專利名稱：治療皮膚的增效組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于改善皮膚健康狀態(tài)的藥用增效組合物，該組合物包含與甲基磺酰甲烷(methylsulphonylmethane)共用的別嘌呤醇或羥基嘌呤醇(oxypurinol)。
復(fù)雜的機理作用于細胞水平而引起許多臨床實踐中常見的大面積的皮膚紊亂。因此，理想的治療方法應(yīng)當(dāng)是針對下述的方法與直接涉及傳遞皮膚疾病或損傷過程的各處勢力抗?fàn)?、提高對已?jīng)發(fā)生的損傷或損害的修復(fù)，并通過其提高對已經(jīng)成功消除原有疾病、紊亂或損傷復(fù)發(fā)的抵抗力來維持皮膚組織的完整性。這些目標(biāo)是目前上市的大量的皮膚藥所不能充分完成的。再則，許多這些藥劑在患者選擇或應(yīng)用上具有一定的限制。
本發(fā)明的目的是最大限度地減少這些限制。
本發(fā)明現(xiàn)提供一種包含與甲基磺酰甲烷共同使用的別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇的增效組合物。
已令人吃驚且出乎意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物通過保護皮膚對抗許多紊亂諸如非機械性損傷和退化性紊亂來改善皮膚的健康狀態(tài);對大量疾病(炎癥、內(nèi)分泌、代謝或外傷)產(chǎn)生非常有效的治療;此外，提高了皮膚的再生能力，例如在傷口愈合方面。繼而，本發(fā)明的組合物在提高對已感染的任何損害的修復(fù)和增加抗疾病復(fù)發(fā)的抵抗力的同時，具有與疾病過程抗?fàn)幍男路f性。
實驗室和臨床研究已證實甲基磺酰甲烷顯示一些非常意外的治療特性。這些特性大多與下列有關(guān)改善在皮膚上發(fā)生的退化和老化過程的嚴重性;提供對大范圍的各種皮科疾病(炎癥、代謝、內(nèi)分泌或外傷如傷口和潰瘍疾病)的治療;通過維持皮膚組織的生化特性而增加皮膚的抵抗力來保護皮膚，防止上述疾病和紊亂的復(fù)發(fā)。然而，更令人驚異地發(fā)現(xiàn)，這些優(yōu)點因添加別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇而被顯著提高且是以協(xié)同方式。協(xié)同作用意指組合物的活性大于各組分活性之和。此外，已觀察到本涪明組合物具有粘合皮膚的優(yōu)良特性，因而導(dǎo)致延長與具有提高治療釋放的處理區(qū)的接觸。體內(nèi)和體外試驗證明本發(fā)明組合物顯示以下作用1.清除由氧衍生的游離基，該游離基除了損害愈合和修復(fù)過程外，還是與組織損害和損傷有牽連的細胞毒劑。
2.細胞保護，它涉及維持生物組織的生化特性，因此增加其對有毒刺激的抵抗力。
3.生物合成和提供對提高修復(fù)和愈合有影響的甲基基團和硫。
雖不限制本發(fā)明的范圍，我們相信上述作用的一種或幾種對本發(fā)明組合物所產(chǎn)生的有益效果產(chǎn)生或多或少的影響。
根據(jù)本發(fā)明，在下面所包括的情況下施用在皮膚上可改善皮膚的健康狀態(tài)a.改善已經(jīng)發(fā)生的退化性變化的嚴重性;
b.對防止上述變化發(fā)展的保護作用;
c.通過維持皮膚的生化特性來增加皮膚對損傷的抵抗力，因此對防止環(huán)境刺激物、污染物和有毒物的不利影響提供保護作用;
d.除了增加對惡性轉(zhuǎn)化作用的敏感性外，提供有利的防曬作用，因此保護不受促進皮膚退化和過早衰老的太陽紫外光線的傷害;
e.加快炎癥、內(nèi)分泌和代謝紊亂的康復(fù)。
f.除增加皮膚移植的所取之量的愈合之外，加快傷口、潰瘍、裂紋和竇道的愈合。
皮膚健康狀態(tài)的改善還包括保護其活力、光滑、堅實和質(zhì)地。
有利的是，為了進一步增加該組合物在皮膚上的有效性，還包括血管舒張劑，如薄荷醇。再則，已注意到在本發(fā)明組合物中摻入維生素A和E可提高療效。
此外，本發(fā)明提供一種藥用組合物，它存在于用作改善皮膚健康狀態(tài)的生理學(xué)上可接受載體的緊密混合物中。
