專利名稱：一種甘油與果糖組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種屬藥物制備技術(shù)領(lǐng)域的藥物組合物注射劑，具體地說(shuō)是一種甘油 與果糖組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中，甘油與果糖注射劑主要適用于腦血管病、腦外傷、腦腫瘤、顱內(nèi)炎癥 及其他原因引起的急慢性顱內(nèi)壓增高，腦水腫等癥。顱壓高是神經(jīng)外科最常見(jiàn)的疾病，長(zhǎng)期 以來(lái)臨床上一直是使用甘露醇進(jìn)行治療，效果良好，但其有反跳現(xiàn)象、電解質(zhì)紊亂、腎功能 損害等許多副作用，自1961年美國(guó)Virno使用甘油降壓，因其有溶血副作用而未能廣泛推 廣。80年代以來(lái)對(duì)甘油的配伍制劑研究取得了重大的成功，在甘油中加入果糖可減少其溶 血副作用。臨床研究表明甘油果糖注射液治療顱內(nèi)壓增高的臨床癥狀均有不同程度的好 轉(zhuǎn)，且無(wú)反跳現(xiàn)象，注射后0. 6 士 0. 35小時(shí)后顱內(nèi)壓開(kāi)始下降，降壓高峰為2小時(shí)左右，可持 續(xù)約6小時(shí)。尿量增加不明顯，尿比重?zé)o變化，臨床化驗(yàn)電解質(zhì)不發(fā)生紊亂。臨床試驗(yàn)證明， 使用甘油果糖注射液對(duì)顱壓高病人進(jìn)行脫水降顱壓治療能取得較好的效果。中國(guó)專利文獻(xiàn) 公開(kāi)了 CN101327200A、CN101632681A等多篇發(fā)明專利申請(qǐng)公布說(shuō)明書；從這些文獻(xiàn)記錄的 案例看，針對(duì)腦顱疾病所引起的臨床表征，在使用了公開(kāi)文獻(xiàn)提供的處方劑量藥物后均有 有效的積極反應(yīng)，這說(shuō)明發(fā)明人的創(chuàng)作發(fā)明具有一定的實(shí)用性。然而，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)如何改進(jìn) 甘油與果糖組合物的組分及制備方法從而提高腦顱疾病患者的臨床治療效果仍是當(dāng)前有 待精益求精的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是要提供一種甘油與果糖組合物及其制備方法，以期解決藥物組合 物注射劑的精量組分及藥物的穩(wěn)定性問(wèn)題。為此，本發(fā)明解決所述問(wèn)題的技術(shù)方案是一種甘油與果糖組合物，其特征是，所 述制劑按1000瓶用量其重量份有甘油25kg果糖12. 5kg氯化鈉2. 25kg加注射用水至25萬(wàn)ml并且，一種甘油與果糖組合物的制備方法，其特征是，所述方法由步驟(1)稱取處方量的甘油、果糖、氯化鈉，置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌容器內(nèi)；(2)加注射用水， 攪拌使其溶解；(3)加入針用活性炭(0. 08% )，攪拌，保持微沸(100°C ) 15min，趁熱用鈦濾 棒脫炭過(guò)濾；(4)補(bǔ)加注射用水至全量，用0. lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3. 0-6. 0，用 Φ 0.22 μ m、Φ 0.45 μ m兩道微孔濾膜濾過(guò)，進(jìn)行中間體測(cè)定(含量及pH值)；(5)測(cè)定合格 后，灌裝，軋蓋；(6)高溫滅菌。相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的技術(shù)進(jìn)步脫穎于當(dāng)前制品本發(fā)明的制品可以達(dá)到有效的降低顱內(nèi)壓作用，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)反跳，同時(shí)尿量明顯低于應(yīng)用 甘露醇的患者。其制品的利尿作用明顯低于甘露醇注射液，可同時(shí)減輕腎臟負(fù)擔(dān)，還可提供 一定的能量，對(duì)長(zhǎng)期昏迷的患者尤為適用。其制品是一種安全可靠、無(wú)毒副作用、可長(zhǎng)期應(yīng) 用的降顱壓藥物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種甘油與果糖組合物，其特征是，所述制劑按1000瓶用量其重量份 有甘油25kg果糖12.5kg氯化鈉2.25kg加注射用水至 25萬(wàn)ml一種甘油與果糖組合物的制備方法，其特征是，所述方法包括步驟(1)稱取處方量的甘油、果糖、氯化鈉，置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌容器內(nèi)；(2)加注射用水，攪拌使其溶解；(3)加入針用活性炭(0. 