的量通常為0.01-10000wt％，優(yōu)選0.05-1000wt％，更優(yōu)選0.1-500wt％，最優(yōu)選1-100wt％。
未限制本發(fā)明的藥物組合物中藥理活性物質(zhì)的含量，因此可使用通常的量，例如，該量通常為0.01-80wt％，優(yōu)選0.1-50wt％，更優(yōu)選1-20wt％。
通常通過將上述的藥理活性物質(zhì)、多胺與各種載體如賦形劑、粘合劑、崩解劑等混合將本發(fā)明的藥物組合物制成藥物制劑。
可使用各種已知的賦形劑，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各種糖類；馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉等的各種淀粉；結(jié)晶纖維素等的各種纖維素；無水磷酸氫鈣、碳酸鈣等的各種無機(jī)鹽等。
可使用各種已知的粘合劑，例如結(jié)晶纖維素、茁霉多糖、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各種已知的崩解劑，包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、海藻酸鈉等。
未限制本發(fā)明的藥物組合物的劑型，例如其可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、液體制劑、栓劑以及各種其它劑型。通常，本發(fā)明的藥物組合物為口服給藥。因?yàn)楸景l(fā)明的藥物組合物中包含的藥理活性物質(zhì)從腸粘膜吸收，優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑是可以在腸道諸如小腸、大腸、直腸等處崩解的藥物制劑形式。
每天每千克體重的多胺的劑量通常為0.0001-100mg，優(yōu)選0.005-20mg，更優(yōu)選0.05-20mg，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5-20mg。
含有多胺的藥物吸收改善劑上述的多胺改善上述的藥理活性物質(zhì)的吸收。因此，本發(fā)明提供含有多胺的藥物吸收改善劑。
未限制多胺類別，可使用各種已知的多胺。多胺的具體實(shí)例包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、1，3-二氨基丙烷、caldine、homospermidine、氨丙基尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、caldopentamine、homocaldopentamine、caldohexamine等優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺、thermine、thermospermine、canavalmine、氨戊基norspermine、N，N′-二(氨丙基)尸胺、homocaldopentamine、caldopentamine等。
更優(yōu)選的多胺包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺等。
這些多胺可以單獨(dú)使用或兩種或多種并用。
未限制多胺的量，可以在寬范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)剡x擇多胺。例如，推薦藥物制劑中多胺的量通常為0.01-80wt％，優(yōu)選0.1-50wt％，更優(yōu)選1-20wt％。
通常通過將多胺與各種載體如賦形劑、粘合劑、崩解劑等混合將本發(fā)明的藥物吸收改善劑制成藥物制劑。
可使用各種已知的賦形劑，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等的各種糖類；馬鈴薯淀粉、麥淀粉、玉米淀粉等的各種淀粉；結(jié)晶纖維素等的各種纖維素；無水磷酸氫鈣、碳酸鈣等的各種無機(jī)鹽等。
可使用各種已知的粘合劑，包括結(jié)晶纖維素、茁霉多糖、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
可使用各種已知的崩解劑，包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、淀粉、海藻酸鈉等。
未限制本發(fā)明的藥物吸收改善劑的劑型，例如其可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、液體制劑、栓劑以及各種其它劑型。通常，本發(fā)明的藥物組合物為口服給藥。因?yàn)楸景l(fā)明的藥物組合物在腸道內(nèi)吸收，優(yōu)選含有多胺的藥物是可以在腸道諸如小腸、大腸、直腸等處崩解的藥物制劑形式。
本發(fā)明的藥物吸收改善劑與含有難溶性藥理活性物質(zhì)的藥物組合物并用。
本文中，難溶性藥理活性物質(zhì)與上述的難溶性藥理活性物質(zhì)相同。
當(dāng)藥物吸收改善劑與藥物組合物以結(jié)合方式使用時(shí)，兩者可同時(shí)給藥。也可先給用藥物吸收改善劑，間隔一段時(shí)間，然后給用藥物組合物，或先給用藥物組合物，然后給用藥物吸收改善劑。
每天每千克體重的多胺的劑量通常為0.0001-100mg，優(yōu)選0.005-20mg，更優(yōu)選0.05-20mg，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5-20mg。
本發(fā)明提供通過向含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺而改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法。
本發(fā)明提供通過對(duì)需要給用難溶性藥理活性物質(zhì)的患者給用多胺而改善難溶性藥理活性物質(zhì)吸收的方法。
本發(fā)明提供多胺在制造與含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收改善劑中的應(yīng)用。
發(fā)明效果本發(fā)明的含有?；撬峄衔锏乃幬锝M合物具有基本上不引起腸粘膜損害并同時(shí)保持藥物吸收促進(jìn)作用的優(yōu)良性能。
含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有?；撬峄衔锏哪c粘膜保護(hù)劑并用可抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害。
本發(fā)明的含有多胺的藥物組合物具有優(yōu)異的抑制腸粘膜損害能力，另外具有優(yōu)異的可顯著改善藥物吸收促進(jìn)作用的能力。