再一方面，本發(fā)明介紹了由藥用可接受載體與上述組合物充分混合而組成的局部施藥制劑。此載體不應(yīng)對生物組織有害或與該制劑中的任何組分產(chǎn)生配合禁忌。由于某些患者的皮膚比其它人更敏感，通常對那些人可以試用替代的載體。
適合的載體為本專業(yè)所熟知，公開于所有的標(biāo)準出版物中如BritishNationalFormulary和BritishPharmacopoeia。它們包括軟膏和霜劑基質(zhì)、洗劑、糊劑、膠凍、噴霧劑、氣霧劑和浴油。軟膏和霜劑可含有油脂性吸收膠體陶土、增稠劑如黃著膠或藻酸鈉和其它藥用可接受的輔助成分如在上述劑型中有用的濕潤劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。通常，霜劑對大多數(shù)使用者來說是最容易接受的，是優(yōu)選的。特別方便的霜劑基質(zhì)是一種可用的聚乙二醇單鯨蠟醚(Cetomacrogol)，如包含30%w/v聚乙二醇單鯨蠟醚乳化的軟膏(30%w/v聚乙二醇單鯨蠟醚乳化的蠟，20%w/v液體石蠟，50%w/v白軟石蠟)溶于加有例如0.1%w/v氯甲酚或0.08%w/v羥基苯甲酸丙酯，0.15%w/v羥基苯甲酸甲酯和1.5%w/v苯甲醇的新煮開過并冷卻的純化的水中。
本發(fā)明的局部施藥制劑含有至少0.5%w/w的每種組分，優(yōu)選1至30%w/w且最優(yōu)選1至10%w/w，例如5%甲基磺酰甲烷和1%別嘌呤醇或羥基嘌呤醇。如果包括薄荷醇，通常使用量為1至30%w/w且最優(yōu)選1至5%w/w。
此外，本發(fā)明組合物可用合適的載體來口服或非腸道給藥，特別是通過靜脈注射。
對于口服給藥，本發(fā)明的活性組分和任何附屬材料可以下述形式出現(xiàn)作為水或糖漿的飲劑、膠囊、香粉、藥團或片劑，作為水或油脂性的溶液或懸浮液或糖漿懸浮液，這些懸浮液可包含或可不包含懸浮劑，或作為水包油或油包水乳液。包括在口服途徑中的本發(fā)明組合物可溶在酒精飲品(烈性酒、葡萄酒或啤酒)中進行口服。這些飲品的非酒精形式也可作為載體用于本發(fā)明的口服飲用。此外，本發(fā)明可以加果汁、礦泉水(碳酸化或未碳酸化的)和所有形式的軟飲料中。該劑型中還可以包括需要或必須的調(diào)味劑、增甜劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。片劑可含有選擇性地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性劑或分散劑混合的粉狀或顆粒狀的本發(fā)明各組分和任何輔助料。
對于非腸道給藥，本發(fā)明的組分和任何輔助料可以存在于水或油脂性賦形劑的滅菌溶液或懸浮液中，它還可以含有防腐劑和使溶液或懸浮液與受體血液等滲的物質(zhì)。這些制劑可常規(guī)地置于單劑量或多劑量密封容器中。
對于口服或非腸道給藥，本發(fā)明的組分優(yōu)選以0.5至15%w/v更優(yōu)選的以1至5%w/v的濃度存在于溶液或懸浮液或乳液中，優(yōu)異的是單位多劑量形式。當(dāng)以單劑量形式存在時，每一劑量含500mg甲基磺酰甲烷和50mg別嘌呤醇或羥基嘌呤醇。此劑量可每日一次或分幾次服用，優(yōu)選間隔2至8小時，最優(yōu)選6小時一次。優(yōu)異的是，本發(fā)明組分以緩釋或持續(xù)釋放載體的形式給藥，這種類型的各種適用載體是本專業(yè)已知的。
本發(fā)明的組合物可由煙直接釋放進入肺中，在這方面，它們可以作為粉末或溶液加到煙葉或加到香煙、雪茄和煙斗的煙絲中。本發(fā)明還可以包括以溶液或粉末形式加到香煙的過濾嘴或香煙的小隔室中。這些小隔室還可以含有顆粒態(tài)的本發(fā)明組合物，該組合物與煙接觸便蒸發(fā)由此釋放其物質(zhì)被煙帶走。
對于局部治療，每日將該制劑施在皮膚和/或粘膜上1至3次。然后擴大至要處理的區(qū)域并輕擦幾分鐘。如果讓任何的皮膚損害有效用，建議傍晚用藥保留過夜。不必為再用藥而洗去前次用藥，若欲除之，只需單獨用溫水或加用肥皂便可。
本發(fā)明的其它好的特性和優(yōu)點將顯現(xiàn)于以下僅以說明方式給出的詳細實施例中。
實施例1制備治療皮膚的霜劑A.甲基磺酰甲烷5g別嘌呤醇1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100g
