專利名稱：抑制骨損失的組合療法的制作方法
當前公眾關(guān)心的主要骨骼疾病或癥狀包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松、長期進行皮質(zhì)類固醇治療的患者、糖腎上腺或類固醇治療引起的副作用、受庫欣綜合癥的折磨的患者、生殖腺發(fā)育不全、類風濕性關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)周糜爛、骨關(guān)節(jié)炎、佩吉特病、骨質(zhì)缺乏、骨軟化、惡性腫瘤高鈣血癥、骨轉(zhuǎn)移造成的骨質(zhì)稀少、牙周病和甲狀旁腺機能亢進。所有這些病癥都以骨退化(骨吸收)與新的健康骨的形成之間的不平衡造成的骨損失為特征。骨骼的這種代謝通常持續(xù)終生，而且是骨骼再生的機構(gòu)。但是，上述的病癥將使平衡朝骨損失方向傾斜，以致于新骨不足以代替被吸收的骨量，造成凈的骨損失。
最常見的骨疾病是絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松，據(jù)估計單單在美國它就影響2000萬到2500萬婦女。隨著循環(huán)的雌激素含量減小，絕經(jīng)后的婦女的骨代謝加快，結(jié)果造成凈骨損失，骨骼的代謝速度隨骨骼而異，在富含小梁骨的部位(例如椎骨和股骨上端)最快。絕經(jīng)后即發(fā)生這些部位骨損失的可能性每年為4-5％。所造成的骨骼質(zhì)量的減小和骨髂間隙的擴大導(dǎo)致骨折危險增加，因為骨骼的機械牢固性迅速變差。
目前，美國有2000萬人患骨質(zhì)疏松造成的可察覺的椎骨骨折，每年有250,000人因骨質(zhì)疏松而髖骨骨折。后一情形頭兩年內(nèi)的死亡率為12％，30％的患者在骨折后需要家庭護理。因此，骨科病的特征是引人注意的死亡率、生存者生活質(zhì)量的顯著降低和對家庭的沉重財政負擔。
基本上所有上述病癥都得益于抑制骨吸收的藥劑的治療。骨吸收依靠稱為破骨細胞的特殊細胞的活性進行。破骨細胞具有獨特的同時吸收骨骼的羥磷灰石礦物質(zhì)和有機基質(zhì)的作用。它們有些像稱為破軟骨細胞的軟骨吸收細胞。因此，破骨細胞骨吸收作用的可能的抑制劑，世可以抑制在類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎中觀察到的細胞調(diào)制的軟骨變質(zhì)。
抑制凈骨損失的醫(yī)療方法包括服用雌激素。雌激素已清楚地表明能阻止絕經(jīng)后觀察到的骨損失并限制骨質(zhì)疏松的發(fā)展；但患者的順應(yīng)性差，因為雌激素有副作用。這些副作用包括恢復(fù)月經(jīng)、乳房痛、子宮癌的危險增加和乳房癌的危險可能增加。
另一種作法是，已使用降鈣素(calcitonin)來治療骨質(zhì)疏松患者。Salmon降鈣素顯示出能直接抑制哺乳動物破骨細胞的吸收活性，已在意大利和日本廣泛使用。但是，對于很多人來說，降鈣素過于昂貴，而且似乎效力短暫。也就是說，破骨細胞能通過對降鈣素受體減量調(diào)節(jié)而“逃脫”降鈣素的抑制吸收作用。因此，近來的臨床數(shù)據(jù)提出，長期用降鈣素治療在阻止絕經(jīng)后骨損失方面可能沒有長期效力。尋找新的抑制骨損失的治療方法仍然是很有意義的。
本發(fā)明提供了一種抑制骨損失的新方法，其中包括使需要治療的人服用兩種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，第一種化合物選自1)三芳基乙烯，2)2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃，3)1-氨基烷基-2-苯基吲哚，4)2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?，5)1-取代的-2-芳基-二氫萘，或者6)苯并呋喃；第二種化合物是一種雙膦酸酯。
本發(fā)明還包括組合型藥物制劑和鹽。
本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)，一種適用于人的組合療法可用于抑制骨損失，該療法包括服用第一組化合物的某一組分和一種雙膦酸酯。此療法可以是兩種藥物順序服用、共存服用或同時服用，后面兩種為佳。
在敘述本發(fā)明的化合物時使用的一般化學(xué)術(shù)語具有其常用含義。例如，術(shù)語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分意味著一個有所述數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基和異丙基，以及在指明時的高級同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語“烷氧基”代表通過氧原子與母體相連的、有所述數(shù)目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，還包括支鏈結(jié)構(gòu)，例如異丙氧基和異丁氧基。