含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑并用可顯著增強(qiáng)藥物吸收促進(jìn)劑的作用。
含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑并用可減少藥物吸收促進(jìn)劑的量，因此可抑制或預(yù)防腸粘膜損害。
因?yàn)槎喟肪哂性鰪?qiáng)藥理活性物質(zhì)從腸道吸收的作用，故其可減少藥物吸收促進(jìn)劑的使用量，可抑制腸粘膜損害。
實(shí)現(xiàn)發(fā)明的最佳方式在下文，參考制劑例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明。然而，本發(fā)明范圍不限于下面的制劑例。
制劑例T-1將通過噴射磨粉碎的具有約2μm平均粒徑的西洛他唑散裝粉末(800g)、800g羥丙基甲基纖維素、224g D-甘露醇、60g十二烷基硫酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和60g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)混合。將該混合物通過添加900g純水進(jìn)行濕法造粒，干燥，過篩。向過篩顆粒中添加16g硬脂酸鎂(潤滑劑)并混合。然后混合物用直徑為6.5mm的沖進(jìn)行壓片，使得一個(gè)藥片的重量為98mg，制造每片中西洛他唑含量為40mg的藥片。
將得到的藥片放置于膠囊內(nèi)，使得每個(gè)膠囊容納5個(gè)藥片，制造每顆膠囊中西洛他唑的含量為200mg的復(fù)合型膠囊。
制劑例T-2使聚乙烯醇(3.3g)、10g甘露糖醇、2g十二烷基硫酸鈉和3g?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)溶解在106g水中，使通過噴射磨粉碎的平均粒徑為約3μm的西洛他唑散裝粉末在得到的溶液中分散和溶解，得到的溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到西洛他唑粉末制劑。
制劑例T-3(片劑)將瑞巴匹特(20g)、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、50g?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)和100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)混合，再加入0.5g硬脂酸鎂(TAIHEI化學(xué)有限公司產(chǎn)品)。得到的混合物用直徑為8.5mm的沖進(jìn)行壓片，生成每片重290.5mg的藥片。
制劑例T-4(片劑)將瑞巴匹特(20g)、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)和100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)混合，再加入0.5g硬脂酸鎂(TAIHEI化學(xué)有限公司產(chǎn)品)。得到的混合物用直徑為9.0mm的沖進(jìn)行壓片，制造每片重340.5g的藥片。
制劑例T-5(顆粒劑)將瑞巴匹特(20g)、20g月桂酸鈉(TOKYO KASET KOGYO有限公司產(chǎn)品)、50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)和100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasci公司產(chǎn)品)加料于捏合機(jī)(OKADASEIKO有限公司產(chǎn)品，商品名NSK-150)中混合，然后向其中加入200g水，得到捏合產(chǎn)物，該捏合產(chǎn)物用裝備有開口為0.8mm的圓頂狀沖模的擠壓造粒機(jī)(Fuji Paudal有限公司產(chǎn)品，商品名為Dome GranDG-L1)擠壓造粒。擠出物用球形造粒機(jī)(Fuji Paudal有限公司產(chǎn)品，商品名為Marumerizer QJ-400)制成球形，將由此得到的過篩小球干燥，制成顆粒劑。
實(shí)施例T-6(顆粒劑)在制劑例T-5得到的顆粒上噴涂含6％羥丙基甲基纖維素、2％聚乙二醇、1％滑石和1％二氧化鈦的涂布液，制成包衣顆粒劑。
制劑例T-7(溶液制劑)將20g瑞巴匹特、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、50g牛磺酸(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)、100g水和0.5ml 2N的氫氧化鈉溶液的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。
制劑例T-8(溶液制劑)將20g瑞巴匹特、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)、100g水和0.5ml 2N的氫氧化鈉溶液的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。
制劑例T-9(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH產(chǎn)品)、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和50g?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，將由此得到的溶液放置于模子中，制成栓劑。
制劑例T-10(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH產(chǎn)品)、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和50g?；撬?TOKYO KASET KOGYO有限公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例T-11(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和50g?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例T-12(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水、20g月桂酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和50g?；撬?TOKYOKASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱制直至均勻，將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例T-13(片劑)將?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)(50g)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)、100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)混合，再加入0.5g硬脂酸鎂(TAIHEI化學(xué)有限公司產(chǎn)品)。得到的混合物用直徑為8.5mm的沖進(jìn)行壓片，制造每片重250.5mg的藥片。