08% )，攪拌，保持微沸(100°C ) 15min，趁熱用鈦濾棒脫炭 過(guò)濾；(4)補(bǔ)加注射用水至全量，用0. lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3. 0_6. 0，用 Φ 0. 22 μ m、Φ 0. 45 μ m兩道微孔濾膜濾過(guò)，進(jìn)行中間體測(cè)定(含量及pH值)；(5)測(cè)定合格后，灌裝，軋蓋；(6)高溫滅菌。具體地說(shuō)，本發(fā)明的處方依據(jù)是據(jù)臨床表現(xiàn)，顱內(nèi)壓增高使腦循環(huán)發(fā)生障礙，力口 重腦缺血和腦水腫，使腦疝形成的幾率增大而危及病人生命，需用脫水藥物來(lái)治療。幾十年 來(lái)，甘露醇一直是神經(jīng)外科使用的強(qiáng)有效的降顱壓的藥物，但它降壓持續(xù)時(shí)間短，有反跳現(xiàn) 象，大量輸入有可能造成腎損害，適于搶救急性顱內(nèi)壓增高者或腦疝者，但不宜長(zhǎng)期大劑量 使用。而對(duì)非急性顱內(nèi)壓增高的臨床患者需選用作用時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)反跳現(xiàn)象，對(duì)腎損害小的藥 物。據(jù)此，臨床研究表明本發(fā)明的甘油與果糖組合物注射液在治療顱內(nèi)壓增高的臨床癥狀 時(shí)均有不同程度的好轉(zhuǎn)，且無(wú)反跳現(xiàn)象，注射后0. 6士0. 35小時(shí)后顱內(nèi)壓開(kāi)始下降，降壓高 峰為2小時(shí)左右，可持續(xù)約6小時(shí)。尿量增加不明顯，尿比重?zé)o變化，臨床化驗(yàn)電解質(zhì)不發(fā) 生紊亂。為此，本發(fā)明進(jìn)行了制備工藝條件的優(yōu)選1，注射液的pH值根據(jù)上市產(chǎn)品甘油果糖注射液稱定的pH值范圍為3. 0 6. 0，因此本品的pH值也 定為3. 0 6. 0。通過(guò)影響因素、穩(wěn)定性考察，本品在該pH值范圍內(nèi)均穩(wěn)定。2，活性炭吸附試驗(yàn)為了保證產(chǎn)品質(zhì)量、脫色及除熱原，選擇0.02%和0.05% (g/ml)的針用活性炭吸 附，考察活性炭對(duì)本品主藥的吸附情況。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1針用活性炭對(duì)本品主藥吸附的試驗(yàn)結(jié)果
由試驗(yàn)結(jié)果可知，針用活性炭對(duì)甘油、果糖、氯化鈉基本不吸附，0.08%活性炭吸 附質(zhì)量易控制，因此在工藝操作中選擇0. 08%的活性炭用量。本發(fā)明還進(jìn)一步做了關(guān)于所涉及的組合物其穩(wěn)定性影響因素的考察1.加速試驗(yàn)取試制三批樣品按市售包裝，置恒溫箱中，在溫度40士5°C、相對(duì)濕度75% 士5% 條件下放置6個(gè)月，分別在第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，對(duì)樣品性狀、PH值、 澄明度、5_羥甲基糠醛、有關(guān)物質(zhì)和含量進(jìn)行考察。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2甘油果糖注射液加速試驗(yàn)結(jié)果 其結(jié)論是本發(fā)明的制劑按市售包裝，加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)與0天比較無(wú)明 顯變化且質(zhì)量穩(wěn)定，包裝合理。另外，本發(fā)明進(jìn)一步做了放大試驗(yàn)按處方量250倍投料，依制備工藝試制三批樣品，結(jié)果如下 再就是本發(fā)明進(jìn)一步做了臨床療效比較自2002年開(kāi)始應(yīng)用甘油果糖注射液治療急性腦血管病46例，現(xiàn)將有關(guān)結(jié)果報(bào)導(dǎo) 如下病例選擇2002年1月至6月在院住院病人共46例，其中腦梗死38例，腦出血8 例。治療組24例，對(duì)照組22例。均經(jīng)CT確診，年齡34 80歲，平均年齡65. 5歲。給藥方法治療組甘油果糖注射液250 500ml靜脈滴注，表1 與顱內(nèi)壓高有關(guān)的臨床體征觀察每日1 2次，連用7 10天。對(duì)照組20%甘露醇125 250ml靜脈滴注，每日 2 4次，連用7 10天。合并和禁忌用藥物治療原發(fā)病所需藥物常規(guī)使用，用藥期間禁用激素和其他利 尿性脫水藥物。用藥后臨床體征(頭痛、意識(shí)、血壓、嘔吐)及與原發(fā)性有關(guān)的指標(biāo)(偏癱、失語(yǔ)) 均有不同程度的改善(見(jiàn)表1、2)。治療組對(duì)血糖、腎功能(BUN、Cr)、電解質(zhì)(Na、K+、Cl_、 Ca++)、血紅蛋白、紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿膽元及血清膽紅素?zé)o影響，對(duì)照組可引起腎功 能不全、電解質(zhì)紊亂(見(jiàn)表3)。