術(shù)語“取代的烷基”包括被工藝上已知的取代基取代一次或多次的烷基。當此術(shù)語和雙膦酸酯一起使用時，此工藝中的參考文獻公開了這類取代基。
術(shù)語“C1-C7鏈烷酰氧基”意味著基團-O-C(O)-R8，其中Ra是氫或C1-C6烷基，包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，還包括支鏈的異構(gòu)體，例如，2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。
類似地，術(shù)語“C4-C7環(huán)烷酰氧基”意味著基團-O-C(O)-(C3-C6環(huán)烷基)其中C3-C6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“(C1-C6-烷氧基)-C1-C7-烷酰氧基”是指基團-O-C(O)-Rb-O-(C1-C6烷基)，其中Rb是一個鍵、(C1-C6烷氧羰氧基)或C1-C6鏈烷二基，包括，例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、丙氧羰氧基、丁氧羰氧基、甲氫乙酰氧基、甲氧丙酰氧基、甲氧丁酰氧基、甲氧戊酰氧基、甲氧己酰氧基、乙氧乙酰氨基、乙氧丙酰氧基、乙氧丁酰氧基、乙氧戊酰氧基、乙氧己酰氧基、丙氧乙酰氧基、丙氧丙酰氧基、丙氧丁酰氧基等。
術(shù)語“未取代的或取代的芳酰氧基”是指基團-O-C(O)-芳基，其中芳基是苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，對于每個基團，均可以是未取代的或被羥基、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基單取代。
術(shù)語“未取代的或取代的芳氧羰氧基”是指基團-O-C(O)-O-芳基，其中芳基是苯基、萘基、噻吩基或呋喃基，各基團均可以是未取的或被羥基、鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基單取代。
術(shù)語“鹵素”指氯、氟、溴或碘。
術(shù)語“抑制”定義為包括它的一般所接受的含義，這包括防止、阻止、限制、減慢、中止或逆轉(zhuǎn)病的進展或嚴重性，以及抑制和/或治療現(xiàn)有特征。本發(fā)明方法包括醫(yī)藥治療和/或適當時的預(yù)防處理。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指上述各類化合物的對生命體基本上無毒性的鹽。典型的藥學(xué)上可接受的鹽包括由上述各類化合物與一種藥學(xué)上可接受的無機或有機酸、或是與一種藥學(xué)上可接受的堿金屬堿或有機堿反應(yīng)制得的那些鹽，這取決于化合物中存在的取代基的類型。
可以用來制備藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的無機酸的實例包括鹽酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等?？梢杂脕碇苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的有機酸實例包括脂族單羧酸和二羧酸、草酸、碳酸、檸檬酸、丁二酸、苯基取代的鏈烷酸、脂族和芳族磺酸等。由無機酸或有機酸制得的這類藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽等。
上述各類化合物中含有羧基、羰基、或羥基或亞砜基的很多化合物都可以通過與藥學(xué)上可接受的堿金屬或有機堿反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽?？梢杂脕碇苽渌帉W(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的有機堿的實例包括氨、胺(例如三乙醇胺、三乙胺、乙胺)等。藥學(xué)上可接受的堿金屬堿的實例包括通式為MO2的化合物，其中M代表一個堿金屬原子(如鈉、鉀或鋰)，Z代表氫或C1-C4烷基。
應(yīng)該了解，作為本發(fā)明任何鹽的一部分的具體的陰離子或陽離子并非關(guān)鍵，只要鹽作為整體是藥學(xué)上可以接受的，而且陰離子或陽離子部分不起不良作用。
此外，一些可用在本發(fā)明方法中的化合物可以與水或常用的有機溶劑形成溶劑化物。這些溶劑化物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)及其溶劑化物。
稱作雙膦酸酯的一類化合物包括其中含有一個被碳鍵隔開的二膦酸部分和多個側(cè)鏈的那些化合物，它常常含一個堿性官能基。這些化合物具有以下一般結(jié)構(gòu)
Y1、R1和R2可以是美國專利5,139,786和歐洲專利組織專利0416689 A2(1991年3月13日公布)所定義的那些取代基，但并不限于此，上述專利在本文中引用作為參考。