制劑例T-14(顆粒劑)將?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)(50g)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)和100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)加料于捏合機(jī)(OKADA SEIKO有限公司產(chǎn)品，商品名NSK-150)中混合，然后向其中加入200g水，得到捏合產(chǎn)物，該捏合產(chǎn)物用裝備有開口為0.8mm的圓頂狀沖模的擠壓造粒機(jī)(Fuji Paudal有限公司產(chǎn)品，商品名為Dome Gran DG-L1)擠壓造粒。擠出物用球形造粒機(jī)(Fuji Paudal有限公司產(chǎn)品，商品名為Marumerizer QJ-400)制成球形，由此得到的小球干燥，制成顆粒劑。
制劑例T-15(溶液制劑)將50g?；撬?TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、100g羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)、100g水和0.5ml 2N的氫氧化鈉溶液的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。
制劑例T-16(栓劑)將150g Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH產(chǎn)品)和50g?；撬?TOKYO KASET KOGYO有限公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例T-17(栓劑)將150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水和50g?；撬?TOKYOKASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例T-18(栓劑)將150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水和50g?；撬?TOKYOKASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
試驗(yàn)例T-1使用酚紅(PR)作為檢測吸收用模型化合物，制備以下9種溶液溶液TA(對(duì)照1)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR直到PR濃度為250μm，得到溶液TA。
溶液TB(對(duì)照2)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR和月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)，使得PR濃度為250μm，月桂酸鈉濃度為10mM，得到溶液TB。
溶液TC(比較例1)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和精氨酸，使得PR濃度為250μm，月桂酸鈉濃度為10mM，精氨酸濃度為10mM，得到溶液TC。
溶液TD(比較例2)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和亮氨酸，使得PR濃度為250μm，月桂酸鈉濃度為10mM，亮氨酸濃度為10mM，得到溶液TD。
溶液TE(比較例3)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和甘氨酸，使得PR濃度為250μm，月桂酸鈉濃度為10mM，甘氨酸濃度為10mM，得到溶液TE。
溶液TF(對(duì)照3)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR和?；悄懰徕c(藥物吸收促進(jìn)劑)，使得PR濃度為250μm，?；悄懰徕c濃度為20mM，得到溶液TF。
溶液TG(比較例4)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、?；悄懰徕c(藥物吸收促進(jìn)劑)和精氨酸，使得PR濃度為250μm，牛磺膽酸鈉濃度為20mM，精氨酸濃度為20mM，得到溶液TG。
溶液TH(實(shí)施例1)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和?；撬?，使得PR濃度為250μm，月桂酸鈉濃度為10mM，牛磺酸濃度為10mM，得到溶液TH。
溶液TI(實(shí)施例2)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、?；悄懰徕c(藥物吸收促進(jìn)劑)和?；撬?，使得PR濃度為250μm，牛磺膽酸鈉濃度為20mM，?；撬釢舛葹?0mM，得到溶液TI。
(1)使用月桂酸鈉作為藥物吸收促進(jìn)劑進(jìn)行的試驗(yàn)Wistar雄性大鼠(體重約250g)用作實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。在每個(gè)大鼠大腸的上部制作一個(gè)10cm的袢，然后在袢中給藥溶液TA～TE和TH。給藥1.5時(shí)后收集袢中殘留的溶液。
測定收集的溶液中PR殘余量，得到在每個(gè)大鼠的大腸中吸收的PR的吸收率(％)。
使用收集的溶液測定大鼠大腸損害標(biāo)示物的磷脂(PL)和乳酸脫氫酶(LDH)的量。
磷脂(PL)和乳酸脫氫酶(LDH)作為腸粘膜損害標(biāo)示物的事實(shí)例如參見E.S.Swenson，W.B.Milisen，W.Curatolo，Pharm.Res.，11卷(8期)，1132-1142頁，1994年U.Wemer，T.Kissel和M.Peers，Pharm.Res.，13卷(8期)，1219-1227頁，1996年；S.Masuda，H.Tokuda，Y.Takakura，M.Hashida，J.Control.Rel.，34卷，233-241頁，1995年等。表1表示測定結(jié)果。