B.甲基磺酰甲烷5g羥基嘌呤醇1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100gC.甲基磺酰甲烷5g別嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100gD.甲基磺酰甲烷5g羥基嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100gE.甲基磺酰甲烷5g別嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g維生素A(視黃醇)100，000單位維生素E(a-乙酰生育酯)1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100gF.甲基磺酰甲烷5g羥基嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g
維生素A(視黃醇)100，000單位維生素E(a-乙酰生育酯)1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’B.P.加至100g制劑在25℃溫度下制備。將5克甲基磺酰甲烷與1克別嘌呤醇或羥基嘌呤醇在玻璃或不銹鋼容器中混合，然后加入94克聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’(或93克，如果用薄荷醇)且混合10分鐘。靜置30分鐘后，可將1克細研的薄荷醇單獨或與上述量的維生素A和/或E一同加入并混合10分鐘。然后將此產(chǎn)品置于深色密閉玻璃容器中并在26℃最佳溫度下貯藏，且最優(yōu)選無較高的溫度，遠離直射陽光。制備后至少24小時，該制劑才可使用，不應(yīng)長時間暴露于空氣中，也不應(yīng)直接暴曬于太陽下。
實施例2局部施用霜劑組合物的使用實施例1中描述的霜劑可一日施用幾次。傍晚用藥可以保留過夜并在次日早上用打或不打肥皂的溫水洗去。依據(jù)每種病例，治療可持續(xù)幾天或幾月。為保護不受陽光刺激，每天用藥可限定在暴露期間且優(yōu)選每日兩次。其中一次施用于暴露前以提供保護，另一次在就寢前使用并保留過夜以對任何紫外線造成的皮膚損害進行治療。另一方面，當(dāng)需要對較溫和的刺激物(例如，環(huán)境)進行保護時，該制劑可在暴露前每天一次施在皮膚所要保護的部分如臉和四肢。為治療而施用則取決于要治療疾病或紊亂的性質(zhì)，例如，皮炎5-10天(除非是由靜脈曲張引起則治療延長4周)、傷口愈合2-3周、曲張的靜脈潰瘍12-16周。上述病例中，每日用藥2至3次，最優(yōu)選間隔8小時一次。成功治療后的維持治療或為維持皮膚的健康狀態(tài)，需要每日一次用藥于皮膚的特定部位，持續(xù)數(shù)月、數(shù)年或甚至無限期。
實施例3詳細評價組合物A.在20只隨機分配的任一性別的體重180至260克的Sprague-Dawley鼠中，測定別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和甲基磺酰甲烷(MSM)在體內(nèi)保護生物組織的能力，這種能力用對由乙醇誘導(dǎo)的急性胃粘膜損傷的保護能力來表示。別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和MSM的溶液用雙蒸水制備(別嘌呤醇和羥基嘌呤醇粉末首先溶于幾滴0.1M NaOH)。在輕度乙醚麻醉下采用口胃滴注法將所有藥物用6FG管灌入胃中。將鼠禁食24小時然后灌胃1ml別嘌呤醇、羥基嘌呤醇、MSM(單獨或組合)或雙蒸水。一小時后，按上述方法灌入1ml40%乙醇或雙蒸水。兩小時后，用過量的乙醚殺死動物，收集胃酸分泌物，然后用0.1M NaOH滴定至pH7.0分析H+量并挑出其胃，測定乙醇誘導(dǎo)的急性胃粘膜損傷的程度(mm2表面積表示為各組的平均值±平均值標(biāo)準誤差，SEM)。得下列觀察結(jié)果試驗組%表現(xiàn)損傷的損傷區(qū)動物發(fā)生率 mm2(平均值±SEM)蒸餾水+蒸餾水0%0