在藥理上，這些化合物顯示出能通過抑制破骨細胞的功能減慢或停止骨吸收。幾種這類化合物目前正進行治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的評價。還對很多這類化合物進行治療佩吉特氏病和高鈣血惡性腫瘤的評價，有幾種已得到批準。
工藝中提到三代不同的雙膦酸酯。第一代常指化合物羥乙雙膦酸酯(etidronate)。此化合物已作為治療佩吉特氏病和高鈣血惡性腫瘤的藥劑銷售。
第二代雙膦酸酯是指化合物氧甲雙膦酸酯和3-氨基-1-羥基亞丙基雙膦酸酯(Pamidronate)。氯甲雙膦酸酯已作為治療佩吉特氏病和高鈣血惡性腫瘤的藥劑銷售。Pamidronate近期大概會在一些歐洲國家批準用于治療骨質(zhì)疏松。
第三代雙膦酸酯是指alendronate(4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯鈉鹽)、residronate(3-吡啶基甲基-1-羥基亞甲基雙膦酸酯鈉鹽)和Tiludronate(4-氯苯硫基亞甲基雙膦酸酯)，以及許多較不知名的化合物。在藥理上，這些化合物的效力大得多，而且據(jù)稱副作用較小。
一些雙膦酸酯化合物的結(jié)構(gòu)如下
環(huán)庚基氨基亞甲基雙膦酸酯鈉鹽
Risedronate 3-吡啶基甲基-1- 羥基亞甲基雙膦酸酯鈉鹽
Clodronate二氯亞甲基雙膦酸酯
Pamidronate3-氨基-1-羥基亞丙基雙膦酸酯
Etidronate 1-羥基亞乙基雙膦酸酯
Alendronate4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯鈉鹽
6-氨基-1-羥基 亞己基雙膦酸酯鈉鹽
Tiludronate4-氯苯硫基亞甲基雙膦酸酯
3-吡咯烷基-1- 羥基亞丙基雙膦酸酯
優(yōu)選的化合物是alendronate、pamidronate、risedronate、環(huán)庚基氨基亞甲基雙膦酸酯、3-吡咯烷基-1-羥基亞丙基雙膦酸酯，以及它們的鹽和溶劑化物。
雙膦酸酯類看來有治療骨質(zhì)疏松的可能性，但是，它們也有潛在的有害副作用
1)它們有可能既抑制骨吸收，也抑制骨形成；
2)它們在口服時吸收差，而且已知有胃腸刺激性；
3)它們在骨中半壽期極長；
4)它們可能都會引起骨軟化；
5)擔心用雙膦酸酯治療的骨骼的生物力學(xué)強度。
一般的看法是，這些化合物可能對治療骨質(zhì)疏松很有希望，但是擔心它們的長期效應(yīng)。
因此，最好是使骨質(zhì)疏松患者服用最少量的這類化合物。通過在有限的時間里(周期性地)使用雙膦酸酯，或是通過摻雜另一種抗骨吸收藥劑來提高其效力，可以以不同的作用機制在不損害效力的情況下減少它的用量。
在治療時與雙膦酸酯結(jié)合使用的第一類化合物包括三芳基乙烯類。這些化合物已廣為人知，公開于并根據(jù)美國專利4,536,516、2,914,563及Ogawa等人(Chem.Pharm.Bull，39(4)，911(1991))所述的方法制備，上述文獻在本文中全文引用作為參考。此類化合物的具本實例包括三苯氧胺、氯芪酚胺和(Z)-4-[1-[4-[2-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-(4-異丙基苯基)-1-丁烯基]苯基磷酸單酯。
三芳基乙烯包括式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物
其中R是化學(xué)式為-OCnH2nA的堿性醚基，n為2、3或4，A是二烷基氨基，其中的烷基團各自獨立地含1到4個碳原子或者A是一個選自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基和N-六亞甲基亞氨基的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；各R1獨立地為氫、羥基、鹵素或甲氧基。
美國專利4,536,516介紹了化學(xué)式Ia的一種三芳基乙烯-三苯氧胺(Tamoxifene)
以及它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和溶劑化物，并公開了合成方法。
類似地，美國專利2,914,563介紹了化學(xué)式II的三芳基乙烯及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物
其中R是化學(xué)式為-0CnH2nA的堿性醚基，n是2、3或4，A是二烷基氨基，其中烷基各自獨立地含1到4個碳原子，或者A是一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-嗎啉基基團-OCnH2nA在與亞乙基鍵合的碳原子的對位連接到苯環(huán)上。各R1獨立地是氫、羥基、鹵素或甲氧基；X是鹵素。該專利還公開了合成這些化合物的方法。
在前述的Ogawa等的文章中公開了具有式III結(jié)構(gòu)的三芳基乙烯和其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物
其中R2和R3獨立地選自氫和甲基R4是異丙基，異丙烯-2-基或者一或二羥基異丙基；R5是羥基或磷酸根(-OPO3H2)。該文還公開了這些化合物的合成方法。