表1

從表1可以清楚地得到以下結(jié)論含月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)的溶液TB(對(duì)照2)與不含月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)的溶液TA(對(duì)照1)相比具有改善的PR吸收率；然而，PL和LDH的釋放量顯著增加，大鼠大腸發(fā)生損害。
在含月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和氨基酸的溶液TC～TE(比較例1～3)中，PL的釋放量有某種程度地減??；然而LDH的釋放量未減小，因此大鼠大腸的損害未受到抑制。
在含月桂酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和?；撬岬娜芤篢H(實(shí)施例1)中，PL和LDH的釋放量顯著減小，而PR的吸收率沒有損失，因此大鼠大腸的損害被大大抑制。
(2)使用牛磺膽酸鈉作為藥物吸收促進(jìn)劑進(jìn)行的試驗(yàn)Wistar雄性大鼠(體重約250g)作為試驗(yàn)用動(dòng)物。在每個(gè)大鼠大腸的上部制作一個(gè)10cm的袢，然后在袢中給用前面制備的溶液(溶液TA、TF、TG或TI)1ml。給藥1.5小時(shí)后收集袢中殘留的溶液。
測定收集的溶液中PR的殘余量，獲得每個(gè)大鼠大腸中吸收的PR的吸收率(％)。
使用收集的溶液測定大鼠大腸損害標(biāo)示物的磷脂(PL)和乳酸脫氫酶(LDH)的量。
表2顯示實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
表2

表2顯示如下事實(shí)含?；悄懰徕c(藥物吸收促進(jìn)劑)的溶液TF(對(duì)照3)與不含牛黃膽酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)的溶液TA(對(duì)照1)相比改善了PR的吸收率；然而，PL和LDH的釋放量顯著增加，因此大鼠大腸被損害。
含牛磺膽酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和氨基酸(精氨酸)的溶液TG(比較例4)未減小PR的吸收率；然而，它未顯著抑制PL和LDH的釋放量，因此未抑制大鼠大腸的損害。
含牛磺膽酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和?；撬岬娜芤篢I(實(shí)施例2)顯著抑制PL和LDH的釋放量，而不減小PR的吸收率，因此防止大鼠大腸的損害。
試驗(yàn)例T-2使用瑞巴匹特(商品名Mucosta，Otsuka藥物有限公司產(chǎn)品)作為檢測吸收用模型化合物，制備以下三種溶液。
溶液TJ(對(duì)照4)將瑞巴匹特和羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E，Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)添加到tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中使得瑞巴匹特濃度為2.0mg/ml，羥丙基甲基纖維素的濃度為1wt％；然后向其中滴加2N-NaOH，使混合物變成溶液狀態(tài)，得到溶液TJ。
溶液TK(對(duì)照5)將瑞巴匹特、羥丙基甲基纖維素和月桂酸鈉(增溶劑)添加到tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中使得瑞巴匹特濃度為2.0mg/ml，羥丙基甲基纖維素的濃度為1wt％，月桂酸鈉的濃度為3.6mM；然后向其中滴加2N-NaOH，使混合物變成溶液狀態(tài)，得到溶液TK。
溶液TL(實(shí)施例3)將瑞巴匹特、羥丙基甲基纖維素、月桂酸鈉(增溶劑)和?；撬崽砑拥絫ris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中使得瑞巴匹特濃度為2.0mg/ml，羥丙基甲基纖維素的濃度為1wt％，月桂酸鈉的濃度為3.6mM，牛磺酸的濃度為20mM；然后向其中滴加2N-NaOH，使混合物變成溶液狀態(tài)，得到溶液TL。
SD雄性大鼠(體重約250g)用作試驗(yàn)動(dòng)物。在每個(gè)大鼠大腸的上部制作一個(gè)5cm的袢，然后在袢中給用前面制備的溶液(溶液TJ、TK或TL)2.5ml。給藥90分鐘后收集袢中殘留的溶液。
測定各收集的溶液中從每個(gè)大鼠大腸釋放的蛋白質(zhì)量(mg)。蛋白質(zhì)的釋放量作為大腸損害的評(píng)價(jià)值。
結(jié)果如下含月桂酸鈉(增溶劑)的溶液TK(對(duì)照5)與不含月桂酸鈉(增溶劑)的溶液TJ(對(duì)照4)相比，蛋白質(zhì)釋放量顯著增加，大鼠大腸被損害。
含月桂酸鈉(增溶劑)和?；撬岬娜芤篢L(實(shí)施例3)與只含月桂酸鈉(增溶劑)的溶液TK(對(duì)照5)相比，使蛋白質(zhì)溶出量的增加降低到約1/4?；旧喜灰鸫笫蟠竽c的損害。
制劑例P-1將通過噴射磨粉碎的平均粒徑約2μm的西洛他唑散裝粉末(800g)、800g羥丙基甲基纖維素、224gD-甘露醇、60g十二烷基硫酸鈉(藥物吸收促進(jìn)劑)和60g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)混合。該混合物通過添加900g的純水進(jìn)行濕法造粒，干燥，過篩。向過篩顆粒中添加16g硬脂酸鎂(潤滑劑)并混合。該混合物用直徑為6.5mm的沖進(jìn)行壓片，使每片重98mg，制造每片中西洛他唑含量為40mg的藥片。將得到的藥片放置于膠囊中使每粒膠囊中容納5個(gè)藥片，得到每個(gè)復(fù)合型膠囊中西洛他唑含量為200mg的復(fù)合型膠囊。
制劑例P-2將聚乙烯醇(3.3g)、甘露醇(10g)、十二烷基硫酸鈉(2g)和精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)溶解在106g水中，向得到的溶液中添加通過噴射磨粉碎的平均粒徑約3μm的西洛他唑散裝粉末使其分散并溶解，得到的溶液進(jìn)行噴霧干燥，得到西洛他唑粉末制劑。