蒸餾水+乙醇100%42.1±1.70.5%別嘌呤醇+乙醇80%35.2±1.21%別嘌呤醇+乙醇70%31.1±0.95%別嘌呤醇+乙醇60%24.3±0.710%別嘌呤醇+乙醇60%23.8±0.520%別嘌呤醇+乙醇60%22.9±0.60.5%羥基嘌呤醇+乙醇80%34.3±1.11%羥基嘌呤醇+乙醇70%30.1±1.35%羥基嘌呤醇+乙醇70%25.4±0.910%羥基嘌呤醇+乙醇60%24.8±0.620%羥基嘌呤醇+乙醇60%23.8±0.30.5%MSM+乙醇80%30.1±1.81%MSM+乙醇70%25.3±1.25%MSM+乙醇60%19.1±1.310%MSM+乙醇50%18.3±0.920%MSM±乙醇50%17.4±0.70.5%MSM+0.5%別嘌呤醇+乙醇50%14.1±1.61%MSM+1%別嘌呤醇+乙醇20%4.2±0.35%MSM+5%別嘌呤醇+乙醇0%010%MSM+10%別嘌呤醇+乙醇0%0
20%MSM+20%別嘌呤醇+乙醇0%00.5%MSM+0.5%羥基嘌呤醇+乙醇50%12.8±1.11%MSM+1%羥基嘌呤醇+乙醇25%3.9±0.95%MSM+5%羥基嘌呤醇+乙醇0%010%MSM+10%羥基嘌呤醇+乙醇0%020%MSM+20%羥基嘌呤醇+乙醇0%0MSM甲基磺酰甲烷乙醇是一種有毒物質(zhì)，它可對活組織產(chǎn)生直接且持續(xù)的損害。以高濃度施用該試劑到胃粘膜上，因氫離子往回擴散和凝固性壞死而破壞了它的屏障。乙醇誘導(dǎo)的急性胃粘膜損傷是由氧衍生的游離基傳遞的。這種損傷提供了在活體中研究組織損傷機理和可用對這些損傷進行保護的各種方法的好的實驗?zāi)Ｐ?。對乙醇誘導(dǎo)的急性胃粘膜損傷進行保護所依賴的劑量分別由別嘌呤醇、羥羥基嘌呤醇和MSM來提供。然而，別嘌呤醇或羥基嘌呤醇與MSM組合使用以協(xié)同方式提高保護作用。這種保護不對胃酸分泌產(chǎn)生任何影響，因此，反映出細胞的保護作用。
雖然別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和MSM各自都提供抗組織損傷的細胞保護活性，但MSM和羥基嘌呤醇或別嘌呤醇的組合物協(xié)同地提高活性的水平，相信這種作用的機理是清除了傳遞組織損傷的氧衍生的游離基。
B.接著研究別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和MSM對乙醚誘導(dǎo)的急性胃粘膜損傷的愈合速率的影響。將任一性別的20只體重240至290克Sprague-Dawley鼠隨機分組，禁食24小時然后在輕度乙醚麻醉下通過口胃滴注法用6FG喂食管將1ml40%乙醇或雙蒸水灌入胃中。1小時、24小時和48小時后，將1ml雙重蒸餾水或以雙蒸餾水制備的別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和MSM的溶液以類似方式灌入。在第二次和第三次滴注之后6小時分別用過量乙醚殺死各組中的十只動物，收集其胃酸分泌物并按上述方法分析H+的產(chǎn)量，將其胃挑出并測定以評價粘膜的完整性和確定損傷的有無。得下列觀察結(jié)果試驗組%動物顯示損傷(N=20)第二次給藥后第三次給藥后蒸餾水+蒸餾水0%0%乙醇+蒸餾水100%80%乙醇+0.5%別嘌呤醇90%80%乙醇+1%別嘌呤醇80%70%乙醇+5%別嘌呤醇60%60%乙醇+10%別嘌呤醇60%60%乙醇+20%別嘌呤醇60%60%
乙醇+0.5%羥基嘌呤醇90%80%乙醇+1%羥基嘌呤醇80%80%乙醇+5%羥基嘌呤醇60%60%乙醇+10%羥基嘌呤醇60%60%乙醇+20%羥基嘌呤醇60%60%乙醇+0.5%MSM80%60%乙醇+1%MSM60%50%乙醇+5%MSM50%50%乙醇+10%MSM50%50%乙醇+20%MSM50%50%乙醇+0.5%別嘌呤醇+0.5%MSM50%20%乙醇+1%別嘌呤醇+1%MSM20%10%乙醇+5%別嘌呤醇+5%MSM10%0%乙醇+10%別嘌呤醇+10%MSM0%0%乙醇+20%別嘌呤醇+20%MSM0%0%乙醇+0.5%羥基嘌呤醇+0.5%MSM60%30%乙醇+1%羥基嘌呤醇+1%MSM30%10%乙醇+5%羥基嘌呤醇+5%MSM10%0%乙醇+10%羥基嘌呤醇+10%MSM0%0%乙醇+20%羥基嘌呤醇+20%MSM0%0%