此外，美國專利5,254,594和歐洲專利054,168介紹了droloxifene，它是式IIIb的一種三芳基乙烯
第二類化合物包括2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃。這些化合物公開于歐洲專利470 310 A1和Sharma等的J.Med.Chem.33，3210，3216，3222(1990)中，并根據(jù)其中所述的方法制備，這些文獻在本文中全文引用作為參考。這類化合物的具體實例包括2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[4-羥基苯基]-2H-1-苯并吡喃；2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-苯基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃，2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[4-羥基苯基]-7-羥基-2H-1-苯并吡喃。
歐洲專利470 310 A1提到了具有式lV結(jié)構(gòu)的苯并吡喃及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。
R6和R7是相同或不同的氫、羥基、C1-C17烷氧基或C2-C18鏈烷酰氧基；R8是
該專利中還介紹了這些苯并吡喃的合成。
第三類化合物包括1-氨基烷基-2-苯基吲哚。這些化合物公開于Von Angerer等的文章(J.Med.Chem.33，2635(1990))中，并按其中敘述的方法制備，該文在本文中全文引用作為參考。
在上述的Von Angerer等的文章中提到的1-氨基烷基-2-苯基吲哚是具有式V結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物
其中R9是氫或甲基；R10和R11是甲氧基或羥基m是從4到8Y是NR12R13，其中R12和R13各自獨立地選自氫、甲基和乙基，或者R12或R13之一是氫，另一個是芐基或者二者與氮原子合在一起構(gòu)成一個吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。該文中具體公開或引用了合成這些化合物的步驟。
第四類化合物包括2-苯基-3-芳?；讲b]噻吩，(Z-三芳基丙烯酮)。這些化合物公開于美國專利4,133,814、4,418,068和Jones等的文章(J.Med.Chem.27，1057-1066(1984))中，并按其中所述的步驟制備，這些文獻均在本文中全文引用作為參考。這類化合物的具體實例包括Raloxifene[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽，過去稱為Keoxifene；以及[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽。
在美國專利4,133,814中示例說明了2-苯基-3-芳?；讲b]噻吩及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和溶劑化物，它們具有以下的式VI結(jié)構(gòu)
其中R16是氫、羥基、C1-C5烷氧基、C1-C7鏈烷酰氧基、C3-C7環(huán)烷酰氧基、(C1-C5烷氧基)-C1-C7鏈烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，或是取代或未取代的芳酰氧基羰氧基；
R17是氫、羥基、C1-C5烷氧基、金剛烷酰氧基、氯、溴、C1-C7鏈烷酰氧基、C3-C7環(huán)烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7鏈烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基或取代或未取代的苯氧羰氧基；
R18是-O-CH2-CH2-X′-NR19R20；X′是一個鍵或是-CH2-，R19和R20獨立地是C1-C4烷基，或者與它們所結(jié)合的氮原子一起構(gòu)成一個吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞氨基或嗎啉基環(huán)。
美國專利4,133,814中公開了合成這些化合物的方法。美國專利4,418,068中介紹了Raloxifene及其制備。
第五類化合物包括1-取代的-2-芳基-二氫萘。這些化合物公開于美國專利4,400,543、4,323 707、4,230,862和3,274,213中并按照其中所述的步驟制備，專利在本文中全文引用作為參考。這類化合物的具體實例包括萘氧啶和氫萘吡苯酮。
美國專利4,230,862示例說明了1-取代的-2-芳基-二氫萘，該專利介紹了具有式VII結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和溶劑化物