制劑例P-3(片劑)將瑞巴匹特(20g)、10g牛磺膽酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、5g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)和100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)混合，再向其中添加0.5g硬脂酸鎂(TAIHEI化學(xué)有限公司產(chǎn)品)，由此得到的混合物用直徑為8.0mm的孔進(jìn)行壓片，制造每片重235.5mg的藥片。
制劑例P-4(片劑)將瑞巴匹特(20g)、10g牛磺膽酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)和100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)混合，再向其中添加0.5g硬脂酸鎂(TAIHEI化學(xué)有限公司產(chǎn)品)，由此得到的混合物用直徑為8.0mm的孔進(jìn)行壓片，制造每片重240.5mg的藥片。
制劑例P-5(顆粒劑)將瑞巴匹特(20g)、?；悄懰徕c(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)(10g)、精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)(10g)、玉米淀粉(NIHON SHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)(100g)和結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)(100g)加料于捏合機(jī)中并混合，再向其中添加200g水，得到捏合產(chǎn)物，該捏合產(chǎn)物用裝備有開口為0.8mm的圓頂狀沖模的擠壓造粒機(jī)(Fuji Paudal有限公司產(chǎn)品，商品名為Dome Gran DG-L1)擠壓造粒。擠出物用球形造粒機(jī)(Fuji Paudal有限公司產(chǎn)品，商品名為Marumerizer QJ-400)制成球形，由此得到的過篩小球干燥，制成顆粒劑。
制劑例P-6(顆粒劑)在制劑例P-5得到的顆粒上噴涂含6％羥丙基甲基纖維素、2％聚乙二醇、1％滑石和1％二氧化鈦的涂布液，制成包衣顆粒劑。
制劑例P-7(溶液制劑)將20g瑞巴匹特、10g牛磺膽酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)、100g水和0.5ml 2N的氫氧化鈉溶液的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。
制劑例P-8(溶液制劑)將20g瑞巴匹特、10g?；悄懰徕c(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)、10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)、100g水和0.5ml 2N的氫氧化鈉溶液的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。
制劑例P-9(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH產(chǎn)品)、10g?；悄懰徕c(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，將由此得到的溶液放置于模子中，制成栓劑。
制劑例P-10(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g Witepsol H-15(SASOL Germany GmbH產(chǎn)品)、10g?；悄懰徕c(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例P-11(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水、10g牛磺膽酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例P-12(栓劑)將20g瑞巴匹特、150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水、10g牛磺膽酸鈉(TOKYO KASEI KOGYO有限公司產(chǎn)品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例P-13(片劑)將精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)(5g)、100g玉米淀粉(NIHONSHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)、100g結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)混合，再加入0.5g硬脂酸鎂(TAIHEI化學(xué)有限公司產(chǎn)品)。得到的混合物用直徑為8.0mm的沖進(jìn)行壓片，制造每片重225.5mg的藥片。
制劑例P-14(顆粒劑)將精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)(10g)、玉米淀粉(NIHONSHOKUHIN KAKO有限公司產(chǎn)品)(100g)和結(jié)晶纖維素(Asahi Kasei公司產(chǎn)品)(100g)加料于捏合機(jī)(OKADA SEIKO有限公司產(chǎn)品，商品名NSK-150)中并混合，然后向其中加入200g水，得到捏合產(chǎn)物，該捏合產(chǎn)物用裝備有開口為0.8mm的圓頂狀沖模的擠壓造粒機(jī)(FujiPaudal有限公司產(chǎn)品，商品名為Dome Gran DG-L1)擠壓造粒。擠出物用球形造粒機(jī)(Fuji Paudal有限公司產(chǎn)品，商品名為MarumerizerQJ-400)制成球形，由此得到的小球干燥，制成顆粒劑。
制劑例P-15(溶液制劑)將10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)、100g水和0.5ml 2N的氫氧化鈉溶液的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。
制劑例P-16(栓劑)將150g Witepsol W-35(SASOL Germany GmbH產(chǎn)品)和10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例P-17(栓劑)
將150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇4000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水和10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