已采用醇誘導(dǎo)的急性胃粘膜損傷來研究別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和MSM在體內(nèi)對生物組織愈合速度的影響。這些藥劑的使用刺激醇誘導(dǎo)的損傷的愈合并相互作用來提供不影響胃酸分泌狀態(tài)的協(xié)同作用。因而，除了清除對組織有直接毒害作用而損害愈合的氧衍生的游離基外，通過細胞水平的運行機制如由硫和甲基基團產(chǎn)生促進的生物合成而顯示刺激組織損傷愈合的有利作用。
上述試驗所得的結(jié)果表明，MSM、別嘌呤醇和羥基嘌呤醇通過細胞保護特性在體內(nèi)保護組織(包括皮膚)而防止損傷并加快這些組織的愈合速度，也表明使用MSM與別嘌呤醇或羥基嘌呤醇以協(xié)同方式提高了這些作用。此外，顯示出實施例1中所列的劑量是最佳的。
實施例4臨床試驗通過抽取封好的信封將患者隨機分成對照(聚乙二醇單鯨蠟醚A)或積極治療組來在這些患者中進行預(yù)期性隨機化雙盲對照試驗。治療編碼只在試驗期結(jié)束時才公開。所用的制劑都按實施例1來制備。
排除未完全評價的患者外，得以下觀察結(jié)果A.測定了實施例1.A下所列的制劑的防曬效果及其保護患者抗皮膚灼傷、紅斑、瘙癢和生鱗屑(暴露于太陽幾小時后出現(xiàn)的)的能力。有22名對照(12名女性和10名男性，年齡為19至43歲，平均27歲)和24名治療病人(15名女性和9名男性，年齡為20至46歲，平均26歲)，他們在暴露之前每天于要保護的區(qū)域施用自由量霜劑，治療7天(這段時期直接暴露于陽光)。積極治療對由暴露于陽光所產(chǎn)生的種種副作用提供完全的保護作用(100%)，這些保護還延伸至防止皮膚灼傷或刺激。對照卻完全沒有這樣的保護作用。
B.對實施例1.A中所列的制劑在治療接觸性皮炎上的療效進行了測定。每天治療兩次，持續(xù)5天。有16名對照(8男和8女，年齡18至40歲，平均26歲)和14名治療病人(8男和6女，年齡19至46歲，平均28歲)。研究結(jié)束時，觀察到所有積極治療病人的皮炎完全愈合(100%)，而只有2名對照(13%)顯示這種有益的反應(yīng)。
C.表皮角化病是一種增生性皮膚紊亂，它表現(xiàn)為表皮的增生且可有惡性的可能。該疾病影響中年人皮膚的暴露部分，特別是臉和上肢。每天用實施例1.E中所列的制劑治療這些損害兩次，持續(xù)四周(18例，10名女性和8名男性，年齡53至69歲，平均61歲)使損害完全脫落且在所有病例中均被正常皮膚取代。在所有對照病例中均未觀察到反應(yīng)(21名患者，12女和9男，年齡55至71歲，平均64歲)。因此，構(gòu)想所用制劑刺激皮膚損害的修復(fù)。
D.通過將制劑應(yīng)用到皮膚的受影響部分，每8小時一次，持續(xù)10天來測定實施例1.C中所列制劑在防治因暴露于太陽下而導(dǎo)致皮膚灼傷所引起的癥狀和在治療此疾病中的療效。有15名治療病人(7男和8女，年齡18至39歲，平均25歲)和14名對照(8女和6男，年齡19至36歲，平均28歲)。治療24小時之內(nèi)，在所有積極治療組的患者中灼傷癥狀(感覺過敏、瘙癢、疼痛)得到完全控制，而對照組中卻沒有。積極治療第5至第7天，灼傷皮膚完全脫落，并在治療的第10天所有病人都恢復(fù)為正常皮膚。僅3名對照(21%)在24小時內(nèi)癥狀有所緩和，5至7天后5名對照(36%)僅脫落灼傷的皮膚并在治療的第10天出現(xiàn)正常皮膚。
E.在一組已經(jīng)用過某些形式的美容霜且沒有任何皮膚痛史的婦女中，測定實施例1.F所列制劑在保持皮膚光滑和避免皮膚粗糙和/或起裂上的效力。對所有研究的病人禁用原來的美容霜且隨后隨機分成對照或積極治療組，并指導(dǎo)他們各自的霜劑是否用于手和/或臉，每日一次，就寢前使用且保留過夜。治療2個月。積極治療組中有32名病人(年齡18至34歲，平均26)，對照組中有34名病人(年齡18至36歲，平均27)。研究結(jié)束時，5名對照(15%)和30名積極治療病人(94%)稱他們所用的霜劑就作為保持皮膚光滑和避免皮膚粗糙的美容霜來說優(yōu)于他們原來所用的。因此，所用的制劑具有保持皮膚活性和增加皮膚對環(huán)境刺激物和損害的抵抗的能力。