其中Z是-CH2-CH2或-CH＝CH-；R18是氫、羥基或C1-C5烷氧基；R17是氫、羥基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷氧羰氧基、芐氧基、金剛烷酰氧基、氯或溴；R18是C1-C5烷氧基或-O-CH2-CH2-NR19R20；R19和R20獨立地是C1-C4烷基，或者與它們所結(jié)合的氮原子一起構(gòu)成一個吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞氨基或嗎啉基環(huán)。
合成這些化合物的方法公開于美國專利4,230,862中。
美國專利3,274,213中還示例說明了1-取代的-2-芳基-二氫萘，該專利敘述了式VIII結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物
其中R19和R20是C1-C8烷基或者與它們所結(jié)合的氮原子一起形成一個5到7元的飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、2-甲基哌啶基、3-甲基哌啶基、六亞甲基亞氨基、高哌嗪基和高嗎啉基；q是2到6；p是1到4；R21是C1-C8烷氧基。
該專利中公開了合成這些化合物的方法。
第六類化合物包括2-取代的-3-芳基苯并呋喃。這些化合物公開于Teo等人的文章(J.Med.Chem.35，1330-1339)中，并按其中敘述的步驟制備，該文在本文中全文引用作為參考。
Teo等在J.Med.Chem.35，1330-1339(1992)中敘述的2-取代的-3-芳基-苯并呋喃包括具有式IX結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物
其中X2是鹵素；Y2是一個鍵或-CH2-；R22是氫或甲基；R23是基團-NR19R20，其中R19和R20獨立地是C1-C4烷基或者與它們所結(jié)合的氮原子一起構(gòu)成吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞氨基或嗎啉基環(huán)。
該文中還公開了合成這些化合物的方法。
適合用在本發(fā)明方法中的優(yōu)選的一類化合物是苯并噻吩類化合物。更優(yōu)選的是具有式X結(jié)構(gòu)的苯并噻吩類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。特別優(yōu)選raloxifene及其吡咯烷基類似物。
其中X1是一個鍵或-CH2-；R16是羥基、甲氧基、C1-C7環(huán)烷酰氧基、C3-C7環(huán)烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7鏈烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基，或者取代或未取代的芳酰氧基羰氧基；R17是氫、羥基、氯、溴、甲氧基、C1-C7鏈烷酰氧基、C3-C7環(huán)烷酰氧基、(C1-C6烷氧基)-C1-C7鏈烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、或取代或未取代的芳酰氧基羰氧基；Y1是選自吡咯烷基、哌啶基或六亞甲基亞氨基的雜環(huán)基。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有成鹽產(chǎn)物，優(yōu)選由-分子酸或雙膦酸酯與一分子第一組堿性化合物構(gòu)成的鹽。優(yōu)選的鹽是raloxifene/alendronate、raloxifene/pamidronate、raloxifene/risedronate、raloxifene/環(huán)庚基氨基亞甲基雙膦酸酯，以及raloxifene/3-吡咯烷基-1-羥基亞丙基雙膦酸酯。
本發(fā)明方法中使用的化合物在很廣的劑量范圍內(nèi)部有效。例如，第一組化合物的日劑量通常是每kg體重約0.01至約1000mg。在治療成年人時，劑量范圍優(yōu)選為每日約10到約600mg，一次或分多次服用。雙膦酸酯的用量在5-400mg/天的范圍內(nèi)。但是，實際用藥量將由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況決定，這包括所治療的病癥、選擇服用的化合物，患者的年齡、體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴重程度以及選擇的用藥途徑等。因此，上述的劑量范圍絕非用來限制本發(fā)明的范圍。雖然這些化合物以口服為佳，但也可以用其它各種途徑給藥，例如經(jīng)皮、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥。
可以直接服用這些化合物，但最好是以含有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑與本發(fā)明的一種化合物的藥物制劑的形式服用。這種制劑中含有從約0.01％到約99％的本發(fā)明化合物。