制劑例P-18(栓劑)將150g聚乙二醇1000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、200g聚乙二醇8000(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)、100g水和10g精胺(Sigma-Aldrich公司產(chǎn)品)的混合物在37℃加熱并混合直至均勻，得到溶液。將由此得到的溶液放置于模子中制成栓劑。
試驗(yàn)例P-1使用酚紅(PR)作為檢測吸收用模型化合物，制備以下7種溶液溶液PA(對(duì)照6)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR直到PR濃度為100μm，得到溶液PA。
溶液PB(對(duì)照7)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR和精胺(多胺)，使得PR濃度為100μm，精胺濃度為10mM，得到溶液PB。
溶液PC(比較例5)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、?；敲撗跄懰徕c(增溶劑)，使得PR濃度為100μm，?；敲撗跄懰徕c濃度為5mM，得到溶液PC。
溶液PD(比較例6)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、?；敲撗跄懰徕c(增溶劑)，使得PR濃度為100μm，?；敲撗跄懰徕c濃度為0.5mM，得到溶液PD。
溶液PE(實(shí)施例4)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、?；敲撗跄懰徕c(增溶劑)和精胺(多胺)，使得PR濃度為100μm，牛磺脫氧膽酸濃度為0.5mM，精胺濃度為10mM，得到溶液PE。
溶液PF(對(duì)照8)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR和月桂酸鈉(增溶劑)，使得PR濃度為100μm，月桂酸鈉濃度為2mM，得到溶液PF。
溶液PG(實(shí)施例5)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加PR、月桂酸鈉(增溶劑)和精胺(多胺)，使得PR濃度為100μm，月桂酸鈉濃度為2mM，精胺濃度為10mM，得到溶液PG。
(1)使用牛黃脫氧膽酸鈉作為增溶劑進(jìn)行的試驗(yàn)SD雄性大鼠(體重約250g)用作試驗(yàn)動(dòng)物。在每個(gè)大鼠大腸的上部制作一個(gè)5cm的袢，然后在袢中給用前面制備的溶液(溶液PA、PB、PC、PD或PE)2.5ml。給藥1.5小時(shí)后收集袢中殘留的溶液。測定各收集溶液中PR殘余量，得到每個(gè)大鼠大腸中吸收的PR的吸收率(％)。
測定各收集溶液中從每個(gè)大鼠大腸的釋放(溶出)的蛋白質(zhì)量(mg)。蛋白質(zhì)的釋放量作為大腸損害的標(biāo)示值。
表3顯示實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
表3

表3中的各個(gè)數(shù)字是指4～11只大鼠的平均值±S.E.。
從表3可以看出含精胺(多胺)的溶液PB(對(duì)照7)和不含精胺(多胺)的溶液PA(對(duì)照6)的PR吸收率沒有顯著差異，蛋白質(zhì)釋放量幾乎相同。因此，顯然精胺本身不影響藥理活性物質(zhì)的吸收也不影響大鼠大腸粘膜。
含低濃度牛磺脫氧膽酸鈉(增溶劑)的溶液PD(比較例6)與不含?；敲撗跄懰徕c(增溶劑)的溶液PA(對(duì)照6)和含精胺(多胺)的溶液PB(對(duì)照7)相比，具有更低的PR吸收率；然而，三者之間蛋白質(zhì)的釋放量沒有顯著差異。推測溶液PD減小PR吸收率的原因是PR被由?；敲撗跄懰徕c(增溶劑)形成的膠束吸收，因此PR沒有在腸道吸收。
含高濃度牛磺脫氧膽酸鈉(增溶劑)的溶液PC(比較例5)與含低濃度?；敲撗跄懰徕c(增溶劑)的溶液PD(比較例6)相比，改善了PR的吸收率；然而，其顯著增加蛋白質(zhì)的釋放量，大鼠大腸受到損害。
含低濃度?；敲撗跄懰徕c(增溶劑)和精胺(多胺)的溶液PE(實(shí)施例4)顯著改善PR的吸收率，對(duì)蛋白質(zhì)的釋放量幾乎沒有不利影響，因此它不損害大鼠的大腸。
(2)用月桂酸鈉作為增溶劑進(jìn)行的試驗(yàn)SD雄性大鼠(體重約250g)用作試驗(yàn)動(dòng)物。在每個(gè)大鼠大腸的上部制作一個(gè)5cm的袢，然后在袢中給用前面制備的溶液(溶液PA、PF或PG)2.5ml。給藥1.5小時(shí)后收集袢中殘留的溶液。
測定各收集溶液中PR殘余量，得到每個(gè)大鼠大腸中吸收的PR的吸收率(％)。
測定各收集溶液中從每個(gè)大鼠大腸的釋放(溶出)的蛋白質(zhì)量(mg)。蛋白質(zhì)的釋放量作為大腸損害的標(biāo)示值。
表4顯示實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
表4

表4中各個(gè)數(shù)字是指4～11只大鼠的平均值±S.E.。
從表4可以看出含月桂酸鈉(增溶劑)的溶液PF(對(duì)照8)與不含月桂酸鈉(增溶劑)的溶液PA(對(duì)照6)相比，改善了PR的吸收率；然而，它顯著增加蛋白質(zhì)的釋放量，大鼠大腸受到損害。
含精胺(多胺)和月桂酸鈉(增溶劑)的溶液PG(實(shí)施例5)與只含月桂酸鈉(增溶劑)的溶液PF(對(duì)照8)相比，改善了PR的吸收率，對(duì)蛋白質(zhì)的釋放量幾乎沒有不利影響，因此，它不損害大鼠大腸。
從表3和表4顯示的結(jié)果可清楚的看出，當(dāng)通過向藥物組合物中添加增溶劑和多胺而使用低濃度增溶劑時(shí)，與使用高濃度的損害腸粘膜的增溶劑的情況相比，可達(dá)到幾乎相同或更好的吸收增強(qiáng)作用，因此增加安全性。
試驗(yàn)例P-2使用瑞巴匹特(商品名Mucosta，Otsuka藥物有限公司產(chǎn)品)作為檢測吸收用模型化合物，制備下面四種溶液。
溶液PH(對(duì)照9)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加瑞巴匹特和羥丙基甲基纖維素(商品名TC-5E，Shin-Etsu化學(xué)有限公司產(chǎn)品)，使瑞巴匹特濃度為2.0mg/ml，羥丙基甲基纖維素濃度為1wt％，然后向其中滴加2N-NaOH使該混合物變成溶液狀態(tài)，得到溶液PH。