F.將存在有皮膚老化主要表現(xiàn)在臉和手上的明顯皮膚病跡象(堅實度下降、變粗糙、變厚、角化癥、皸裂和皺裂)的婦女，隨機分成用實施例1.F中所列制劑治療的或?qū)φ盏?，并每日處理兩次，持續(xù)6個月，然后每日只一次使用過夜，持續(xù)另6個月。完全評價的病人有26名積極治療者(年齡49至65歲，平均54歲)和25名對照(年齡51至67歲，平均55)。3個月后，觀察到所有積極治療組的病人都獲得較光滑無裂紋的皮膚，脫落了所有的角化損傷。6個月，這些優(yōu)點延伸至使皮膚更堅實且皺紋明顯減少。對照組中沒有一例病人意識到改善退化性變化方面的任何益處。
治療一年后，所有的積極治療病人皮膚光滑、堅實無裂紋、沒有任何角化且皺紋明顯減少且在至少21名病人(81%)中幾乎看不見。這些收益是對照組中的任何成員所未意識到的。
因此，說明所用的制劑在控制由老化引起的退化性皮膚變化和改善已經(jīng)發(fā)生的上述變化的嚴重性上是及其有效的。
G.將有明顯臉部皺紋的婦女隨機分成接受實施例1.C所列制劑的或?qū)φ盏那颐咳仗幚韮纱?，持續(xù)6個月，然后每日一次(過夜使用)，持續(xù)18個月。將皺紋畫在特殊的圖表上并將他們臉上的任何改善(就使它們較看不見而言)計算成改善百分率。6個月后，對照組(n＝32，年齡41至52，平均45)有4%的改善，而積極治療組(n＝34，年齡39至55歲，平均47)在這段時期得到60%的改善。研究結(jié)束時(2年)，對照組的改善百分率擴大至8%，而積極治療組中這種改善達到84%。皺紋表現(xiàn)上的顯著改善還伴隨著在臉部皮膚光滑和堅實上相似的改善。后者可能是隱于皺紋變得較不明顯和更不易見背后的主要因素。此外，在研究結(jié)束時，未觀察到有新的皺紋形成。
這些優(yōu)點反映了所用制劑在皮膚退化變化嚴重性和在阻礙其進展上的益處。
H.上中線剖腥切除下表皮密縫之后，將27名患者隨機分為積極治療組(14名男性和13名女性，年齡19至59歲，平均32歲)將實施例1.B中所列的制劑以常規(guī)繃帶用于傷口上，每天一次，持續(xù)10天。另外25名患者(15男和10女，年齡20至54歲，平均29)隨機分入對照組并作類似處理。觀察一年和接下來的六個月，積極處理組中沒有病人出現(xiàn)傷口裂開、切口疝、傷口色素沉著或肥大瘢痕。對照組中，一名患者(4%)出現(xiàn)傷口裂開，一名患者(4%)出現(xiàn)切口疝，2名患者(8%)出現(xiàn)傷口色素沉著，另有2名患者(8%)出現(xiàn)傷口色素沉著，另有2名患者(8%)出現(xiàn)瘢痕瘤。
因此得出結(jié)論，所用制劑不僅刺激傷口愈合也維護修復(fù)的完整性。I.10名四肢癱瘓患者(6名男性和4名女性，年齡18至51歲，平均33)被隨機分入處理組，理療的同時對他們每日施用兩次實施例1.F中所列的制劑6個月。另9名患者(6名男性和3名女性，年齡20至48歲，平均29)隨機分入對照組并作類似處理。積極治療組中沒有任何成員產(chǎn)生壓迫性潰瘍(褥瘡)，而對照組中有2人(22%)出現(xiàn)。
因此，進一步的結(jié)論是，所用制劑增加皮膚對機械外傷的抵抗力。J.遭受三度燒傷擴展達9至18%身體表面的患者中，在燒傷面上每日治療2次，持續(xù)3周。20名患者(11名男性和9名女性，年齡20至39歲，平均27)隨機分入接受實施例1.D中所列制劑的組，另19名患者隨機分入對照組(9名男性和10名女性，年齡21至35歲，平均29)。在減少由燒傷產(chǎn)生的疼痛、不舒服和瘙癢的程度上，積極治療比對照霜劑明顯有效，且產(chǎn)生色素沉著或變色少得多的美容上好的愈合。因此，所用制劑提高了皮膚的愈合過程。
K.在擴展達9至12%下肢表面的深度燒傷進行切除和部分厚皮移植后，包扎前，將隨意量的實施例1.B中所列的制劑或?qū)φ账獎┦┯谥财^(qū)。15名患者隨機分入積極治療組(9名女性和6名男性，年齡19至45歲，平均31)，16名患者隨機分入對照組(8名女性和8名男性，年齡18至51歲，平均34)。當(dāng)植皮5天后去除包扎時，在所以積極治療組成員中觀察到完全成功的植皮。然而，2名對照(13%)顯示出植皮失敗。此研究反映出所用積極治療增強皮膚移植的能力。
