專利名稱：卡介菌制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種菌苗制劑，確切說，本發(fā)明涉及經(jīng)口服給藥的卡介菌制劑。
背景技術(shù)：
卡介菌為牛型減毒結(jié)核菌，無致病性，有免疫原性，用卡介菌接種代替結(jié)核菌初次感染而獲得對結(jié)核病的免疫力，是目前世界上應(yīng)用最廣泛的菌苗之一。
卡介菌是世界上第一個受到重視的免疫調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)reund(1942年)發(fā)現(xiàn)它的佐劑作用。odd及Mathe等(1959、1969年)先后證明卡介菌具有增強(qiáng)非特異性免疫功能，增加對腫瘤的抵抗力。后經(jīng)廣泛研究用于腫瘤的免疫治療。國內(nèi)從七十年代起，卡介菌作為一種非特異性免疫增強(qiáng)劑，開始用于多種臨床疾病的防治上，并收到了良好的效果。滅活卡介菌在通過20多年的實(shí)際應(yīng)用中，其安全性和有效性都得到了證實(shí)，已被收入大多數(shù)的醫(yī)藥著作中。尤其滅活卡介菌含片是通過模擬自然感染途徑，能夠達(dá)到與上呼吸道感染后一樣的提高口咽部分泌型lgA的作用。
分泌型lgA在機(jī)體局部免疫中，如保護(hù)呼吸道、消化道粘膜中起重要作用。SigA合成功能低下的幼兒易患呼吸道或消化道感染；老年性支氣管炎也可能與呼吸道SigA合成功能低下有關(guān)。由于外分泌液中SigA不易被一般蛋白酶破壞，故為抗感染、抗過敏的一道重要的免疫“屏障”。SigA對吸入性抗原物質(zhì)具有封閉作用，使這些抗原物質(zhì)游離于分泌物中易于排除或使抗原物質(zhì)限止于粘膜表面，不致進(jìn)入機(jī)體，也避免了一些變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。
分泌型lgA的局部免疫作用主要限于抗原刺激部位。因此局部抗原刺激比全身感染或注射抗原能更有效地刺激分泌型lgA的產(chǎn)生。目前利用卡介菌防治疾病的機(jī)理和臨床報(bào)道很多，基礎(chǔ)研究已經(jīng)較為成熟，但由于現(xiàn)有技術(shù)采用的諸如下述培養(yǎng)基及其培養(yǎng)方法的限制，所以沒能大范圍推廣應(yīng)用。申請?zhí)枮?2155312.2的中國專利申請披露了卡介菌培養(yǎng)基、卡介菌培養(yǎng)方法和收獲方法，為卡介菌廣泛應(yīng)用提供了廣闊的前景。
卡介菌在國內(nèi)外已經(jīng)應(yīng)用了70多年了。從七十年代開始應(yīng)用卡介菌防治上呼吸道感染及多種疾病。防治疾病機(jī)理的研究也取得了很大進(jìn)展。目前國內(nèi)醫(yī)藥市場上已有卡介菌提取物～多糖、核酸注射劑型，每周注射2～3次，每次1ml，連續(xù)三個月為一療程。而從七十年代開始的“口服”滅活卡介菌防治疾病研究，持續(xù)了20多年，并取得了公認(rèn)的效果，已被收入大部分醫(yī)藥著作中。
呼吸系統(tǒng)疾病一直在國內(nèi)各種疾病發(fā)病率的前兩位。而上呼吸道感染，每年有1/3的人要有一次以上的發(fā)病，對人民身體健康帶來嚴(yán)重危害。呼吸道疾病和局部粘膜免疫功能的高低有關(guān)，而分泌型lgA在局部免疫中起著極其重要作用。老人、兒童呼吸道疾病易感者，多和呼吸道及口咽部SigA合成功能低下有關(guān)。利用含服滅活卡介菌，刺激口咽部粘膜免疫系統(tǒng)，提高局部免疫能力，防止上呼吸道感染及哮喘的發(fā)病，是簡便易行的方法。

發(fā)明內(nèi)容
大批量生產(chǎn)卡介菌的培養(yǎng)基優(yōu)選配方如下
(1)成分味精7.0-9.0克(2)K2HPO4·3H2O0.6-0.9克(3)Na3C6H5O7 1.7-2.2克(4)MgSO4 0.4-0.7克(5)鐵(NH4)3(C6H5O7)2 0.04-0.08克(6)丙三醇50.0-70.0ml(7)蒸餾水940.0ml(8)馬鈴薯6.0-12.0克(9)國產(chǎn)瓊脂粉15.0～5.0克大批量生產(chǎn)卡介菌的培養(yǎng)基的最優(yōu)選配方如下(1)成分味精 7.5-8.5克(2)K2HPO4·3H2O 0.7-0.9克(3)Na3C6H5O71.9-2.1克(4)MgSO40.4-0.6克(5)鐵(NH4)3(C6H5O7)2 0.04-0.06克(6)丙三醇 55.0-65.0ml(7)蒸餾水 940.0ml(8)馬鈴薯 18.0-23.0克(9)國產(chǎn)瓊脂粉 7.0～10.0克《土豆?jié){亦可用洗凈土豆，直接榨汁，按每1000ml培養(yǎng)基加土豆汁20～40ml代替》本發(fā)明提供的方法中，配制方法為，將上述1～7成分混勻加熱溶解后，加入蒸熟土豆(或土豆汁)及瓊脂粉用打漿機(jī)打成糊狀，用自動灌裝設(shè)備分裝于大試管內(nèi)，每管30.0ml，加蓋后送入高壓滅菌器中15磅30分鐘滅菌后倒成斜面凝固后備用。