溶液PI(對(duì)照10)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加瑞巴匹特、羥丙基甲基纖維素和?；悄懰徕c(增溶劑)，使瑞巴匹特濃度為2.0mg/ml，羥丙基甲基纖維素濃度為1wt％，牛磺膽酸鈉濃度為5mM，然后向其中滴加2N-NaOH使該混合物變成溶液狀態(tài)，得到溶液PI。
溶液PJ(對(duì)照6)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加瑞巴匹特、羥丙基甲基纖維素、?；悄懰徕c(增溶劑)和精胺(多胺)，使瑞巴匹特濃度為2.0mg/ml，羥丙基甲基纖維素濃度為1wt％，牛磺膽酸鈉濃度為5mM，精胺濃度為10mM，然后向其中滴加2N-NaOH使該混合物變成溶液狀態(tài)，得到溶液PJ。
溶液PK(對(duì)照7)向tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中添加瑞巴匹特、羥丙基甲基纖維素和精胺(多胺)，使瑞巴匹特濃度為2.0mg/ml，羥丙基甲基纖維素濃度為1wt％，精胺濃度為10mM，然后向其中滴加2N-NaOH使該混合物變成溶液狀態(tài)，得到溶液PK。
SD雄性大鼠(體重約250g)用作試驗(yàn)動(dòng)物。在每個(gè)大鼠大腸的上部制作一個(gè)5cm的袢，然后在袢中給用前面制備的溶液(溶液PH、PI、PJ或PK)2.5ml。給藥5、15、30、45、60和90分鐘后收集大鼠頸靜脈血。給藥90分鐘后收集袢中殘余的溶液。
測定給藥開始90分鐘內(nèi)瑞巴匹特的總吸收量(ng.hr/ml)，在表5中以AUC1.5hr表示。測定給藥5-90分鐘后血液中瑞巴匹特的最大濃度(ng/ml)，在表5中以Cmax表示。測定大鼠大腸的磷脂釋放(溶出)量，如表5所示。
表5

表5中各個(gè)數(shù)字表示4只大鼠的平均值±S.E.。
從表5可以看出含低濃度?；悄懰徕c(增溶劑)的溶液PI(對(duì)照10)與不含牛磺膽酸鈉(增溶劑)的溶液PH(對(duì)照9)相比，降低了瑞巴匹特的吸收率；然而，它們?cè)诹字尼尫帕可蠋缀鯖]有差異。據(jù)推測瑞巴匹特吸收率減小的原因是瑞巴匹特被由?；悄懰徕c(增溶劑)形成的膠束所吸收，因此瑞巴匹特沒有在腸道吸收。
含低濃度?；悄懰徕c(增溶劑)和精胺(多胺)的溶液PJ(實(shí)施例6)顯著改善瑞巴匹特的吸收率，對(duì)磷脂的釋放量幾乎沒有不利影響，因此，它不損害大鼠的大腸。
含精胺(多胺)的溶液PK(實(shí)施例7)增加了瑞巴匹特的吸收。在上述試驗(yàn)例P-1中，當(dāng)精胺(多胺)與PR同時(shí)使用時(shí)，未觀察到PR吸收增強(qiáng)作用，因此，顯然精胺(多胺)特異地影響難溶性藥理活性物質(zhì)并具有吸收增強(qiáng)作用。
當(dāng)在實(shí)施例7的溶液PK中使用西洛他唑而不是瑞巴匹特時(shí)，得到與上述結(jié)果相似的結(jié)果。
進(jìn)一步地，當(dāng)在實(shí)施例7的溶液PK中使用精胺以外的多胺時(shí)，得到與上述結(jié)果相似的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該藥物組合物包含(1)藥理活性物質(zhì)，(2)藥物吸收促進(jìn)劑和(3)牛磺酸化合物或多胺。
2.一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和?；撬峄衔?。
3.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中藥理活性物質(zhì)是選自茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉、丁丙諾啡、普羅布考、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀鈉、樂松、必洛斯、倍欣、達(dá)克普隆、泛司博林、Certa、馬尼地平二鹽酸鹽、絡(luò)活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸鹽、萬艾可、可樂必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈樂、尼卡地平、施維舒、維生素K2、愛憶欣、辛伐他汀、氯沙坦鉀、依拉普利馬來酸鹽、頭孢卡品、氟氧頭孢鈉、頭孢克洛、甲哌噻庚酮、療霉舒、重組人紅細(xì)胞生成素、頭孢狄尼、色甘酸鈉和尼伐地爾的至少一種。
4.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是選自膽汁酸堿金屬鹽和C6-20脂肪酸堿金屬鹽的至少一種。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是選自選自?；悄懰釅A金屬鹽和月桂酸堿金屬鹽的至少一種。
6.權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中?；撬峄衔锸桥；撬?。
7.一種與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的腸粘膜保護(hù)劑，該腸粘膜保護(hù)劑含有?；撬峄衔铩?br> 8.權(quán)利要求7所述的腸粘膜保護(hù)劑，其中?；撬峄衔锸桥；撬?。
9.一種用于抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加?；撬峄衔铩?br> 10.一種用于抑制或預(yù)防由藥物吸收促進(jìn)劑所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括將含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有?；撬峄衔锏哪c粘膜保護(hù)劑一同給用。
11.一種用于抑制或預(yù)防由給用含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括對(duì)需要抑制或預(yù)防這樣的腸粘膜損害的患者給用?；撬峄衔?。
12.?；撬峄衔镌谥圃炫c含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的腸粘膜保護(hù)劑中的應(yīng)用。
13.一種藥物組合物，該藥物組合物含有藥理活性物質(zhì)、藥物吸收促進(jìn)劑和多胺。
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是增溶劑。