L.將患有由不完全穿孔靜脈引起的并表現(xiàn)為瘙癢、瘀血、紅斑和起鱗片癥狀的腿下三分之一中側(cè)的皮炎病人隨機分入接受實施例1.E中所列制劑組或?qū)φ战M，抬高腳過夜治病4周并當(dāng)坐著或休息時每日施霜劑一次并在膝以下以多孔編織Terylen(TM)和棉紗布敷料逐漸壓進包扎。壓迫包扎在踝處壓力約40mmHg而在膝下降至約17mmHg并由一層皺紗繃帶提供，接著為一層Elest繃帶，然后是一層Coban粘合繃帶。35名患者(23名女性和12名男性，年齡33至74歲，平均58)隨機分入積極治療組，37名患者(20名女性和17名男性，年齡30至70歲，平均54)隨機分入對照組。研究結(jié)束時，所有積極治療病人(100%)皮炎完全治愈，恢復(fù)健康皮膚狀態(tài)。對照組中僅25名患者(68%)達到這種滿意的結(jié)果。
M.在腿下部中側(cè)出現(xiàn)靜脈曲張潰瘍、面積小于10cm2、事先未處理并且沒感染或與明顯腿浮腫有關(guān)的患者，隨機分入用實施例1.F下所列制劑治療的或?qū)φ战M。34名患者(20名女性和14名男性，年齡31至71歲，平均52)隨機分入積極治療組，32名患者(18名女性和14名男性，年齡34至69歲，平均53)隨機分入對照組。用熱橄欖油去除潰瘍周圍的所有失活皮膚，然后用生理鹽水清洗潰瘍并除去所有松馳組織。涂上霜劑后，用多孔編織Terylene(TM)包扎潰瘍。用丙二醇單硬脂酸酯處理潰瘍周圍的皮膚，然后如上所述用敷料逐漸壓迫包扎膝以下部分。這種程序每日重復(fù)一次，持續(xù)7天，然后每周一次直至潰瘍治愈或直到3個月研究結(jié)束。建議患者睡時把床的腳部分升高、避免在不鍛煉小腿唧筒時長時間站立、盡可能走動并在坐著時抬腿。
積極治療的30名患者(88%)潰瘍完全治愈而對照組中僅為21名(66%)，因此證實所用制劑刺激靜脈曲張潰瘍愈合的能力。N.由肛門疣引起的瘙癢(Pruritisani)為很難治的瘙癢，除非疣被去除。研究是在患有這種瘙癢的列單等待對該疣作某種形式治療的患者上進行的，用以測定實施例1.F所列制劑控制癥狀的治療效力。12名患者(7名女性和5名男性，年齡18至28歲，平均21)隨機分入積極治療組，10名患者(6名女性和4名男性，年齡18至31歲，平均25)隨機分入對照組。要求患者保持高度自潔、每次大便后用肥皂和水清洗會陰，并將霜劑涂在肛周區(qū)，每日3次，持續(xù)5天。積極治療組中的所有成員在24小時內(nèi)疣狀都得到了完全控制，而對照組中無一人得到控制。
實施例5毒性研究將別嘌呤醇或羥基嘌呤粉末溶于幾滴0.1MNaOH水溶液，然后加到甲基磺酰甲烷(MSM)的雙蒸餾水溶液中，制得下列制劑1.0.1%別嘌呤醇+1%MSM2.0.1%羥基嘌呤醇+1%MSM3.1%別嘌呤醇+5%MSM4.1%羥基嘌呤醇+5%MSM5.5%別嘌呤醇+10%MSM6.5%羥基嘌呤醇+10%MSM將10只一組任一性別體重200至300克的Sprague-Dawley鼠禁食24小時，然后在輕度乙醚麻醉下將1ml各種上述制劑腹膜內(nèi)注射進入左骼骨窩、肌內(nèi)注射或口胃滴注。觀察24小時，然后讓鼠進食進水并再觀察6天。接著用過量乙醚殺死動物并進行全面尸檢。除了后一種鼠在用藥前后饑餓時間減至12小時，每種制劑只給0.25ml之外，用SyrianGoldenHamsters(體重150至200克)和裸鼠(體重40至50克)重復(fù)同樣的研究。
所有的組都沒有死亡，也沒有任何鼠表現(xiàn)為不適或明顯痛苦、興奮、昏沉、脫癮、壓抑、嘔吐或腹泄。尸檢表明沒有由藥物而引起的變化。因此，表明在大的劑量范圍內(nèi)，所用制劑不顯示任何副作用或顯著急性毒性，使得它們在所選用的治療范圍內(nèi)是安全的。
在10人一組年齡在18和30歲之間的健康男性自愿者中，給予下列膠囊(裝入混合物粉末制得)之一來進行治療，每日四次，持續(xù)10天。
1.別嘌呤醇10mg+MSM50mg2.羥基嘌呤醇10mg+MSM50mg3.別嘌呤醇50mg+MSM100mg4.羥基嘌呤醇50mg+MSM100mg5.別嘌呤醇100mg+MSM500mg6.羥基嘌呤醇100mg+MSM500mg類似地，在十名年齡為20至41歲之間的健康自愿者的其它組中，將5g實施例1中出現(xiàn)的各種制劑，早上一次、再一次和晚上一次、或每8小時一次涂在臉、頸和肩上。治療持續(xù)10天。每次用藥遍布臉、頸和肩，輕擦幾分鐘然后保留至少3小時后再用熱水洗去。