在配制本發(fā)明的制劑時，常將活性組分與至少一種載體混合，或用至少一種載體稀釋，或者包封在一種形式為膠囊、小袋、紙或其它容器的載體內(nèi)。當載體作為稀釋劑使用時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，對于活性組分起調(diào)料、賦形劑或介質(zhì)的作用。因此，這些制劑的形式可以是片劑、粒劑、丸劑、粉劑、錠劑、小袋、扁囊劑、酏劑、乳劑、溶液、糖漿、懸浮液、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)以及軟或硬明膠膠囊。
合適的載體、稀釋劑和賦形劑的實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、液體石蠟、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃蓄膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、植物油(例如橄欖油)、可注射的有機酯(例如油酸乙酯)、滑石粉、硬脂酸鎂、水和礦物油。制劑中還可以合有潤濕劑、潤滑劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味利、香味劑、穩(wěn)定劑或風味劑。本發(fā)明的制劑可以采用工藝中熟知的方法配制成在患者用藥后快速、持續(xù)或延緩釋放出活性組分。
對于口服用藥，可以將化合物與載體和稀釋劑混合，模制成片或者包封在明膠膠囊中。
最好是將組合物配制成單位劑量形式，每劑量含約1-500mg、更常見的是約5-300mg活性組分。術(shù)語“單位劑量形式”是適合用于人和其它哺乳動物的作為單位劑量的物理上不連續(xù)的單元，各單元中含有按計算能產(chǎn)生所要醫(yī)藥效果的預(yù)定數(shù)量的活性物質(zhì)，以及合適的藥物載體、稀釋劑或賦形劑。
更具體地說，本發(fā)明設(shè)想有三種不同的基本制劑。
1)分離的、同時服用的劑量制劑
這種制劑由分別配制的各藥物構(gòu)成，按照工藝技術(shù)人員所熟知的方式、特別是各化合物所引自的文獻中的作法，非腸道服用或口服。因為兩種分離的制劑同時服用，所以每種制劑、尤其是口服的那種，應(yīng)該加彩色標記或容易分辨的標記，以避免被病人或醫(yī)生弄混。因為本發(fā)明的一個方面是減小病人服用高劑量的雙膦酸酯而效率最高，所以沒想的本發(fā)明使用方案應(yīng)該是短期使用或周期性使用雙膦酸酯和連續(xù)使用第一組化合物。
2)單個的混合物制劑
一種避免可能的混淆并考慮到兩種不同藥物的不同強度的方法是按著工藝中所熟知的方式將兩種藥物組合成簡單的混合物?；颊呖梢砸惶煲淮畏美绾?0mg raloxifene和25mg risedronate的橙色藥片2周，隨后連續(xù)服用含50mg raloxifene的藍色藥片。
3)單個的摩爾量確定的鹽制劑
這種制劑中各藥物最好彼此互為反離子，從而形成化學(xué)成分確定的鹽。這將有助于制劑的一致性和均勻性，并且有利于雙膦酸酯被口服吸收。
因為擔心雙膦酸酯療法的副作用，所以不推薦長期連續(xù)服用雙膦酸酯，相反，周期性用藥更為適當。在Watts，N.B.等人的文章(TheNew England J.of Medicine，323(2)，p.73-79)中提到了關(guān)于用雙膦酸酯治療佩吉持氏病，特別是治療骨質(zhì)疏松的這種周期性醫(yī)療方案的一個實例。
為了更充分地說明本發(fā)明的操作，提供了以下的制劑實例。這些實劑只是示例說明性的，不是對本發(fā)明范圍的限制。這些制劑可以用上述的任何一種化合物作為活性組分。
制劑1
用以下組分制備硬明膠膠囊
每只膠囊的數(shù)量 重量濃度(％)活性組分 250mg55.0干燥的淀粉 220mg43.0硬脂酸鎂 10mg 2.0
480mg100.0將以上各組分混合，按460mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑2每只含20mg藥物的膠囊制備如下
每只膠囊的數(shù)量重量濃度(％)活性組分20mg 10.0淀粉89mg 44.5微晶纖維素 89mg 44.5硬脂酸鎂2mg 1.0
200mg 100.0
將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂摻混，通過45號美國篩，裝入硬明膠膠囊中。
制劑3
每只含100mg活性成分的膠囊制備如下
每只膠囊的數(shù)量 重量濃度(％)活性組分 100mg29.0聚氧乙烯失水山50μg0.02梨醇單油酸酯淀粉粉末 250mg71.0
350.05mg 100.02將以上組分充分混合，放入空的明膠膠囊中。
制劑4每片含10mg活性組分的片劑制備如下
每片的數(shù)量重量濃度(％)活性成分10mg10.0淀粉45mg45.0微晶纖維素 35mg35.0聚乙烯吡咯烷酮 4mg 4.0(10％水溶液)羧甲基淀粉鈉4.5mg 4.5硬脂酸鎂0.5mg 0.5滑石粉 1mg 1.0