15.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中藥理活性物質(zhì)是選自茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑、5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸、環(huán)孢菌素、硝苯吡啶、酚紅、Tolvaptan、干擾素-α、干擾素-β、維司力農(nóng)、那氟沙星、Toborinone、pranidipine、頭孢唑啉、丁丙諾啡、普羅布考、γ-谷維素、1-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5-甲氧基-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮單甲磺酸鹽、4-(N-甲基-2-苯乙氨基)-1-(3，5-二甲基-4-丙酰氨基苯甲?；?哌啶鹽酸鹽一水合物、(±)-5-二甲氨基-1-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-苯并氮雜鹽酸鹽、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、普伐他汀鈉、樂松、必洛斯、倍欣、達(dá)克普隆、泛司博林、Certa、馬尼地平二鹽酸鹽、絡(luò)活喜、阿伐他丁、多沙唑嗪甲磺酸鹽、萬艾可、可樂必妥、噻氯匹定、法莫替丁、哈樂、尼卡地平、施維舒、維生素K2、愛憶欣、辛伐他汀、氯沙坦鉀、依拉普利馬來酸鹽、頭孢卡品、氟氧頭孢鈉、頭孢克洛、甲哌噻庚酮、療霉舒、重組人紅細(xì)胞生成素、頭孢狄尼、色甘酸鈉和尼伐地爾的至少一種。
16.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是膽汁酸堿金屬鹽。
17.權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中藥物吸收促進(jìn)劑是選自牛磺膽酸堿金屬鹽和?；敲撗跄懰釅A金屬鹽的至少一種。
18.權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中多胺是精胺。
19.一種與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收增強(qiáng)劑，該藥物吸收增強(qiáng)劑含有多胺。
20.權(quán)利要求19所述的藥物吸收增強(qiáng)劑，其中藥物吸收促進(jìn)劑是增溶劑。
21.權(quán)利要求19或20所述的藥物吸收增強(qiáng)劑，其中多胺是精胺。
22.一種與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的腸粘膜保護(hù)劑，該腸粘膜保護(hù)劑含有多胺。
23.權(quán)利要求22所述的腸粘膜保護(hù)劑，其中藥物吸收促進(jìn)劑是增溶劑。
24.權(quán)利要求22或23所述的腸粘膜保護(hù)劑，其中多胺是精胺。
25.一種用于改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法，該方法包括向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺。
26.一種用于抑制或預(yù)防腸粘膜損害的方法，該方法包括向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺。
27.一種用于改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法，該方法包括將含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑并用。
28.一種用于抑制或預(yù)防腸粘膜損害的方法，該方法包括將含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物與含有多胺的藥物吸收增強(qiáng)劑并用。
29.一種用于抑制或預(yù)防由給用含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物所引起的腸粘膜損害的方法，該方法包括對(duì)需要抑制或預(yù)防這樣的腸粘膜損害的患者給用多胺以減小藥物吸收促進(jìn)劑的劑量。
30.多胺在制造與含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收增強(qiáng)劑中的應(yīng)用。
31.一種含有難溶性藥理活性物質(zhì)和多胺、但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物。
32.權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中難溶性藥理活性物質(zhì)是選自西洛他唑、瑞巴匹特、環(huán)孢菌素和硝苯吡啶的至少一種。
33.權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中多胺是精胺。
34.一種與含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收改善劑，該藥物吸收改善劑含有多胺。
35.一種通過向含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺而改善藥理活性物質(zhì)吸收的方法。
36.一種通過對(duì)需要給用難溶性藥理活性物質(zhì)的患者給用多胺而改善難溶性藥理活性物質(zhì)吸收的方法。
37.多胺在制造與含有難溶性藥理活性物質(zhì)但不含藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物并用的藥物吸收改善劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物組合物，該藥物組合物包含(1)藥理活性物質(zhì)、(2)藥物吸收促進(jìn)劑和(3)牛磺酸化合物或多胺。?；撬峄衔锞哂幸种苹蝾A(yù)防腸粘膜損害的作用，因此向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加?；撬峄衔锟梢种苹蝾A(yù)防腸粘膜損害。多胺促進(jìn)藥理活性物質(zhì)的吸收性，因此向含有藥理活性物質(zhì)和藥物吸收促進(jìn)劑的藥物組合物中添加多胺可減小藥物吸收促進(jìn)劑的劑量，因此抑制或預(yù)防腸粘膜損害。
文檔編號(hào)A61K31/522GK1518461SQ02811869
公開日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月14日
發(fā)明者木村聰城郎, 檜垣和孝, 三宅正晃, 南孝則, 孝, 晃 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社, 大 制藥株式會(huì)社