每日進行二次身體檢查并在每天用尿樣測定法進行標(biāo)準血液學(xué)和生化檢查(包括肝腎功能檢測、血糖、血清淀粉酶和血氣)。每隔一天進行一次評估心肌酶的心電圖。
在所有病人中都未記錄下毒性或明顯不利結(jié)果，由此證明所用制劑是安全的。此外，注意到所有劑量都能非常好地耐受。因此確定本發(fā)明所用的治療劑量在臨床上是安全的。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然本發(fā)明的增效組合物中以5∶1的比例(重量比)使用甲基磺酰甲烷和羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇是有利的，但其它比例也可采用。通常，采用的比例為20∶1至1∶1，優(yōu)選10∶1至3∶1，最優(yōu)選約5∶1(重量比)。
權(quán)利要求
1.一種增效組合物，該組合物包含甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中包括一種血管舒張劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述的血管舒張劑為薄荷醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一組合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇的比例(重量比)為1∶1至20∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述的甲基磺酰甲烷和羥基嘌呤醇/或別嘌呤醇的比例(重量比)約為5∶1。
6.一種包含甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇、用于制備治療和預(yù)防一種或多種皮膚癥狀、疾病和損傷制劑的組合物。
7.一種包含與生理上可接受載體充分混合的權(quán)利要求1至5的任一組合物的、用于治療或預(yù)防一種或多種皮膚癥狀、疾病和損傷的制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的局部施用制劑，它含有至少0.5%w/w的甲基磺酰甲烷和至少0.1%的羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，它含有1至10%w/w的甲基磺酰甲烷和0.2至2%羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的口服制劑，它是單位劑量形式，每單位劑量含50mg至500mg甲基磺酰甲烷和5至50mg的羥基嘌呤醇和/或別嘌呤醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的吸入制劑，它包括煙產(chǎn)品，使用時在煙產(chǎn)品的煙中形成和安排甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇的釋放。
12.一種治療或預(yù)防一種或多種皮膚癥狀、疾病和損傷的方法，它包含給予有效劑量的權(quán)利要求7的制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中是將權(quán)利要求8的局部施用制劑用在皮膚上。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中每天至少二次將所說的制劑用在皮膚上。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有甲基磺酰甲烷和至少一種羥基嘌呤醇和別嘌呤醇的增效組合物及其在制劑中的應(yīng)用和治療和預(yù)防一種或多種皮膚癥狀、疾病和損傷的方法。
文檔編號A61K31/52GK1108533SQ9410481
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月16日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