100mg 100.0
將活性組分、淀粉和纖維素通過45目美國篩，充分混合。將所形成的粉末與聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通過14目美國篩。將這樣得到的顆粒在50°-60℃下干燥，通過18目美國篩。然后向顆粒中加入預(yù)先通過60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉，混合后在壓片機上壓片，得到重100mg的片劑。
制劑5用以下組分制備片劑
每片數(shù)量 重量濃度(％)活性組分250mg38.0微晶纖維素 400mg60.0煅制二氧化硅10mg 1.5硬脂酸 5mg 0.5
665mg100.0將各組分摻混，壓制成每片重665mg的片劑。
制劑6每40ml劑量中含5mg藥物的懸浮液制備如下每5ml懸浮液活性組分 5mg羥甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml風味劑適量著色劑適量水補足至5ml
將藥物通過45目美國篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成均勻的漿體。將苯甲酸溶液、風味劑和著色劑用一些水稀釋后在攪拌下加入，然后加入足量的水以達到所需要的體積。
制劑7制備合以下組分的氣溶膠溶液重量濃度(％)活性組分0.25乙醇29.75噴射劑2270.00(一氯二氟甲烷)
100.00
將活性組分與乙醇混合，混合物加到一部分噴射劑22中，冷卻到-30℃，轉(zhuǎn)移到裝料裝置中。然后將所需的數(shù)量裝入不銹鋼容器中，用剩余數(shù)量的噴射劑進一步稀釋。然后將閥門裝在容器中。
以下是雙膦酸酯與第一組化合物之間形成的鹽制劑的制備實例。[2-(4-羥基苯基)-6-羥基苯并[B]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氫基]苯基]甲酮和4-氨基-1-羥丁基-1，1-雙膦酸酯的組合鹽
將2.37g的[2-(4-羥基苯基)-6-羥基苯并[B]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮(0.005mol)溶在25ml乙醇中。
將1.36g的4-氨基-1-羥丁基-1，1-雙膦酸單鈉鹽(0.005mol)溶在25ml水中，加入5ml的1N HCl(0.005mol)。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)成膠狀的白色固體，再溶于10ml水中。然后將此水溶液加到上面配制的乙醇溶液中。將此反應(yīng)混合物在蒸汽浴上加熱1小時以便使所有組分溶解。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)成白色無定形粉末，在室溫下真空干燥24小時。
得到3.6g白色無定形粉末狀的標題化合物。
MSm/e＝780(M-1)
474(Raloxifene堿+1)
309(雙膦酸酯-NaCL+1)
元素分析
計算值C，49.21；H，5.16；N，3.59
實驗值C，41.80；H，5.06；N，3.57
下面利用絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的模型動物測定不同的治療對股骨密度的影響。
75天齡的雌性Sprague Dawley鼠(重量225-275g)由Charles River實驗室得到(Portage，MI)。將它們分成3個一組圈養(yǎng)，隨意接近食物(鈣含量約1％)和水。室溫保持在22.2°±1.7℃，最低相對濕度40％。室內(nèi)光照周期為12小時亮，12小時黑。
在到達一周后，將鼠在麻醉下(44mg/kg氯胺酮和5mg/kg甲苯噻嗪(Butler，Indjanapolis，IN)，肌內(nèi)用藥)作雙側(cè)卵巢切除術(shù)。在手術(shù)當天從麻醉中蘇醒后，或手術(shù)35天后，開始用載體或所示化合物治療。
口服劑量用管飼法在0.5ml 1％羧甲基纖維素中給藥。
在手術(shù)時和研究期間每周都測定體重，根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量。服用載體的切除卵巢(ovex)的鼠與未切除卵巢的(Intact)鼠與各試驗組同時評價，作為陰性與陽性對照樣。
將鼠逐日治療35天(每個治療組6只鼠)，在第36天用斷頭術(shù)宰殺。35天的時間足以使下述的骨密度測定值最大程度地減小。在宰殺時，取出子宮，分割除掉外圍組織，排掉流體內(nèi)容物，然后測定濕重，以便證實卵巢全切造成的雌激素缺乏。卵巢切除通常使子宮重量減少約75％。然后將子宮放在10％的中性緩沖的福爾馬林中，以便隨后作組織學(xué)分析。
切除右股骨，在接近生長反區(qū)域的末梢干骺端于一臺Nicolet NXR-1200實時X射線成像系統(tǒng)上用數(shù)字化X射線灰度成像分析法進行掃描。另外的圖像分析用NIH成像(1.45)軟件完成。在灰度標度的下端范圍(因此是顯示活性的最高密度范圍)分析骨的相對密度。