表2 與原發(fā)病有關(guān)的觀察指標(biāo)表3 血電解質(zhì)、腎功能對(duì)比治療組(例)對(duì)照組(例) 從以上臨床治療結(jié)果可以看出，本發(fā)明涉及的甘油與果糖組合物制劑可以達(dá)到有 效的降低顱內(nèi)壓作用，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)反跳，同時(shí)尿量明顯低于應(yīng)用甘露醇的患者。這說(shuō)明 本發(fā)明的制劑其利尿作用明顯低于甘露醇注射液，可同時(shí)減輕腎臟負(fù)擔(dān)，還可提供一定的 能量，對(duì)長(zhǎng)期昏迷的患者尤為適用。本發(fā)明涉及的甘油與果糖組合物制劑是一種安全可靠、 無(wú)毒副作用、可長(zhǎng)期應(yīng)用的降顱壓藥物。
權(quán)利要求
一種甘油與果糖組合物，其特征是，所述制劑按1000瓶用量其重量份有甘油25kg果糖12.5kg氯化鈉 2.25kg加注射用水至25萬(wàn)ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甘油與果糖組合物制劑，其特征是，所述制劑按1000瓶用量 其重量份的甘油、果糖、氯化鈉的優(yōu)選調(diào)整比例分別是士7%、士7%、士 10%。
3.一種甘油與果糖組合物的制備方法，其特征是，所述方法由步驟(1)稱取處方量的甘油、果糖、氯化鈉，置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌容器內(nèi)；(2)加入注射用水， 攪拌使其溶解；(3)加入所加注射用水體積0.08% (g/mL)的針用活性炭，攪拌，保持微沸 (100°C)15min，趁熱用鈦濾棒脫炭過(guò)濾；(4)補(bǔ)加注射用水至所需量，用0. lmol/L的鹽酸溶 液調(diào)節(jié)PH值為3. 0-6. 0，用Φ0. 22μπκ Φ0. 45 μ m兩道微孔濾膜濾過(guò)，進(jìn)行中間體測(cè)定(含 量及PH值)；(5)測(cè)定合格后，灌裝，軋蓋；(6)高溫滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甘油與果糖組合物，其特征是，所述制劑按1000瓶用量其重量份有甘油25kg，果糖12.5kg，氯化鈉2.25kg，注射用水加至25萬(wàn)ml。其制備方法是(1)稱取處方量的甘油、果糖、氯化鈉，置于適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌容器內(nèi)；(2)加入注射用水，攪拌使其溶解；(3)加入0.08％的針用活性炭，攪拌，保持微沸(100℃)15min，趁熱用鈦濾棒脫炭過(guò)濾；(4)補(bǔ)加注射用水至所需量，用0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為3.0-6.0，用φ0.22μm、φ0.45μm兩道微孔濾膜濾過(guò)，進(jìn)行中間體測(cè)定(含量及pH值)；(5)測(cè)定合格后，灌裝，軋蓋；(6)高溫滅菌。本發(fā)明的制品可以達(dá)到有效的降低顱內(nèi)壓作用，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)反跳，同時(shí)尿量明顯低于應(yīng)用甘露醇的患者，可同時(shí)減輕腎臟負(fù)擔(dān)，還可提供一定的能量，對(duì)長(zhǎng)期昏迷的患者尤為適用。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101836997SQ20101017746
公開(kāi)日2010年9月22日 申請(qǐng)日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者劉護(hù)魚, 周小園, 於長(zhǎng)權(quán), 鄭方曄 申請(qǐng)人:西安萬(wàn)隆制藥有限責(zé)任公司