本發(fā)明提供的方法中，接種方法為，在無菌條件下，先將卡介菌制成均勻混懸液，再用吸管適量吸取，均勻涂布于上述斜面上，送入37℃培養(yǎng)室內(nèi)培養(yǎng)15天，每天觀察一次，發(fā)現(xiàn)被雜菌污染者，即時取出消毒后洗凈以備再用。
本發(fā)明提供的方法中，收獲卡介菌的方法為，將生長豐滿無污染培養(yǎng)管中的卡介菌，用無菌生理鹽水洗下，放入無菌離心管內(nèi)，2000轉(zhuǎn)/分離心10分鐘，倒凈上清液后，將壓積菌滅活后放入無菌容器，置于-18℃低溫冷庫中保存。
本發(fā)明提供一種口服給藥的、由下述成份組成的培養(yǎng)基培養(yǎng)的卡介菌或滅活卡介菌制劑(1)味精、(2)K2HPO4·3H2O、(3)Na3C6H5O7、(4)MgSO4、(5)Fe(NH4)3(C6H5O7)2、(6)丙三醇、(7)蒸餾水、(8)馬鈴薯、(9)瓊脂粉，所述制劑每劑含所述卡介菌或滅活卡介菌25mg～150mg。
本發(fā)明提供的卡介菌制劑為如口服給藥劑型，例如片劑、膠囊劑和噴霧劑。術(shù)語“片劑”劑型，是將卡介菌或包括滅活卡介菌和諸如乳糖、甘露醇、糊精、蛋白糖、桔味香精、硬脂酸鎂制片輔料均勻混合后壓制而成的片劑劑型，其中每片卡介菌或滅活卡介菌25mg～150mg。按百分重量計(jì)，卡介菌或滅活卡介菌占20％，輔料占80％；術(shù)語“膠囊”劑型，是將卡介菌或滅卡介菌和輔料混合均勻后裝入膠囊和液體輔料混合均勻后壓制成軟膠囊的劑型，其中每粒膠囊含卡介菌或滅活卡介菌25mg～150mg。按百分重量計(jì)，卡介菌或滅活卡介菌占20％，輔料占80％；噴霧劑型是將卡介菌或滅活卡介菌用物理方法如用超聲波、機(jī)械研磨等將卡介菌或滅活卡介菌打碎，制成向口腔咽喉部噴霧的劑型，每支含打碎卡介菌或滅活卡介菌50mg～100mg。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明片劑配方如下按百分重量計(jì)，將20％卡介菌或滅活卡介菌和80％輔料均勻混合后壓制而成，輔料由乳糖、甘露醇、糊精、蛋白糖、桔味香精、硬脂酸鎂組成，每片含卡介菌或滅活卡介菌100mg。
按百分重量計(jì)，將20％卡介菌或滅活卡介菌和80％輔料均勻混合后壓成軟膠囊。
用物理方法例如用超聲波、機(jī)械研磨將卡介菌或滅活卡介菌打碎，制成向口腔咽喉部噴霧的劑型，其中每支含卡介菌80mg。
本發(fā)明披露的卡介菌制劑無刺激、無痛苦，使用方便，為患者樂于接受的給藥途徑提供了有力保證。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員閱讀了該說明書記載的內(nèi)容后可以進(jìn)行種種修改和變更，但是這種修改和變更都在申請待批的權(quán)利要求書的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥的、由下述成份組成的培養(yǎng)基培養(yǎng)的卡介菌或滅活卡介菌制劑(1)味精、(2)K2HPO4·3H2O、(3)Na3C6H5O7、(4)MgSO4、(5)Fe(NH4)3(C6H5O7)2、(6)丙三醇、(7)蒸餾水、(8)馬鈴薯、(9)瓊脂粉，其特征在于所述制劑每劑含所述卡介菌或滅活卡介菌25mg～150mg。
2.權(quán)利要求1的口服給藥的卡介菌或滅活卡介菌制劑，其特征在于所述制劑為片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的口服給藥的卡介菌或滅活卡介菌制劑，其特征在于所述制劑每片含卡介菌或滅活卡介菌70mg。
4.權(quán)利要求1的口服給藥的卡介菌或滅活卡介菌制劑，其特征在于所述制劑為膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的口服給藥的卡介菌或滅活卡介菌制劑，其特征在于所述膠囊劑每粒含卡介菌或滅活卡介菌80mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的口服給藥的卡介菌或滅活卡介菌制劑，其特征在于所述制劑為噴霧劑，每支含打碎卡介菌或滅活卡介菌50-100mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的口服給藥的卡介菌或滅活卡介菌制劑，其特征在于所述噴霧劑每劑含卡介菌或滅活卡介菌80mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口服給藥的、由下述成分組成的培養(yǎng)基培養(yǎng)的卡介菌或滅活卡介菌制劑味精、K
文檔編號A61K39/04GK1506115SQ0215958
公開日2004年6月23日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月9日
發(fā)明者王家明, 林曉鳳, 趙立新 申請人:北京大經(jīng)萬易生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 北京大經(jīng)萬易生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公