在使用Raloxifene與雙膦酸酯治療骨質(zhì)疏松的說明(IDM)中提出的一個主要概念是限制患者受雙膦酸酯潛在副作用的影響。我們曾作了一些進一步的研究，將其它的起激素作用的藥物與雙膦酸酯組合，看以這種方式使用時Raloxifene是否有獨特的特征。下面列出的數(shù)據(jù)表明，當raloxifene與alendronate組合使用時，情況確實不同和更為有利。
在表1中，Alendronate(ALN)與甲孕酮(Provera，一種合成的孕激素)相組合，在作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型動物的5周齡卵巢切除的鼠中作試驗。由表可見，在兩種劑量的甲孕酮(1和10mg/kg)與0.1mg/kg的ALN的情形，對骨損失無保護作用。必須使用高劑量的ALN(1mg/kg)才能產(chǎn)生保護作用，雖然10mg/kg甲孕酮本身已有保護作用。這與RAL及ALN(93-11)的情形不同，低劑量的RAL(0.1mg/kg)和ALN(0.1mg/kg)即有某種防止骨損失的作用。當各化合物以高劑量組合使用時，甲孕酮的貢獻似乎很小。
在表2中，Alendronate與乙炔雌二醇(EE2，一種合成的雌激素)相組合，這些結(jié)果與raloxifene和alendronate組合相似，但是Raloxifene與alendronate組合的總的保護作用更佳?？紤]到限制alendronate的用量，在alendronate用量為0.1mg/kg時，30和100μg/kg的EE2都不能實現(xiàn)由未作切除術(shù)的對照樣看到的完全防止骨損失的作用。Alendronate的劑量必須增加才能達到活性水平。相反，在表3中，用1mg/kg的Raloxifene和0.1mg/kg的alendronate能夠?qū)崿F(xiàn)基本上完全的保護作用。
總之，所試驗的四種試劑每種在單獨使用時均能對這種模型動物產(chǎn)生一定程度的防止骨損失使用。Alendronate和Provera顯示出相互作用最小。EE2和raloxifene加上alendronate不顯示相互作用。但是，raloxifene與alendronate相組合對骨損失有最大的保護作用，同時受alendronate可能存在的不良副使用影響最小。
(應(yīng)當指出，在考察所附的使用0.1mg/kg的alendronate與0.1mg/kg的raloxifene的生物數(shù)據(jù)時，這一組合得到良好的抗吸收活性，雖然每種化合物單獨地均活性不強。在此測定中兩種化合物的摩爾比為1∶2(reloxifene∶alendronate)。看來很可能在略高的劑量下得到的1∶1摩爾比的鹽形式有效，而兩種化合物若分別使用則可能無效。
權(quán)利要求
1.[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的第一種化合物和4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯的藥學(xué)上可接受的鹽的第二種化合物的組合物在制備抑制骨損失的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯的藥學(xué)上可接受的鹽為4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯鈉鹽。
3.一種用于抑制人類骨損失的藥物制劑，其中含有[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的第一種化合物，4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯藥學(xué)上可接受的鹽的第二種化合物和藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
4.權(quán)利要求3的藥物制劑，其中4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯的藥學(xué)上可接受的鹽為4-氨基-1-羥基亞丁基雙膦酸酯鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抑制骨損失的方法，包括使需要治療的人服用兩種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，第一種化合物選自1)三芳基乙烯，2)2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃，3)1-氨基烷基-2-苯基吲哚，4)2-苯基-3-芳?；讲⑧绶?，或6)苯并呋喃，第二種化合物是雙膦酸酯。本發(fā)明還包括組合型藥物制劑和鹽。
文檔編號A61K31/035GK1119940SQ9510891
公開日1996年4月10日 申請日期1995年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月22日
發(fā)明者L·J·布拉克, G·J·庫里南 申請人:伊萊利利公司